Délai d’action de la fluoxétine chez les enfants souffrant de dépression

Résumé

Question J’ai prescrit de la fluoxétine à une patiente de 16 ans qui s’est présentée à ma clinique souffrant d’un trouble dépressif majeur et chez qui la psychothérapie n’a pas fonctionné. La fluoxétine est-elle un traitement efficace de la dépression dans cette population, et combien de temps devrait-elle prévoir attendre avant d’en ressentir l’effet?

Réponse Pour la dépression chez les enfants et les adolescents, le recours à la fluoxétine est étayé par un plus grand nombre de données probantes que les autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine; toutefois, elle n’est pas homologuée par Santé Canada pour cette population de patients. Les données probantes actuelles indiquent que la plupart de ses bienfaits cliniques sont ressentis dans les 2 premières semaines. L’absence de réponse après 4 semaines devrait susciter une réévaluation. Il faudrait cependant plus de recherche pour connaître la durée optimale de la période du traitement initial. Les données concernant le risque de pensées suicidaires dans cette population étant contradictoires, il y a lieu d’exercer une étroite surveillance des enfants et des adolescents qui prennent de la fluoxétine.

Les troubles dépressifs majeurs (TDM) sont devenus un problème de plus en plus complexe et prévalent chez les adolescents¹. Le taux de TDM durant l’enfance (1 %) est faible, mais il augmente considérablement durant toute l’adolescence², notamment avec une prévalence sur 12 mois de 6,5 % chez les garçons et de 9,8 % chez les filles, signalée parmi plus de 17 000 adolescents canadiens en 2005³. Étant donné que le TDM est un facteur de risque de suicide considérable et, par conséquent, une importante cause de mortalité dans cette population², il est impératif de traiter ce problème.

Le trouble dépressif majeur désigne une myriade de symptômes, plus particulièrement une humeur dépressive ou une perte d’intérêt envers les activités pendant au moins 2 semaines, accompagnée de la déficience fonctionnelle qui en découle⁴. Chez les enfants et les adolescents, l’irritabilité est un symptôme diagnostique central⁴. Parmi les autres symptômes figurent un manque d’énergie, des sentiments de culpabilité et de dévalorisation, une mauvaise estime de soi, des pensées pessimistes, des troubles du sommeil, des changements dans l’appétit et des pensées suicidaires⁵. La gravité du TDM, allant de faible à sévère, peut être évaluée en fonction du nombre de symptômes et de l’ampleur du dysfonctionnement⁵.

Utilisation des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Pour un TDM de faible à modéré chez des patients pédiatriques, la thérapie cognitivo-comportementale représente le traitement à privilégier selon les lignes directrices de 2016 du Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments⁶. Selon une récente revue systématique de 31 études portant sur 4334 enfants et adolescents ayant un TDM, la thérapie cognitivo-comportementale s’est traduite par une réduction de 63 % du risque de dépression au moment du suivi (ne plus répondre aux critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux de 17 à 39 semaines plus tard)⁷. Lorsque la psychothérapie est inaccessible ou inefficace, la fluoxétine, un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), est recommandée comme thérapie de première intention⁶. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine fonctionnent en bloquant la recapture de la sérotonine pour en augmenter la disponibilité synaptique⁸. Ce mécanisme d’action est bénéfique aux patients souffrant d’un TDM, car la diminution de la sérotonine contribuerait à la pathogenèse de ce problème⁸.

Parmi les divers ISRS, il a été démontré de façon constante que seule la fluoxétine a une efficacité aiguë par rapport au placebo dans le traitement de patients pédiatriques qui ont un TDM^9,10. Dans une étude randomisée contrôlée à double insu réalisée en 2002, 219 enfants âgés de 8 à 18 ans souffrant d’un TDM ont eu une meilleure rémission à la fin de 9 semaines de traitement avec 20 mg de fluoxétine par jour (41 %) par rapport au placebo (20 %) (p < ,01)¹¹. Au départ, tous les patients avaient un score supérieur à 40 selon l’échelle d’évaluation révisée de la dépression chez l’enfant (CDRS-R), et la rémission était définie comme étant un score égal ou inférieur à 28¹¹. Ces constatations corroboraient celles d’une étude antérieure par le même groupe durant les années 1990 auprès de 96 enfants et adolescents, la première étude à établir la supériorité de la fluoxétine par rapport au placebo dans cette population¹².

