慢性牙周炎与高脂血症相关性的Meta分析

Abstract

目的

采用系统评价的方法评价慢性牙周炎与高脂血症相关性。

方法

计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方和维普数据库，检索时限从建库到2016年7月，限中、英文，由两位研究者按标准纳入牙周炎与高脂血症相关性的观察性研究论文，进行资料提取及质量评价，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析并用GRADE 3.6软件进行证据整体质量等级的评定。

结果

一共纳入6个病例对照研究和1个队列研究。Meta分析结果显示，慢性牙周炎患者血清中甘油三酯（TG）的浓度明显高于牙周健康组（MD=50.50，95%可信区间=39.57~61.42，P<0.000 01），血清总胆固醇（TC）浓度也较牙周健康组明显增（MD=17.54，95%可信区间=10.91~24.18，P<0.000 01）；并且牙周炎患者血清中TG与TC升高的风险分别是牙周健康者的4.73倍（OR=4.73，95%可信区间=2.74~8.17，P<0.000 01）和3.62倍（OR=3.62，95%可信区间=2.18~6.03，P<0.000 01）；而两组在高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的统计学差异不大。

结论

现有证据表明慢性牙周炎与高脂血症是存在相关性的，慢性牙周炎是高脂血症的一个独立危险因素，尤其是对血清中的TC和TG有显著影响。

任何先天或后天的牙周支持组织的损伤都可以被定义为牙周疾病。它是口腔的常见病和多发病，最终可导致牙齿缺失[1]。世界卫生组织对35个国家的统计资料显示，牙周炎在世界大多数人中广泛流行，发病率为40%~75%[2]。随着研究的深入，人们发现牙周炎往往不是独立存在的，它的发生发展往往与全身其他系统疾病有不可忽视的联系。临床研究[3]显示，牙周炎是冠心病的独立危险因素，它对冠心病尤其是动脉粥样硬化的发生和发展起着不可忽视的作用。高脂血症是指血中胆固醇（total cholesterol，TC）和（或）甘油三酯（triglyceride，TG）过高或高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）过低，现代医学称之为血脂异常[4]。脂质代谢异常也是心血管疾病的重要危险因素。近几年来，大量的流行病学调查和临床研究[3]–[9]表明牙周炎与高脂血症互相作用、互相促进，牙周炎与高脂血症可能通过细菌及其代谢产物、炎症与免疫反应产物等途径相互影响。许多学者对二者的关系进行了大量的临床研究，然而得到的结果也不尽相同。其中Moeintaghavi等[5]的研究表明在牙周炎患者中血清的TC（P=0.046）和TG（P=0.016）水平显著高于牙周健康者，低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和HDL-C血清水平没有显著差异。Cutler等[10]认为牙周炎与TC（OR=7，P=0.004）和TG（OR=8.6，P=0.000 9）相关；Lösche等[11]认为牙周炎患者的TC、TG和LDL-C显著高于牙周健康者，而HDL-C没有显著变化。而另一部分学者的研究结果却不同，Machado等[12]认为牙周炎患者的TC和TG血清浓度虽较牙周健康者升高但没有明显的差异。Saxlin等[13]研究发现在体质指数正常的情况下，血脂水平与牙周感染无关联。目前，大多数的研究均表明牙周炎和血脂水平是相关的，但二者的相关性缺乏循证医学的有利证据，而对于二者互相影响具体因素尚不清楚。

因此，明确牙周炎与高脂血症二者之间的关系，尤其是弄清二者相互影响的具体指标为后续研究牙周炎与高脂血症的影响机制以及对伴有高脂血症的牙周炎的临床治疗具有重要意义，而且也能够成为研究牙周炎与冠心病的桥梁。本文采用Meta分析的方法，对有关牙周炎与高脂血症相关性的研究资料进行了整合和综合分析，旨在评价牙周炎与血脂四项的具体指标的关系，为牙周疾病的防治以及与全身系统疾病后续影响机制的研究提供理论基础。

1. 材料和方法

1.1. 文献的纳入与排除标准

1.1.1. 研究类型

研究设计为病例-对照研究、队列研究或横断面研究。其分析资料完整，至少有一个对照组；公开发表的一次文献。

1.1.2. 研究对象

研究对象为人群，研究主题为探讨牙周病与高脂血症相关性，研究分组按照牙周健康与否来分，高血脂与牙周病均经临床明确诊断。

1.1.3. 研究结果

研究结果连续性数据直接给出样本量、均数和标准差；二分类数据直接给出每组事件数和总样本数，或能够从研究其他数据计算获得上述值。

1.2. 文献排除标准

排除重复报告的文献；未提供病例及对照来源，病例诊断标准不明确，无对照组的文献；综述性、经验总结、理论探讨类文献和体外及动物研究以及无法获得重要原始数据，不能进行Meta分析的文献等。

