二膦酸盐相关性颌骨骨坏死的临床分析

Abstract

目的

研究药物性颌骨骨髓炎的临床特点。

方法

分析2013年5月—2015年9月浙江大学附属第一医院口腔颌面外科收治的12例二膦酸盐相关性颌骨骨坏死患者的基本情况、长期用药史、出现颌骨骨髓炎时间、症状、诊治经过及疗效。

结果

9例患者为下颌骨骨髓炎，3例患者为上颌骨骨髓炎。10例患者用药时间10~80个月不等，平均用药（28.00±21.42）个月。手术治疗9例，保守治疗3例：经手术治疗后创面愈合8例，骨暴露处于稳定状态1例；保守治疗患者目前定期换药。

结论

静脉注射二膦酸盐类药物可导致药物性颌骨骨髓炎，下颌骨较多见，拔牙为一大诱因。目前的治疗手段多以缓解疼痛和提高生活治疗为目的，故该疾病的预防尤为重要。

二膦酸盐类药物于20世纪80年代被开发，至今有逾千万人正在使用，它能降低肿瘤骨转移导致的骨相关事件（skeletal related events，SREs）的发生率，缓解骨痛，改善生活质量。目前常被用于乳腺癌、前列腺癌骨转移、Paget病、多发性骨髓瘤的患者[1]–[4]，以及恶性肿瘤血钙上升患者[5]，此外还作为抗骨质疏松的一线药物被应用于部分骨质疏松患者[6]。2003年，美国临床肿瘤学会在年会中推荐唑来磷酸用于乳腺癌骨转移的治疗。同年，使用二膦酸盐引起的药物性颌骨骨髓炎——二膦酸盐相关性颌骨骨坏死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw，BRONJ）第一次被Marx报道[7]，随后，BRONJ开始被口腔科医生关注，据食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）报道，目前有4 000余人患有BRONJ。国内现多为散在病例报告，本研究回顾了浙江大学医学院附属第一医院近两年诊治的药物性骨髓炎患者的资料并分析其临床特点。

1. 材料和方法

1.1. 病例资料

病例资料均来自于2013年5月—2015年9月浙江大学附属第一医院口腔颌面外科收治的12例二膦酸盐颌骨骨髓炎患者，其中男性患者5例，女性患者7例。患者年龄47~83岁，平均年龄为（64.75±11.10）岁。

1.2. 诊断标准及临床分期标准[8]

根据2007年美国骨矿研究协会（American Society for Bone and Mineral Research，ASBMR）和美国口腔颌面外科医师协会（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）共同确立的BRONJ诊断标准，如果同时具有以下3个临床特点，可诊断为BRONJ：1）正在接受二膦酸盐类药物治疗，或有二膦酸盐类药物治疗史；2）存在口腔颌面部骨坏死或骨暴露，且病程长于8周；3）无颌骨放疗史[9]。

BRONJ在临床上可分为5期，具体如下。1）风险期：口服或静脉注射二膦酸盐治疗的患者，无明显暴露骨或坏死骨；2）0期：存在非特异性临床表现和症状或放射学表现，尚无骨外露的临床证据；3）Ⅰ期：有骨暴露或坏死，但患者无症状且无感染表现；4）Ⅱ期：骨暴露或坏死，伴有疼痛或感染，如骨外露区域疼痛和红斑，伴或不伴口内瘘口形成；5）Ⅲ期：骨暴露或坏死，伴有疼痛或感染，并至少有1种下述表现，如病理性骨折、外瘘口、骨质溶解破坏延伸至下颌骨下缘或上颌窦[10]。

2. 结果

2.1. 一般情况

12例药物性颌骨骨髓炎患者中，9例患者为下颌骨骨髓炎，3例为上颌骨骨髓炎。除4例为自发形成外，其余均有拔牙史。12例患者的共同临床表现为疼痛、死骨暴露与溢脓，部分患者有牙齿松动、口内外瘘管、拔牙创不愈、黄白色发臭脓液溢出、牙龈红肿不适、前庭沟肿胀、张口受限、颜面部肿胀、麻木等表现。根据BRONJ临床分期，处于Ⅱ期和Ⅲ期的患者分别为7、5例。该疾病无影像学特征性表现，根据症状轻重各有差异，主要为骨密度增高及一定程度的骨硬化，部分患者死骨形成，死骨分离区密度降低，与正常骨质界限较清，较少患者可见骨膜反应（表1）。

表 1. 12例BRONJ患者的基本信息.

