Watch a video presentation of this article
Watch the interview with the author (English)
Watch the interview with the author (Spanish)
Abreviaturas
- AINE
antiinflamatorios no esteroideos
- ALEH
Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado
- DILI
daño hepático inducido por fármacos (drug‐induced liver injury)
- INH
isoniazida
- LATINDILIN
Latin American DILI Network
- PIZ
pirazinamida
- RIP
rifampicina
El daño hepático inducido por fármacos (DILI, por sus siglas en inglés) es un problema complejo, ya que hay aproximadamente 1000 fármacos relacionados con el daño hepático1 y la hepatotoxicidad puede imitar todas las formas de hepatopatía aguda y crónica. Aunque la mayoría de los episodios de DILI son autolimitados y se resuelven al retirar el fármaco causal, la hepatotoxicidad es la causa más habitual de insuficiencia hepática aguda en varios países2.
Tradicionalmente el DILI se ha clasificado, según su mecanismo, como predecible (relacionado con la dosis) o impredecible (no relacionado con la dosis). Las reacciones impredecibles también se describen como idiosincrásicas, ya sean de hipersensibilidad mediada por el sistema inmunitario o bien reacciones no inmunitarias2.
El diagnóstico del DILI sigue siendo un reto en la práctica clínica y depende de la exclusión de otras causas. Los médicos que detectan una alteración de las enzimas hepáticas en ausencia de otras enfermedades hepáticas más comunes deben mantener siempre un alto nivel de sospecha. La polimedicación y las enfermedades hepáticas subyacentes pueden complicar aún más la valoración del DILI. Aunque todavía imperfecto, el mejor sistema de puntuación para evaluar la causalidad es la escala específica para el hígado CIOMS/RUCAM (Council for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method)3. Cuando se valora un posible DILI, los médicos deben tener en cuenta la necesidad de obtener un historial farmacológico preciso de al menos los 6 meses previos a su inicio, incluyendo suplementos dietéticos y hierbas, así como fármacos dispensados sin receta médica.
Latin American DILI Network (LATINDILIN) es un consorcio de hepatólogos de Latinoamérica creado recientemente para promover la identificación y caracterización de los casos de DILI en América Central y del Sur4. La creación de una red que identifique de forma prospectiva los casos de DILI en esta región está justificada porque, aparte de mejorar el conocimiento y la experiencia sobre el DILI entre los hepatólogos latinoamericanos, existe la sospecha de que el origen genético (incluyendo raza y etnia), las políticas de prescripción y el uso de remedios herbales ancestrales podrían explicar, entre otros factores, un panorama específico de presentación clínica y evolución de este trastorno hepático en comparación con otras partes del mundo. En esta revisión se describen y analizan los objetivos y logros de esta iniciativa.
JUSTIFICACIÓN PARA LA CREACIÓN DE LATINDILIN
El DILI es una reacción hepática poco frecuente que se caracteriza por una amplia gama de presentaciones fenotípicas y varios grados de severidad. Su diagnóstico se basa en variables clínicas y bioquímicas que orientan hacia el daño hepático y excluyen factores causales alternativos, mientras se espera a que aparezcan biomarcadores sensibles y específicos para el diagnóstico precoz de la hepatotoxicidad.
A pesar de que no existen guías ni recomendaciones estándar sobre el modo de diseñar y crear un registro, estas redes utilizan una metodología observacional para recopilar los datos de los pacientes. Esta estructura permite a las redes no solo realizar estudios epidemiológicos sino también otros tipos de estudios, como ensayos clínicos e investigaciones sobre la evolución natural y la calidad de vida5.
En este escenario, crear registros prospectivos sobre el DILI que permitan caracterizar los casos con un seguimiento suficiente para conocer los resultados, se convierte en una herramienta muy valiosa para el estudio de la epidemiología, la presentación fenotípica y los factores de riesgo relacionados con los principales fármacos, hierbas y suplementos dietéticos causales que se utilizan en la práctica clínica.
