Latinoamérica: en busca del mejor modelo predictivo de recurrencia del hepatocarcinoma después del trasplante

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Abreviaturas

AFP

alfafetoproteína

HA

hepatopatía alcohólica

HCC

hepatocarcinoma

HR

hazard ratio

LE

lista de espera

mRECIST

criterios RECIST modificados

NE

no evaluado

RECIST

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (criterios de evaluación de la respuesta de los tumores sólidos)

RM

resonancia magnética

RETREAT

Risk Estimation of Tumor Recurrence After Transplant (estimación del riesgo de recurrencia del tumor después del trasplante)

SG

supervivencia global

SV

supervivencia

TC

tomografía computarizada

TH

trasplante de hígado

UCSF

Universidad de California, San Francisco

VHB

virus de la hepatitis B

VHC

virus de la hepatitis C

Los criterios de Milán, publicados hace 20 años, se consideran los criterios estándar de selección para el trasplante de hígado (TH) en pacientes con hepatocarcinoma (HCC)1. Actualmente se realizan en Latinoamérica más de 2500 trasplantes de hígado al año, pero los datos publicados sobre el TH en el hepatocarcinoma son heterogéneos (Fig. 1). En la mayoría de los países latinoamericanos, los criterios más utilizados para seleccionar a los pacientes con hepatocarcinoma son los criterios de Milán.

Figure 1.

Estudios de cohortes con datos de supervivencia o recurrencia tras el TH en pacientes con hepatocarcinoma en Latinoamérica.

La recurrencia del hepatocarcinoma después del trasplante es un problema preocupante que se considera como una enfermedad sistémica avanzada, con bajas tasas de supervivencia y pocos recursos de tratamiento. Aunque los criterios de Milán marcaron el inicio de una revolución respecto al TH en todo el mundo, con bajas tasas de recurrencia y excelentes porcentajes de supervivencia, la predicción de la recurrencia del hepatocarcinoma basada exclusivamente en el número y tamaño del tumor es actualmente objeto de debate. Hay otros modelos predictivos que cuestionan los procesos de selección y clasificación de los candidatos. Estos modelos tienden a utilizar «criterios de hiperselección» para equilibrar y asegurar un acceso equitativo a las políticas de asignación de órganos2, 3, 4, 5 (Fig. 2).

Figure 2.

Modelos de selección para el trasplante.

El modelo francés de alfafetoproteína (AFP), que incluye los valores séricos de AFP, se ha validado en diversas cohortes externas, incluyendo Latinoamérica3, 4. La AFP sérica (como variable continua y como variable dicotómica) se ha asociado a recurrencia del hepatocarcinoma independientemente del número y el tamaño del tumor, y se correlaciona con la desdiferenciación tumoral y la invasión microvascular3, 4, 5. Además, existe un nuevo y creciente interés por la AFP no solo por su valor pronóstico sino también como herramienta de seguimiento del hepatocarcinoma. Aunque el talón de Aquiles está en los diferentes puntos de corte propuestos, un valor de AFP sérica superior a 1000 ng/mL se ha considerado como un criterio de selección negativo para el trasplante, incluso en los pacientes que cumplen los criterios de Milán.

Otros autores han propuesto evaluar la desdiferenciación tumoral pretrasplante con independencia de la carga tumoral que muestre la prueba de imagen6. Sin embargo, la biopsia del tumor no siempre es técnicamente factible. Además, el hecho de que en la muestra no haya invasión microvascular no excluye por completo su presencia (resultado falso negativo) y, en cuanto a la diferenciación tumoral, los acuerdos interobservador entre patólogos han cuestionado este algoritmo.