Tab 1 Characteristics of 12 patients with BRONJ

患者	性别	年龄/岁	原发病	化疗	激素	诱因	临床分期	二膦酸盐类型	用药途径	使用剂量及时间	高血压	糖尿病	病灶范围
1	女	64	乳腺癌	+	+	拔牙	Ⅲ	唑来膦酸	静滴	4 mg×80个月	-	-	右下后牙区
2	男	47	肺癌	+	+	自发	Ⅲ	唑来膦酸	静滴	4 mg×10个月	-	-	左上前牙区
3	男	56	肾癌	-	+	拔牙	Ⅱ	唑来膦酸	静滴	4 mg×23个月	+	-	右下后牙区
4	女	72	乳腺癌	+	+	拔牙	Ⅱ	唑来膦酸	静滴	4 mg×28个月	+	-	双侧上后牙区
5	女	59	肺癌	+	+	自发	Ⅱ	唑来膦酸	静滴	4 mg×12个月	+	-	左下后牙区
6	女	61	多发性骨髓瘤	+	+	自发	Ⅱ	唑来膦酸	静滴	4 mg×15个月	+	-	右下尖牙区
7	男	73	食道癌	+	+	拔牙	Ⅲ	唑来膦酸	静滴	4 mg×21个月	+	-	下前牙区
8	男	75	前列腺癌	+	-	拔牙	Ⅱ	唑来膦酸	静滴	4 mg×59个月	+	+	右下前牙区
9	女	52	乳腺癌	+	+	拔牙	Ⅱ	唑来膦酸	静滴	4 mg×25个月	-	-	左下后牙区
10	男	77	前列腺癌	+	+	拔牙	Ⅲ	唑来膦酸	静滴	4 mg×24个月	-	-	上前牙区
11	女	83	肺癌	+	+	拔牙	Ⅱ	唑来膦酸	静滴	4 mg×19个月	-	-	右下后牙区
12	女	58	肺癌	+	+	自发	Ⅲ	唑来膦酸	静滴	4 mg×20个月	-	-	下前牙区

12例患者原发疾病均为恶性肿瘤：肺癌4例，乳腺癌3例，前列腺癌2例，肾癌、多发性骨髓瘤、食道癌各1例（表1），临床分期均为Ⅲa~Ⅳ期。12例中有10例存在转移灶，其中7例发生骨转移，主要发生在胸椎、腰椎、锁骨、肋骨、髂骨及股骨，其中1例发生肋骨转移致病理性骨折。除二膦酸盐化疗外，11例患者接受过其他化疗，包括万珂方案（万珂+地塞米松+马法兰+泼尼松+沙利度胺+多柔比星/阿霉素）、TX方案（紫杉醇+卡培他滨）、力比肽、顺铂、奥达先、雷诺得、替加氟注射液（方克）等，疗程最少为4个，最多者维持13年，过程中均使用糖皮质激素。5例患者既往接受过放疗，放疗部位未涉及颈部及以上。

12例患者所使用的二膦酸盐药物均为唑来膦酸，且均通过静脉注射给药，每月一次，每次4 mg，部分患者后期每2个月一次，每次4 mg。10例患者用药时间10~80个月不等，平均用药（28.00±21.42）个月，用药剂量4 mg，治疗期间平均总剂量（112.00±85.68） mg。

患者在入院前均接受过大量的局部及全身抗炎治疗，诉效果不显著或病情反复。2例患者接受过高压氧仓治疗，过程中病情得到控制但结束后病情再次发作。入院后，9例患者炎症控制后进行了手术治疗：包括局部切除上下颌骨或行颌骨病灶刮除术，创面用邻位组织瓣修复，或碘仿纱条填塞并定期换药，其中8例患者术后愈合佳，另1例患者目前仍在长期换药，骨暴露处于稳定状态。其余3例患者采用保守治疗，入院后每日大量过氧化氢、稀碘伏冲洗，并同时应用全身性非甾体类抗炎药物及含有抗生素的漱口液，并配合高压氧仓治疗。目前已出院，于门诊定期冲洗换药。随访期内2例患者因原发病死亡。

2.2. 典型病例

患者女，72岁，乳腺癌个人史20年、肺转移13年。肺部转移后，患者长期接受化疗，接受过肺部放疗。患者既往有饮酒史，每日饮白酒50 mL，共饮6年，已戒20年；无抽烟习惯。2012年4月发现骨转移后开始使用唑来膦酸，至入院前共计使用4 mg×28个月。出现口腔症状（图1）后行局部及全身抗炎治疗，并接受了18次高压氧仓治疗。患者入院后，接受“上颌骨部分切除术”，术后愈合可。3个月后，左上颌后牙区再次发生药物性颌骨骨髓炎，遂入院接受手术治疗，术后愈合佳（图2）。

图 1. 术前口内观.