Históricamente, los datos de pacientes con DILI en Latinoamérica son escasos y normalmente proceden de casos clínicos o series pequeñas de casos de pacientes6, ya que no había una estructura específica que permitiera abordar estos retos científicos de una forma colaborativa y eficiente. Bajo esta perspectiva, la iniciativa LATINDILIN ha creado una red de hepatólogos que trabajan con el mismo protocolo estructurado para recopilar información relevante y establecer la causalidad de manera fiable.
Además, resultaba interesante evaluar cómo influyen en la sensibilidad al DILI las diferencias en los patrones de prescripción de fármacos, la frecuencia de los remedios tradicionales y la automedicación, junto a las diferentes políticas farmacéuticas o la heterogeneidad de las etnias.
Este proyecto está respaldado por la Universidad de Málaga y el grupo español para el estudio de las hepatopatías asociadas a medicamentos (Spanish DILI Registry), creado en 1994, que cuenta con una amplia experiencia en hepatotoxicidad7, 8.
LATINDILIN se creó en el año 20114 para identificar prospectivamente los casos de DILI y crear una colección de muestras biológicas que permitiese estudiar más a fondo los mecanismos subyacentes al DILI. Desde el primer momento colaboró con los consorcios de DILI existentes para identificar marcadores genéticos de sensibilidad. A esta red se han ido incorporando representantes de varios países latinoamericanos comprometidos con el proyecto, como Argentina, Uruguay, Chile, Brasil, Perú, México, Paraguay, Ecuador, Venezuela y la República Dominicana.
IMPLEMENTACIÓN Y ESTRUCTURA OPERATIVA ESTRATÉGICA DE LATINDILIN
Para alcanzar nuestros objetivos tuvimos que implementar una dinámica específica y un esquema de trabajo estructurado. En primer lugar, tras la autorización del protocolo por parte del comité ético local, los médicos contactados y comprometidos con el proyecto son los responsables de difundirlo en sus respectivos países y crear una red de formación interna para el manejo de los posibles casos de DILI, utilizando los recursos más adecuados en su situación local.
Cuando hay sospecha de DILI, y una vez obtenido el consentimiento informado del paciente siguiendo el modelo español, el médico responsable rellena un formulario normalizado que se envía al médico coordinador de cada país para una primera evaluación y, después, al centro coordinador de Málaga (España) para determinar la causalidad9.
Una vez en el centro coordinador, se comprueba si los datos incluidos en el formulario del protocolo están completos y se evalúa la posible asociación con el fármaco y las interacciones farmacológicas. Tres expertos independientes analizan y debaten las etiologías alternativas excluidas y, finalmente, el acontecimiento es o no adjudicado como DILI (Fig. 1).
Figure 1.
Esquema de inclusión de los casos de DILI en LATINDILIN.
Hay que señalar que la Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado (ALEH) ha respaldado y promovido este proyecto desde su concepción y ha cedido al grupo un lugar destacado en su sitio web (https://www. alehlatam.org).
LOGROS Y DIFICULTADES EN EL DESARROLLO DE LA LATIN DILI NETWORK
Hasta la fecha se han alcanzado varios logros. El primero es que este registro ha contribuido a aumentar el conocimiento y la sensibilización en Latinoamérica sobre este complejo trastorno.
Siguiendo la metodología antes descrita, se han reclutado 330 casos de DILI bien revisados procedentes de diferentes países de Latinoamérica, como se muestra en la Fig. 2. Los 311 pacientes evaluados en LATINDILIN tienen una edad media de 50 años (11‐91 años) y el 61 % son mujeres.
Figure 2.
Número de casos de DILI enviados al LATINDILIN, por países.