Dans une méta-analyse subséquente d’un réseau multicentrique portant sur 5260 participants âgés de 6 à 20 ans, la fluoxétine était la plus efficace (plus grande réduction des symptômes de dépression) et était bien tolérée (un taux de discontinuation comparativement faible en raison d’effets indésirables)¹⁰. L’analyse comparait 14 antidépresseurs dans le contexte de 34 études randomisées contrôlées (ERC) à double insu¹⁰, y compris une étude sentinelle de multiples cliniques réalisée par l’équipe de la Treatment of Adolescents with Depression Study¹³. La méta-analyse comparait directement la fluoxétine avec 2 inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-norépinéphrine (duloxétine et venlafaxine) et un antidépresseur tricyclique (nortriptyline), de même qu’avec, indirectement, 10 autres antidépresseurs, dont 4 ISRS (paroxétine, escitalopram, citalopram, sertraline)¹⁰. Il convient de signaler que 22 des études (65 %) étaient financées par des entreprises pharmaceutiques, notamment la moitié des études portant sur la fluoxétine (5 sur 10) qui étaient parrainées par le fabricant de ce médicament¹⁰. Selon les données accessibles, la fluoxétine est étayée par le plus grand nombre de données probantes sur son efficacité dans le traitement des patients pédiatriques souffrant d’un TDM lorsqu’une pharmacothérapie est indiquée^10-13.

Risques associés à la fluoxétine

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a émis, en 2004, une mise en garde dans un encadré noir en raison du signalement d’une hausse des pensées suicidaires associée aux ISRS chez les enfants et les adolescents¹⁴. Par ailleurs, les données étayant cette décision et ses implications demeurent controversées¹⁵.

Une revue systématique de 4 ERC auprès de plus de 700 patients pédiatriques, qui comparait la fluoxétine à un placebo, indiquait qu’il n’y avait pas de données probantes corroborant un risque accru de suicide¹⁴. Par contre, dans une autre revue systématique d’études observationnelles chez des adolescents, une exposition à des ISRS doublait presque le risque de suicide commis ou tenté (rapport de cotes [RC] = 1,92)¹⁶. La même revue signalait aussi que tous les ISRS n’étaient pas associés au même profil de risque; la paroxétine (RC = 1,77) et la venlafaxine (RC = 2,43) posaient le plus grand risque, tandis que la fluoxétine (RC = 1,3) avait augmenté modérément ce risque dans l’ensemble¹⁶.

Lorsque la fluoxétine est prescrite, il y a lieu de tenir compte de sa puissante inhibition du cytochrome P450 2D6¹⁷. Cette inhibition peut causer de sérieuses interactions avec des médicaments comme les antidépresseurs tricycliques, les neuroleptiques et les anti-arythmiques¹⁷. Enfin, les symptômes de sevrage sont une source de préoccupation avec d’autres ISRS, mais la longue demi-vie de la fluoxétine est corrélée au plus faible risque du syndrome de discontinuation par rapport à d’autres ISRS¹⁸.

Lignes directrices actuelles s’appliquant aux ISRS

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ne sont actuellement pas homologués par Santé Canada pour les enfants de moins de 18 ans¹⁹, probablement en raison des préoccupations entourant l’augmentation des comportements suicidaires, ce qui a limité l’accessibilité à des options pharmacologiques approuvées pour le TDM dans cette population. En revanche, aux États-Unis, la FDA a approuvé l’utilisation de la fluoxétine chez les patients de plus de 8 ans et de l’escitalopram chez ceux de plus de 12 ans¹⁹. Lorsque la fluoxétine est utilisée chez les enfants et les adolescents, la FDA recommande un suivi hebdomadaire pendant les 4 premières semaines pour surveiller les événements indésirables et le risque de suicide²⁰. Avant d’envisager des changements à cette thérapie pour ceux qui n’y répondent pas, les lignes directrices du Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments recommandent un essai de fluoxétine pendant au moins 4 semaines⁶.

