Tratamiento de la hepatitis alcohólica

Abreviaturas

AASLD

American Association for the Study of Liver Disease (Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas)

ABIC

albúmina‐bilirrubina‐INR‐creatinina

EASL

European Association for the Study of the Liver (Asociación Europea para el Estudio del Hígado)

HA

hepatitis alcohólica

NAC

N‐acetilcisteína

NIAAA

National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (Instituto Nacional sobre el Abuso de Alcohol y el Alcoholismo)

PTX

pentoxifilina.

Antes de iniciar el tratamiento de la hepatitis alcohólica (HA) deben completarse tres etapas. En primer lugar, el diagnóstico debe basarse en el historial y en los datos clínicos e histológicos. En segundo lugar, debe determinarse su gravedad utilizando la función discriminatoria de Maddrey, el modelo de enfermedad hepática (MELD)1, la escala de hepatitis alcohólica de Glasgow2 o el índice ABIC (albúmina‐bilirrubina‐INR‐creatinina)3. Estos puntajes determinan la necesidad de tratar al paciente (a excepción del índice ABIC) y el pronóstico a corto plazo. Por último, debe descartarse la posibilidad de infección mediante radiografía de tórax, hemocultivos, análisis de orina (preferiblemente cultivo) y paracentesis (recuento celular y preferiblemente tinción Gram y cultivo). Aproximadamente el 25% de los pacientes están infectados en el momento de la hospitalización, y un 25% más se infectan mientras reciben tratamiento4.

Abstinencia

La abstinencia es fundamental para la sobrevida a largo plazo. Nuestra recomendación es analizar este aspecto con el paciente y después derivarlo a un especialista en adicciones. Nosotros dejamos que sea el especialista quien decida sobre la conveniencia de utilizar fármacos como baclofeno, acamprosato o naloxona para reducir el deseo de beber, aunque no se aconsejan en pacientes con HA grave debido al riesgo de hepatotoxicidad. Los pacientes que vuelven a beber presentan riesgo de recurrencia.

Nutrición

Todos los pacientes con HA grave están malnutridos5. Aunque no se ha demostrado que el tratamiento nutricional mejore la supervivencia6, un consumo insuficiente de calorías es un marcador de baja supervivencia entre los pacientes con HA y malnutrición grave7. Nosotros seguimos las guías de soporte nutricional que se muestran en la Tabla 1, 8. En pacientes anoréxicos se puede utilizar nutrición enteral. La función de barrera del intestino puede mejorar administrando 50 mg de zinc elemental con las comidas9.

Table 1.

Tratamiento nutricional recomendado para la HA

Calorías	35‐40 cal/kg/día
Proteínas	1,2‐1,5 g/kg/día
Sodio	2 g/día
Comidas	4 o 5 comidas al día, incluido un tentempié por la tarde
Multivitaminas, minerales	Tiamina, B2, B12, folato, magnesio, zinc, selenio

Las recomendaciones de calorías y las proteínas están en función del peso corporal ideal.

Tratamiento Farmacológico

Prednisolona

El tratamiento recomendado por la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD) y la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL)10, 11 es prednisolona en dosis de 40 mg/día durante 28 días, con o sin disminución durante 2 semanas, aunque las revisiones Cochrane han determinado que este tratamiento no es eficaz para mejorar la supervivencia global o relacionada con el hígado12 (Figura 1). Son aptos para recibir tratamiento los pacientes con una función discriminatoria >32 o con encefalopatía hepática (Tabla 2). Quedan excluidos los que presentan sangrado gastrointestinal superior reciente (es decir, en los últimos 2‐4 días), diabetes no controlada o insuficiencia renal importante. Los pacientes con infección pueden recibir tratamiento una vez que la infección ha sido controlada con antibióticos durante varios días. También pueden recibir prednisolona los pacientes con hepatitis C o B (controlada con fármacos).

Figure 1.

Metanálisis de la sobrevida entre los pacientes que reciben prednisolona o placebo, agrupados según los criterios de inclusión utilizados en el ensayo clínico. El tratamiento con prednisolona se asoció a mejoría de la sobrevida en los ensayos clínicos que incluían pacientes con una función discriminante de Maddrey >31 o encefalopatía hepática, pero no en los ensayos clínicos que utilizaron otros criterios de inclusión ni tampoco cuando se combinaron todos los ensayos clínicos. Reimpreso con permiso de Alimentary Pharmacology and Therapeutics 12. Wiley‐Blackwell, 2008.