En el 60 % de los casos la lesión es de tipo hepatocelular, mientras que el 25 % de los pacientes presentan daño hepático colestásico (Tabla 1). Al comparar los parámetros demográficos y clínicos con los casos incluidos en el Spanish DILI Registry se observó que el registro latinoamericano presentaba un significativo predominio del sexo femenino, mayor duración de la terapia y más tiempo hasta el inicio de los síntomas.
Table 1.
COMPARACIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y CLÍNICAS DE LOS CASOS DE DILI, INCLUYENDO LOS EPISODIOS ÚNICOS, EN LATINDILIN Y EN EL SPANISH DILI REGISTRY
| Variables | LATINDILIN (N = 311) | Spanish DILI Registry (N = 878) | Valores P |
|---|---|---|---|
| Edad (años), media | 50 (11‐91) | 54 (14‐89) | 0,474 |
| (intervalo) | |||
| Mujeres, % | 61 | 47 | <0,01 |
| Episodio de DILI | |||
| Ictericia, % | 64 | 68 | 0,25 |
| Duración de la terapia (días) | 0,021 | ||
| Media ± DE | 119 ± 342 | 88 ± 224 | |
| Mediana | 35 | 27 | |
| Tiempo hasta el inicio (días) | 0,043 | ||
| Media ± DE | 104 ± 324 | 80±216 | |
| Mediana | 31 | 25 | |
| Patrón de daño hepático, % | 0,087 | ||
| Hepatocelular | 60 | 64 | |
| Colestásico | 25 | 19 | |
| Mixto | 15 | 17 | |
| Nueva ley de Hy, n (%) | 112 (36) | 355 (40) | 0,252 |
| Severidad, n (%) | 0,328 | ||
| Leve | 96 (33) | 256 (30) | |
| Moderada | 155 (53) | 503 (59) | |
| Severa | 26 (8,9) | 61 (7,1) | |
| Mortal | 15 (4,9) | 34 (4) |
Estas discrepancias podrían explicarse por diferencias en los hábitos de prescripción farmacológica entre los continentes. Por ejemplo, el DILI inducido por nitrofurantoína mostró una mayor prevalencia en Latinoamérica que en la red española, probablemente porque en los países latinoamericanos se suele prescribir profilaxis a largo plazo (de varios meses a varios años) para las infecciones urinarias recurrentes, mientras que en España la nitrofurantoína solo se prescribe durante periodos breves que no superan las 2 semanas.
También se observaron diferencias notables entre ambos registros respecto a los grupos farmacológicos. Los grupos terapéuticos registrados con mayor frecuencia en LATINDILIN fueron los antiinfecciosos (32 %), los fármacos musculoesqueléticos (14 %), los antineoplásicos (8,6 %), las hormonas sexuales (8,2 %) y los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central (8,2 %), mientras que en el Spanish DILI Registry los fármacos más representados fueron los antiinfecciosos (38 %), los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central (13 %), los fármacos musculoesqueléticos (11 %) y los fármacos cardiovasculares (10 %). El amoxiclavulánico ocupaba la primera posición en los registros LATINDILIN, Spanish DILI y DILI Network10, mientras que en la red de la India los fármacos causales más frecuentes fueron los antituberculosos11. También hubo grandes diferencias en la lista de los principales fármacos causantes de DILI entre los diversos registros, explicables por las diferencias en la prevalencia de la enfermedad y los patrones de uso de los fármacos (Tabla 2).
Table 2.