Délai d’action de la fluoxétine

Pour être optimal, un médicament doit faire effet rapidement, surtout si l’on pense aux événements indésirables et au coût. Parmi 182 participants âgés de 16 à 65 ans qui ont pris 20 mg de fluoxétine par jour pendant 8 semaines, plus de la moitié (55,5 %) ont vu une amélioration dans un intervalle de 2 semaines²¹. La réponse au traitement était définie comme une baisse de 50 % dans le score du patient selon l’échelle d’évaluation de la dépression de Hamilton (HAM-D)²¹. En outre, la réponse cumulative à la fluoxétine aux semaines 4 et 6 se situait respectivement à 80,2 et à 89,5 % des patients²¹. L’absence de réponse aux semaines 4 à 6 se traduisait par une probabilité de 73 à 88 % de ne pas répondre à la thérapie à la fin de la 8^e semaine²¹. Par contraste, une étude contrôlée contre placebo en 2003 auprès de 840 patients a conclu que l’absence de réponse à la fluoxétine ne devrait être déterminée qu’après 8 semaines de traitement²². Cette étude a signalé que 51 % (63 sur 124) des sujets sans réponse (amélioration de < 25 % au score selon HAM-D) à la fluoxétine après 4 semaines avaient quand même obtenu une rémission (amélioration de ≥ 50 % au score selon HAM-D avec un score total de ≤ 7) après 12 semaines²².

Une méta-analyse subséquente de 28 ERC portant sur 5872 participants adultes rapportait que 75 % des améliorations symptomatiques obtenues avec les ISRS étaient observées durant la première semaine de traitement²³. Dans une révision en 2015 de ses lignes directrices, la British Association of Psychopharmacology corroborait ces conclusions et faisait remarquer que la plupart des personnes ayant une réponse soutenue aux ISRS voyaient apparaître des améliorations dans les échelles d’évaluation de la dépression durant les 2 premières semaines de la thérapie²⁴.

Chez les enfants et les adolescents, les données probantes limitées disponibles sur la fluoxétine laissent croire à un phénomène de délai d’action semblable à celui chez les adultes^11,25. Même si une ERC réalisée en 2002 auprès de 219 enfants et adolescents du Texas n’évaluait pas principalement les délais d’action, les données comparant la fluoxétine (10 mg par jour pendant la première semaine, puis 20 mg par jour pendant 8 semaines) avec un placebo ont révélé que la majorité des effets de la fluoxétine pour réduire le score selon CDRS-R se sont produits durant les 2 premières semaines et que par la suite, le taux d’amélioration a diminué¹¹. En 2015, une méta-analyse de 13 études portant sur un total de 3004 patients pédiatriques souffrant d’un TDM est venue soutenir la notion selon laquelle les bienfaits des ISRS dans cette population sont observés tôt dans le traitement²⁵. Plus précisément, des bienfaits statistiquement significatifs des ISRS par rapport au placebo ont été observés dans les 2 semaines suivant l’amorce du traitement (p < ,05)²⁵. Les auteurs de cette étude ont comparé le délai d’action de la fluoxétine, de la paroxétine, du citalopram, de l’escitalopram et de la sertraline, et ils ont signalé que ces 5 ISRS avaient tous le même court délai d’action²⁵. Fait intéressant, le même groupe a effectué, en 2016, une méta-analyse évaluant le traitement avec des ISRS d’enfants souffrant du trouble obsessif-compulsif et ont rapporté des gains thérapeutiques précoces semblables dans les 2 premières semaines²⁶.

Conclusion

Lorsque la psychothérapie ne fonctionne pas, la fluoxétine est une option de rechange efficace ou un bon traitement d’appoint pour le TDM chez les enfants et les adolescents. Les lignes directrices actuelles suggèrent d’envisager de modifier le traitement après 4 semaines en l’absence de réponse. Les données accessibles appuient ces lignes directrices et indiquent que les améliorations dues au traitement avec la fluoxétine se produisent principalement durant les 2 premières semaines. Plus de recherche est nécessaire pour préciser le délai d’action exact et les risques de la fluoxétine dans cette population, mais les données probantes actuelles font valoir qu’il s’agit d’une pharmacothérapie de première intention appropriée.

Mise à jour sur la santé des enfants est produite par le programme de recherche en thérapeutique d’urgence pédiatrique (PRETx à www.pretx.org) du BC Children’s Hospital à Vancouver (Colombie-Britannique). M. Yan est membre et le D^r Goldman est directeur du programme PRETx. Le programme PRETx a pour mission de favoriser la santé des enfants en effectuant de la recherche fondée sur les données probantes en thérapeutique dans le domaine de la médecine d’urgence pédiatrique.

Avez-vous des questions sur les effets des médicaments, des produits chimiques, du rayonnement ou des infections chez les enfants? Nous vous invitons à les poser au programme PRETx par télécopieur, au 604 875-2414; nous y répondrons dans de futures Mises à jour sur la santé des enfants. Les Mises à jour sur la santé des enfants publiées sont accessibles dans le site web du Médecin de famille canadien (www.cfp.ca).