Table 2.

Criterios de inclusión y exclusión para el tratamiento de la HA

Inclusión	Exclusión
Gravedad de la enfermedad hepática	Infección no controlada con antibióticos
Encefalopatía hepática	Sangrado gastrointestinal superior reciente
	Síndrome hepatorrenal
	Diabetes no controlada
	Hepatitis B no controlada
	Virus de inmunodeficiencia humana

Estamos de acuerdo con la recomendación de la AASLD de tratar con prednisolona durante 28 días11 a los pacientes con HA grave. Para evaluar la respuesta al tratamiento con prednisolona, muchos hepatólogos utilizan el modelo de Lille (www.lillemodel.com), que mide marcadores de pronóstico basales y la respuesta bioquímica a prednisolona después de 7 días de terapia13. Los pacientes con una puntuación Lille <0,45 deben continuar el tratamiento con prednisolona durante 28 días, porque esta mejora la sobrevida en este subgrupo de pacientes. Existe controversia sobre el manejo de los pacientes que presentan una puntuación Lille ≥0,45 (mala respuesta a prednisolona). Mientras que en su evaluación inicial, Louvet y cols.13 sugerían que se podía interrumpir la administración de prednisolona a los pacientes con una puntuación Lille ≥0,45, en un informe más reciente, basado en una muestra de mayor tamaño y en puntos de corte alternativos, sugieren que es probable que los pacientes con una puntuación Lille ≥0,56 no se beneficien de la administración de prednisolona14. Nuestra sugerencia es considerar la interrupción de prednisolona en aquellos pacientes que presenten una puntuación Lille ≥0,56.

Pentoxifilina

La pentoxifilina (PTX) administrada por vía oral en dosis de 400 mg tres veces al día durante 28 días es un tratamiento alternativo para la HA grave11. No hay contraindicaciones absolutas para el tratamiento con PTX. En el estudio inicial realizado en 101 pacientes, este fármaco mejoró la sobrevida al reducir la incidencia del síndrome hepatorrenal15. Los ensayos clínicos posteriores son más pequeños, pero han confirmado la mejoría de los resultados asociada al tratamiento con PTX. La revisión Cochrane concluyó que reducía la mortalidad aproximadamente en un 35%, y que era necesario tratar a 7 pacientes para salvar la vida de 1 erase16 (Figura 2).

Figure 2.

Metanálisis de sobrevida entre los pacientes que recibieron PTX o placebo. Reimpreso con permiso de: The Cochrane Database of Systematic Reviews16. Wiley, 2009.

Tratamiento de los Pacientes No Respondedores

Existen dudas sobre el tratamiento de los pacientes que no responden a prednisolona (puntuación Lille ≥0,45 o ≥0,56) o a PTX (definido de forma imprecisa). El análisis de las bases de datos retrospectivas sugiere que el cambio de prednisolona a PTX no mejora la supervivencia en los pacientes con mala respuesta17. Un ensayo clínico aleatorizado y controlado aún no publicado que se presentó en la reunión anual de la AASLD de 2011 mostró que el tratamiento combinado con prednisolona y PTX no era mejor que el tratamiento con prednisolona sola: la sobrevida a 6 meses (∼68%) y la incidencia de síndrome hepatorrenal (∼10%) fueron similares en ambos grupos18. Este estudio no solo sugiere que el tratamiento combinado no es mejor que prednisolona sola, sino también que PTX sola no es mejor que prednisolona sola. Así pues, en este momento no hay evidencias de que la adición de un segundo fármaco o el cambio a un tratamiento alternativo sea beneficiosa para los pacientes que no responden bien al tratamiento inicial.

¿Son los antioxidantes la respuesta?