LOS 10 PRINCIPALES FÁRMACOS CAUSANTES DE DILI EN LATINDILIN, COMPARADOS CONEL SPANISH DILI REGISTRY, LA DILI NETWORK Y LA COHORTE PUBLICADA DE DILI EN LA INDIA
| Fármaco | LATINDILIN (N = 311) | Spanish DILI Registry (N = 878) | Chalasani y cols. (2015)10 (DILI Network) (N = 899) | Devarbhavi y cols.11 (India) (N = 313) |
|---|---|---|---|---|
| Amoxiclavulánico | 41 | 202 | 91 | 3 |
| Nitrofurantoína | 19 | 2 | 42 | — |
| Diclofenaco | 18 | 16 | 12 | 1 |
| RIP + INH + PIZ | 12 | 28 | * | 181† |
| Nimesulida | 12 | 9 | —‡ | 2 |
| Ibuprofeno | 9 | 27 | 1 | 2 |
| Ciproterona | 9 | 3 | — | — |
| Carbamazepina | 8 | 8 | 4 | 9 |
| Metildopa | 6 | 0 | 11 | 0 |
| Atorvastatina | 5 | 18 | 8 | 5 |
Rifampicina (RIP), isoniazida (INH) y pirazinamida (PIZ) se toman juntas. En la DILI Network 48 casos se adjudicaron a INH, dos a RIP y dos a PIZ.
Descrito como fármaco antituberculoso consistente en RIP + INH + PIZ + etambutol.
Nimesulida no se comercializa en Estados Unidos.
El segundo logro es que, gracias a la instauración de procedimientos estandarizados para recopilar datos prospectivos y compartir muestras, este registro ha permitido dibujar un perfil de hepatotoxicidad propio de Latinoamérica. Este distinto perfil se debe al uso específico de determinados fármacos, hierbas o suplementos dietéticos; aquí tenemos, por ejemplo, la primera descripción de daño hepático inmunológico severo inducido por acetato de ciproterona12, el análisis de riesgo de DILI inducido por coxibs en la práctica clínica13 o la recopilación de una de las mayores series de hepatotoxicidad por nitrofurantoína14.
Además, LATINDILIN, junto con el Spanish DILI Registry, ha contribuido a mejorar la comprensión de la hepatotoxicidad por fármacos al identificar un fenotipo colestásico asociado a daño renal en pacientes que toman esteroides anabolizantes de forma ilícita15.
En total, 110 de los 311 (36 %) casos incluidos en el registro LATINDILIN cumplían los criterios de la nueva ley de Hy (ver la Tabla 1). Analizando los casos del Spanish DILI Registry y validándolos en la cohorte latinoamericana, Robles‐Díaz y cols.16 han propuesto una mejora en la definición de la ley de Hy (nueva ley de Hy) y un algoritmo compuesto para la predicción temprana de la insuficiencia hepática aguda inducida por fármacos.
Aunque los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) representan una parte importante de los casos de DILI incluidos en el registro LATINDILIN, los AINE causales específicos difieren claramente entre ambos registros, siendo diclofenaco el principal fármaco en Latinoamérica e ibuprofeno en el Spanish DILI Registry9. Se han registrado 21 casos de hepatotoxicidad idiopática inducida por ibuprofeno en el Spanish DILI Registry y cinco en LATINDILIN. Entre los 73 casos de DILI por AINE incluidos en el Spanish DILI Registry, ibuprofeno es el fármaco causal más frecuente (29 %) seguido de diclofenaco (18 %). El patrón clínico más frecuente en el cuadro clínico inicial es el daño hepatocelular, y el 12 % de esos pacientes presentan daño hepático severo o han recibido un trasplante de hígado17.
Por último, a través de nuestra colaboración con el International Drug‐Induced Liver Injury Consortium, hemos contribuido a la realización de estudios colaborativos internacionales sobre el genoma como estrategia para identificar las variaciones genéticas que aumentan la sensibilidad al DILI18.