Por consiguiente, estas variables ligeramente estáticas no tienen en cuenta los cambios dinámicos que se producen durante la lista de espera. De hecho, algunos autores han señalado que este periodo proporciona una oportunidad única para establecer un proceso de selección «natural» entre pacientes con y sin progresión7 (Fig. 3). El tiempo en lista de espera se ha considerado como una herramienta clave para observar la biología tumoral7. No obstante, esta propuesta tiene muchas salvedades, incluyendo la posibilidad de tratamiento antes del trasplante, el número y diámetro de los nódulos tumorales, los valores séricos de AFP y las diferencias regionales en relación con la escasez de donantes y las políticas de asignación de órganos. Un aspecto crucial respecto a la toma de decisiones clínicas es que los tratamientos locorregionales suelen aplicarse principalmente en función de los datos de las imágenes, en lugar de considerar conjuntamente la imagen y los valores de AFP. Este marcador biológico debe tenerse en cuenta a la hora de decidir si hay que tratar a los pacientes mientras permanecen en lista de espera (Fig. 3).

Figure 3.

Pasos del proceso de evaluación dinámica de los pacientes con HCC mientras están en lista de espera para TH.

Por otra parte, algunos pacientes que superan los criterios de Milán podrían tener una supervivencia suficiente y bajas tasas de recurrencia después de reducir su estadio tumoral mediante terapias locorregionales8. Sin embargo, la medicina basada en la evidencia sigue demandando estudios de cohortes prospectivos que validen este enfoque. Además, definir la «respuesta tumoral o progresión tras las terapias locorregionales durante el periodo en lista de espera» exige procedimientos de consenso adicionales (Fig. 3). Esta definición puede ser diferente si se consideran los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), los criterios RECIST modificados (mRECIST) o solo los criterios de selección para el TH antes mencionados9. De hecho, puede ocurrir que se considere progresión radiológica según los criterios mRECIST o RECIST y que al mismo tiempo el paciente siga cumpliendo los criterios de elegibilidad para el trasplante.

Así pues, el procedimiento de selección de candidatos pretrasplante debería considerar datos dinámicos y longitudinales, en lugar de una fotografía estática de un solo momento previo al trasplante. Estos modelos predictivos pretrasplante ofrecen una solución cerrada, pero aún no son perfectos. Esto se refleja en la discordancia entre las imágenes pretrasplante y los hallazgos en el hígado explantado, que según algunos informes es superior al 30 %3, 4, 6.

Por último, a la hora de evaluar el riesgo de recurrencia del hepatocarcinoma después del TH es importante señalar algunos aspectos. En primer lugar, la discordancia entre la imagen y el hígado explantado podría deberse a la progresión del tumor durante el periodo en lista de espera (discordancia «falsa») o bien tratarse de una discordancia «real», en términos de baja precisión de la imagen previa al trasplante. En segundo lugar, ¿en qué momento se realizó la evaluación? Por ejemplo, el sesgo de información puede deberse a que la imagen se valoró en el momento de incluir al paciente en la lista de espera y no en el momento en el que se realizó la última evaluación de imagen pretrasplante, es decir, sin tener en cuenta el efecto de las terapias locorregionales aplicadas (necrosis tumoral en el hígado explantado).

A pesar de una selección adecuada de los candidatos, debe considerarse prioritario reevaluar el riesgo de recurrencia a partir de los datos de hígados explantados, centrándose en la presencia de invasión microvascular y diferenciación tumoral (Fig. 4). Los criterios up‐to‐7 mostraron que la aparición de invasión microvascular (con cualquier número y tamaño de tumores) se correlacionaba con una supervivencia significativamente menor y mayores tasas de recurrencia. Más recientemente, algunos modelos predictivos han incluido variables pretrasplante y postrasplante. La puntuación RETREAT (Risk Estimation of Tumor Recurrence After Transplant)10 y la versión actualizada de la calculadora Metroticket 11 incluyen la carga tumoral y los valores de AFP.

Figure 4.

Estudio del hígado explantado y valoración del riesgo.

En conclusión, es necesario mejorar el proceso de selección de los pacientes con hepatocarcinoma candidatos a trasplante hepático a fin de ampliar la población y mejorar el proceso de selección, teniendo en cuenta el objetivo de una distribución más equitativa de los órganos.