Fig 1 Intraoral photographs before operation

A：患者口腔卫生差，全口软垢（+）；B：右上颌骨颊侧死骨外露，可见溢脓；C：14、15拔牙创死骨外露，有脓性分泌物溢出，牙龈红肿，有唇侧瘘管。

图 2. 术后口内观和X线检测结果.

Fig 2 Intraoral photographs and panoramic radiograph after operation

A：第1次术后全景片，可见右上颌骨截骨术后改变，左上后牙区残根；B：第2次术后全景片，可见右上颌骨及左上后牙区颌骨术后改变；C、D：术后1年复查，口腔卫生改善，术区愈合佳，黏膜色粉，口内与鼻腔无交通。

患者男，77岁，前列腺癌个人史6年，用康士得去势治疗4年后复发，遂行全身静脉化疗（多西他赛针）5次。肿瘤骨转移（T9、T12、L1、L2）3年，共用唑来膦酸4 mg×24个月，2015年4月因22—25牙松动拔牙，术后拔牙创不愈（图3），抗炎治疗无明显效果，停用唑来膦酸5个月后行手术治疗，术后愈合可。

图 3. 患者口腔卫生较差，左上颌拔牙区死骨暴露，溢脓（左）；全景片示左上颌大面积骨坏死，45牙位可见小面积死骨分离（右）.

Fig 3 Poor oral hygiene, exposed necrotic bone in left maxillary tooth extraction area (left). Panoramic radiograph showed large-sized necrotic bone in left maxilla, small-sized necrotic bone separates in 45 (right)

3. 讨论

BRONJ的病因、发病机制至今仍不清楚。主要原因为：1）二膦酸盐的主要作用靶点为破骨细胞，它能通过吸附于矿物质结合位点来干扰破骨细胞附着，进而影响破骨细胞的超微结构，最终抑制骨吸收的活性。此外，Russell等[11]还发现二膦酸盐能被破骨细胞内化，抑制甲戊二羟酸通路，进而抑制鸟苷三磷酸酶活性，导致细胞活性降低，最终导致羟磷灰石的吸收减少。这两方面作用均能降低肿瘤细胞引起的骨转移灶的溶骨性破坏，同时也增长了颌骨骨坏死的可能。2）二膦酸盐的半衰期较长，唑来膦酸的半衰期约为167 h，阿仑膦酸排泄极为缓慢，其残留物的半衰期可长达10年。连续注射形成的累积效应使药物长期对骨细胞产生的毒性，一方面抑制破骨细胞的作用，导致骨改建的过程无法进行，另一方面增加成骨细胞的活性，导致骨密度进一步上升[12]。3）二膦酸盐类药物还有一定的抗血管形成作用，通过抑制钙黏附蛋白和血管内皮细胞生长因子受体2的表达干扰血管内皮细胞的功能活性[13]，减少颌骨内血管数量，影响颌骨血供。三方面原因共同导致了颌骨骨坏死。

药物性颌骨骨髓炎的危险因素可分为全身危险因子和局部两种[14]，全身危险因子主要为：转移癌、化疗、皮质醇和沙利度胺的使用以及大剂量长时间二膦酸盐治疗。此外，糖尿病、高血压及抽烟饮酒习惯也可能为其危险因素。局部危险因子主要有拔牙[15]、种植牙手术[16]、牙髓病、牙周病及局部外伤。此外，患者颌骨的解剖学特征也有一定的影响：如存在骨隆突及骨嵴的药物使用者会较易患BRONJ；下颌骨较上颌骨骨质致密，血供比较单一，发病率比上颌骨高[17]。

随着医学的发展以及患者经济条件的上升，使用二膦酸盐类药物的患者已逾千万。然而，国民的口腔保健意识却提升不多，牙周病、龋齿并未受到重视，待病情发展到一定程度就走上了拔牙之路，极易诱发颌骨骨髓炎。目前临床上药物性骨髓炎的正确诊断需要口腔科医生认真询问患者既往疾病史及用药史，在确认患者有二膦酸盐类药物使用史后，尽可能采用保守治疗而非拔牙、种植牙等会破坏牙槽骨的治疗。