No obstante, esta estrategia de investigación colaborativa se ha encontrado con obstáculos obvios para su implementación, por lo que ha sido necesario crear una nueva cultura farmacoepidemiológica entre los médicos y ayudarles a pensar en los fármacos como una posible causa de enfermedad hepática. La forma de avanzar y marcar diferencias es cambiar la forma tradicional de trabajo, centrada en el grupo de cada médico, y pasar a un paradigma en el que se establezcan redes y alianzas con grupos nacionales e internacionales. Para superar los obstáculos en el camino hacia el éxito hemos intentado generar confianza y seguridad entre todas las partes implicadas, facilitando espacios para el intercambio de ideas y la solución de problemas de forma transparente y fiable, así como fomentar las actividades de investigación y la participación en proyectos científicos a corto plazo. Las publicaciones del consorcio han demostrado ser una forma excelente de empoderar a los actores principales e inspirar a los médicos más jóvenes (Fig. 1).
PERSPECTIVAS DE FUTURO
El registro LATINDILIN es todavía una red joven, pero ya se ha consolidado como grupo de trabajo y se está posicionando en la comunidad internacional especializada debido a su actuación rigurosa y su validez científica. La experiencia acumulada durante estos años nos lleva a concluir que la atención debe centrarse en la educación y la formación a fin de mejorar las habilidades diagnósticas; también consideramos clave fomentar la investigación y la innovación, así como la participación en iniciativas globales de colaboración que permitan mejorar la seguridad de los fármacos. En la Tabla 3 se describen las perspectivas futuras y el impacto clínico de los registros de DILI.
Table 3.
PERSPECTIVAS FUTURAS E IMPACTO CLÍNICO DE LATINDILIN
| Acciones esperadas | Utilidad clínica |
|---|---|
| Mantener una gran base de datos de casos de DILI bien revisados | Mejorar las escalas de algoritmos diagnósticos; identificar factores de riesgo y resultados |
| Sensibilizar a los médicos sobre el DILI; pacientes como beneficiarios directos de esta red | Fomentar el diagnóstico precoz; apoyar a los médicos en la toma de decisiones sobre el manejo y el asesoramiento a los pacientes |
| Detectar o amplificar las «señales de seguridad hepática» | Fomentar una colaboración estrecha con los organismos reguladores; impacto sobre la salud pública y el desarrollo farmacológico |
| Conocer mejor los mecanismos subyacentes del DILI | Incluir nuevos centros y mejorar su capacidad para realizar actividades de investigación y recolección de muestras biológicas |
| Optimizar las capacidades de formación sobre el DILI | Crear dentro de la ALEH un grupo de interés especial en el DILI a fin de establecer canales de comunicación eficaces y facilitar los programas de intercambio |
| Promover la investigación basada en hipótesis en relación con el DILI | Diseñar ensayos clínicos multicéntricos para evaluar la eficacia de los nuevos fármacos para el DILI |
| Participar en estudios para la determinación de biomarcadores | |
| Incrementar los trabajos científicos para ganar visibilidad |
En resumen, los retos futuros de nuestra red LATINDILIN son los siguientes:
Determinar las características de los fármacos que con más frecuencia aparecen relacionados con el DILI, los modificadores de los factores de riesgo relacionados con el huésped y el fármaco, y los resultados en esta población.
Lograr que los médicos sean plenamente conscientes de esta enfermedad específica para favorecer su diagnóstico y manejo tempranos, y para que puedan asesorar a los pacientes sobre los futuros tratamientos y sus resultados, teniendo en cuenta que son ellos los beneficiarios directos de estas redes.
Fomentar una colaboración más estrecha con los organismos reguladores a fin de que las señales sobre seguridad que se detecten puedan gestionarse de manera global.
Diseñar y facilitar la realización de ensayos clínicos multicéntricos para evaluar el efecto de nuevos fármacos potencialmente útiles para el DILI idiopático.
Participar en estudios de cualificación de biomarcadores y otras actividades colaborativas internacionales con el fin de profundizar en el conocimiento del DILI.
Para llevar adelante el proyecto y mantener la llama encendida, necesitamos la chispa del entusiasmo de médicos e investigadores entregados, la voluntad de cooperar en los momentos oportunos y, por encima de todo, financiación.
Posibles conflictos de interés: ninguno.