Se acepta en general que la HA es un trastorno con un estrés oxidativo excesivo. Tres ensayos clínicos publicados antes de 2011 en los que se utilizaban diferentes combinaciones de antioxidantes, incluida la N‐acetilcisteína (NAC), demostraron que no había diferencia en la sobrevida en comparación con la nutrición enteral19, que la supervivencia era peor en comparación con prednisolona20, y que no había mejoría en la supervivencia cuando se añadía a prednisolona21. Sin embargo los resultados de un estudio realizado recientemente por Nguyen‐Khac y cols.22, en el que se administró NAC por vía intravenosa durante 5 días combinada con prednisolona, sugieren que NAC podría ser beneficiosa22. En este estudio, 174 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con prednisolona + placebo (solución salina) o prednisolona + NAC durante 5 días, seguido de prednisolona durante los 23 días siguientes. La mortalidad a 1 mes fué mejor en el grupo de NAC + prednisolona (8%) que en el grupo de prednisolona sola (24%) (P < 0,006). No obstante, la variable principal del estudio era la mortalidad a 6 meses, que fue similar en el grupo de NAC + prednisolona (27%) y en el grupo de prednisolona sola (38%) (P = 0,07) (Figura 3). Aunque este estudio sugiere que NAC podría mejorar la supervivencia, la terapia antioxidante mostró falta de eficacia en los ensayos clínicos anteriores, por lo que en nuestra opinión deberán hacerse nuevos ensayos antes de que NAC pueda recomendarse para el tratamiento de la HA.

Figure 3.

Sobrevida a seis meses entre los pacientes con HA aleatorizados al tratamiento con prednisolona durante 28 días o con prednisolona durante 28 días y NAC intravenosa durante 5 días. Reimpreso con permiso de New England Journal of Medicine 22. Boston, Massachusetts Medical Society, 2011.

Trasplante Hepático, el Paso Siguiente

Los pacientes con una puntuación Lille >0,45 presentan una mortalidad del 70% a 6 meses13, el mismo tiempo que, en general, deben permanecer los pacientes sin consumir alcohol antes de considerar el trasplante de hígado. Por este motivo, Mathurin y cols.23 realizaron un ensayo clínico sobre el trasplante hepático en pacientes altamente seleccionados en los que había fracasado el tratamiento con prednisolona. Los pacientes incluidos en este estudio no presentaban antecedentes de hepatopatía alcohólica (primer episodio), contaban con apoyo familiar y eran candidatos aceptables en opinión del equipo médico principal (residentes y médico responsable), el especialista en adicciones, sus hepatólogos y el equipo quirúrgico (anestesiólogo y cirujano). Un total de 26 pacientes fueron incluidos en la lista de espera para trasplante hepático en promedio erase 13 días después de su ingreso en el hospital. Entre los pacientes que recibieron un trasplante de hígado, la sobrevida fue del 77% a 6 meses, significativamente superior a la supervivencia prevista (30%) (P < 0,001) y solo ligeramente inferior a la supervivencia estimada para los pacientes con una puntuación Lille <0,45 (85%) (P = 0,33) (Figura 4). Aproximadamente el 2% de los pacientes con HA que ingresaron a los hospitales participantes eran aptos para el trasplante de hígado, y el 3% de los trasplantes de hígado realizados en estos hospitales se hicieron a pacientes con HA. Tres pacientes recayeron en la bebida, pero solo uno lo hizo hasta niveles perjudiciales. Ningún paciente necesitó retrasplante. Estos investigadores siguen haciendo trasplantes de hígado a pacientes seleccionados como parte de un ensayo clínico. En los centros de trasplante de hígado de Estados Unidos no suele aceptarse el trasplante hepático precoz en pacientes con HA.

Figure 4.

Estimaciones de Kaplan‐Meier de la sobrevida entre 26 pacientes con HA receptores de trasplante de hígado y controles comparables seleccionados de forma aleatoria, sin respuesta a prednisolona (puntuación Lille ≥0,45) y con respuesta a prednisolona (puntuación Lille <0,45). Reimpreso con permiso de New England Journal of Medicine 23. Boston, Massachusetts Medical Society, 2011.

El Futuro

Se están realizando en Europa ensayos clínicos que comparan prednisolona con PTX y prednisolona sola con prednisolona + NAC. Los centros de trasplante de Estados Unidos están empezando a discutir el trasplante de hígado en pacientes con HA. Recientemente, el Instituto Nacional sobre el Abuso de Alcohol y el Alcoholismo (NIAAA) ha creado dos consorcios con el objetivo de evaluar nuevos tratamientos para la HA. Los ensayos clínicos realizados en estos consorcios, así como el estudio detallado de la fisiopatología de la lesión hepática en relación con estos ensayos, proporcionarán datos fundamentales para identificar futuros tratamientos.