目前BRONJ的治疗策略尚未建立，理想的治疗是序列治疗[14]，治疗团队至少包括一位牙医、一位口腔颌面外科医生以及一位肿瘤学家，用以在患者疾病的不同阶段进行预防和治疗。处于BRONJ临床Ⅰ期的患者除常规口腔保健外，还应使用抗感染漱口水，每3个月复查。Ⅱ期患者在此基础上全身使用广谱抗生素，疼痛及感染症状严重的患者需加用镇痛药物及清创。Ⅲ期患者应行手术清创或截骨，手术以去除死骨、软组织封闭为主要目的。部分患者截骨后发生大面积上下颌骨缺损，导致严重功能障碍及颜面部畸形，因此需要考虑是否进行修复重建[8]。目前大部分学者认为BRONJ患者不应进行修复重建，主要原因为：1）此类患者大多为恶性肿瘤伴肺、骨等位置的转移，长时间的手术加大了手术风险；2）进行骨修复重建时，供区骨，如髂骨或腓骨等本身存在肿瘤转移的可能，术前排查较为困难[18]；3）全身使用二膦酸盐类药物的患者供区骨骨密度亦有所升高，血管密度下降，修复重建成功率较颌骨肿瘤、牙槽突裂等患者的成功率有所下降。赞成进行重建的学者认为：该类患者的破骨细胞虽被抑制，但成骨细胞活性上升，以及移植骨上不再有牙齿导致的损伤，只要手术过程中将死骨去净，直至有较理想的血供骨断面，并做到软组织封闭，移植手术成功率还是较高的[19]。

最近，“药物假期”疗法被提出，学者认为该疗法能将长期的二膦酸盐暴露风险最小化[14]，然而，短暂停止使用这类长半衰期的药物对降低BRONJ风险是否有效还需要更深入研究。ASBMR专家组认为，目前暂无证据证明停用二膦酸盐类药物有助于BRONJ的治疗，一旦停药，很有可能发生转移灶范围扩大或者出现新的转移灶；唯有口服二膦酸盐用于预防肿瘤骨转移以及骨质疏松的患者可以考虑停药，并于停用药物3月后进行牙槽手术[8]。因此，该病的预防尤为重要，化疗科及其他科室在使用唑来膦酸类药物前，应建议患者先前往口腔科进行全面的检查和诊治，在口腔问题完全解决、骨创面愈合后才可以开始使用该类药物；并应对患者进行宣教，在药物使用期间，保持口腔卫生，一旦出现口腔问题尽早保守治疗。

自1980年Klemm首次局部应用“庆大霉素+聚甲基丙烯酸酯”防治骨及软组织感染获得成功后[20]，这种利用“药物+载体结合物”的局部用药技术引起了人们的重视。近年来，部分专家及学者对植入的支架材料及承载药物有了较多研究及动物实验，研究表明，羟磷灰石是一种良好的支架材料：一方面，它与骨组织具有较好的亲和作用，可诱导未分化间充质细胞向成骨方向分化，并在其表明附着；另一方面，其自身无论在成分或结构上与骨组织中的钙盐一致，可转化为骨质的一部分，无需二次手术取出；此外，羟磷灰石还具有良好的缓释作用，是一种突释作用不明显、有效浓度维持时间较长的药物缓释系统，如承载万古霉素的纳米羟磷灰石支架对骨髓炎的治疗效果已通过动物实验证实[21]。此外，自体微小颗粒骨复合万古霉素缓释微球[22]、载替考拉宁的硼酸盐生物玻璃药物载体[23]、加替沙星的聚癸二酸酐局部缓释系统[24]及具有强杀菌作用的碘化胶原[25]均通过动物实验验证具有良好的疗效。除去承载治疗骨髓炎并预防感染的药物外，载体还可承载其他物质，例如承载促进骨生成的成分，包括骨髓间充质干细胞、成骨细胞、细胞因子等；或承载碳纳米管、磷酸钙粉等可以改善支架材料性质的无机、有机成分；或承载其他可对药物缓释系统增效的成分[26]。此方法简便、有效，可以在感染处迅速形成较高的药物浓度，很好地控制局部感染，并减少全身毒副作用。近年来，学者开始利用异基因骨髓间充质干细胞（allogeneic bone marrow mesenchymal stem cell，BMMSCs）移植治疗药物性颌骨骨髓炎，研究发现：静脉注射唑来膦酸+拔牙可以有效建立小型猪发生BRONJ的动物模型，经BMMSCs治疗后，原开放的牙槽窝将得到封闭，软组织可完全愈合[27]。提示BMMSCs移植将成为临床治疗药物性颌骨骨髓炎的有效方法。

综上所述，静脉注射二膦酸盐类药物的患者可发生药物性颌骨骨髓炎，下颌骨较多见，拔牙为一大诱因。目前的治疗手段多以缓解疼痛和提高生活治疗为目的，故该疾病的预防尤为重要。

Funding Statement

[基金项目] 国家自然科学基金（81371120，81171003）

Supported by: The National Natural Science Foundation of China(81371120, 81171003).