Referencias Bibliográficas
- 1. Zimmerman H. Drug Hepatotoxicity, 2nd ed Philadelphia, PA: Lippincott; 1999. [Google Scholar]
- 2. Kullak‐Ublick GA, Andrade RJ, Merz M, et al. Drug‐induced liver injury: recent advances in diagnosis and risk assessment. Gut 2017;66:1154‐1164. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 3. García‐Cortés M, Stephens C, Lucena MI, et al. Causality assessment methods in drug induced liver injury: strengths and weaknesses. J Hepatol 2011;55:683‐691. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 4. Bessone F, Hernandez N, Davalos M, et al. Building a Spanish Latin American network on drug induced liver injury: Much to get from a joint collaborative initiative. Ann Hepatol 2012;11:544‐549. [PubMed] [Google Scholar]
- 5. D'Agnolo H, Kievit W, Andrade RJ, et al. Creating an effective clinical registry for rare diseases. United European Gastroenterol J 2016;4:333‐338. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 6. Hernandez N, Bessone F, Sanchez A, et al. Profile of idiosyncratic drug induced liver injury in Latin America. An analysis of published reports. Ann Hepatol 2014;13:231‐238. [PubMed] [Google Scholar]
- 7. Andrade RJ, Lucena MI, Fernández MC, et al. Drug‐induced liver injury: An analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10 year period. Gastroenterology 2005;129:512‐521. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 8. Lucena MI, Cohen H, Hernández N, et al. Hepatotoxicidad, un problema global con especificidades locales: Hacia la creación de una Red Hispano Latinoamericana de Hepatotoxicidad. Gastroenterol Hepatol 2011;34:361‐368. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 9. Bessone F, Hernandez N, Lucena MI, et al. The Latin American DILI Registry experience: A successful ongoing collaborative strategic initiative. Int J Mol Sci 2016;17:313. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 10. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al. Features and outcomes of 899 patients with drug‐induced liver injury: The DILIN Prospective Study. Gastroenterology 2015;148:1340‐1352. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 11. Devarbhavi H, Dierkhising R, Kremers W, et al. Single‐center experience with drug‐induced liver injury from India: causes, outcome, prognosis, and predictors of mortality. Am J Gastroenterol 2010;105:2396‐2404. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 12. Bessone F, Lucena MI, Roma MG, et al. Cyproterone acetate induces a wide spectrum of acute liver damage including corticosteroidresponsive hepatitis: report of 22 cases. Liver Int 2016;36:302‐310. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 13. Bessone F, Hernandez N, Roma MG, et al. Hepatotoxicity induced by coxibs: How concerned should we be? Expert Opin Drug Saf 2016;15:1463‐1475. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 14. Bessone F, Ferrari A, Hernandez N, et al. Nitrofurantoin‐induced autoimmune liver disease: An analysis from the Latin American and Spanish DILI Registries. Ann Hepatol. 2018;17:1189 A. [Google Scholar]
- 15. Robles‐Diaz M, Gonzalez‐Jimenez A, Medina‐Caliz I, et al. Distinct phenotype of hepatotoxicity associated with illicit use of anabolic androgenic steroids. Aliment Pharmacol Ther 2015;41:116‐125. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 16. Robles‐Diaz M, Lucena MI, Kaplowitz N, et al. Use of Hy's law and a new composite algorithm to predict acute liver failure in patients with drug‐induced liver injury. Gastroenterology 2014;147:109‐120. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 17. Zoubek ME, González‐Jimenez A, Medina‐Cáliz I, et al. High prevalence of ibuprofen drug‐induced liver injury in Spanish and Latin‐American Registries. Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16:292‐294. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 18. Nicoletti P, Aithal GP, Bjornsson ES, et al. Association of liver injury from specific drugs, or groups of drugs, with polymorphisms in HLA and other genes in a genome‐wide association study. Gastroenterology 2017;152:1078‐1089. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]