1.3. 检索策略

以英文检索式（Hyperlipidemias OR Hyperlipemia OR Lipidemia OR Lipidemias OR Lipemias）和 （Periodontitis OR Periodontitides OR Pericementitis OR Pericementitides），检索PubMed、Cochrane Library、Embase数据库。以中文检索式（牙周炎OR慢性牙周炎OR牙周组织炎症OR牙周病OR牙周疾病）和（高脂血症OR血脂过多OR高脂蛋白血症OR高脂血病OR高血脂病）检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方及维普数据知识服务平台。检索时间均为建库到2016年7月，语言限制为中、英文。检索纳入文献的参考文献。

1.4. 文献筛选和资料提取

由两名评价者独立阅读获取文献的题目和摘要，按照纳入标准排除不符的研究，如有异议则通过双方讨论达成一致。不完全或不确切的资料则通过邮件与作者取得联系并加以补充，以保证信息的准确性。资料提取内容为以下3部分。1）一般资料：第一作者姓名，发表年限，研究地点，研究类型；2）研究对象的基本特征：年龄、来源、例数；3）测量指标：TC、TG、HDL-C、LDL-C等；4）结局指标中二分类数据样本量和事件数；连续性指标的均数和标准差等。若有研究涉及到多个分组，只采用与本分析相关的组别数据进行分析。

1.5. 文献质量评价

由两名评价者分别按照Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文献质量评价表[14]–[15]对纳入的文献打分；NOS量表满分为9分，分别从研究对象的选择、组间可比性、结果的确定这三个方面进行评分。当纳入文献评分≤6分，视为B类（次等）文献，其余视为A类文献。以上评分如有异议，则通过第三人讨论达成一致。

1.6. 证据等级

对于结局指标Meta分析的结果按照“推荐分级的评价、制定与评估（Grades of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）系统[16]采用GRADE 3.6软件进行证据整体质量等级的评定。证据质量分级如下。1）高级证据：非常确信真实的效应值接近效应估计值；2）中级证据：对效应估计值有中等程度的信心，真实值有可能接近估计值，但仍存在二者大不相同的可能性；3）低级证据：对效应估计值的确信程度有限，真实值能与估计值大不相同；4）极低级证据：对效应估计值几乎没有信心，真实值很可能与估计值大不相同[17]–[18]。在GRADE 3.6软件中默认观察性研究为低等级证据，但对该类型证据的信心可能因以下三方面升级：1）效应量大（RR>2或<0.5为效应量大，可升一级；RR>5或<0.2为效应量很大，可升两级）；2）混杂因素的偏倚；3）剂量效应。按照此依据对证据整体质量等级进行分析。

1.7. 统计分析

所有统计分析均采用Cochrane协作网提供的Rev-Man 5.3软件进行。对纳入研究中结局指标的二分类变量资料采用比值比（odds ratio，OR），连续性变量资料采用均数差（mean difference，MD），两者都用95%可信区间（confidence interval，CI）表示。并绘制漏斗图分析发表偏倚情况。

研究异质性检验和敏感性分析用卡方检验（chi-square test）及I²检验评估纳入研究之间的异质性[19]，卡方检验P≥0.1则说明每个研究间同质性较好，反之则具有异质性；根据I²值用百分比（25%、50%、75%）将研究的异质性划分为低、中、高三个等级；当I²=0时，表明各研究之间同质性好[20]。若纳入的研究I²≥50%则采用随机效应模型，并逐一剔除单个研究进行敏感性分析，确保结果的稳定；若纳入的研究I²<50%则采用固定效应模型。

2. 结果

2.1. 检索结果

初检一共681篇相关文献，其中英文文献156篇，中文文献525篇。最终纳入7篇观察性研究[5],[8],[10]–[12],[21]–[22]（6篇病例对照研究、1篇队列研究）；其中有5篇A类研究，2篇B类研究，一共涉及患者472例。

2.2. 纳入研究的基本情况和质量评分

纳入研究的基本情况和质量评分见表1。

表 1. 纳入研究的基本情况和质量评分.

Tab 1 The basic characteristics and quality scores of included studies

文献	国家	研究类型	样本量（牙周炎/健康）	人群来源	年龄/岁	牙周炎分级	校正因素	结局指标	NOS分数
Moeintaghavi等[5]	伊朗	病例对照	40/40	医院	牙周炎组32.32±9.2；健康组31.4±7.6	中、重度	年龄，性别，其他相关系统疾病	TC，TG，HDL，LDL	6
Zhou等[8]	中国	病例对照	40/20	医院	>40	中、重度	年龄，其他相关的系统病	TC，TG，HDL，LDL，PI，BOP，PPD，CAL	7
Cutler等[10]	朝鲜	病例对照	26/25	牙学院	>25	重度	年龄，性别，种族	TC，TG，血清IgG，LPS的反应	8
Lösche等[11]	德国	病例对照	39/40	医院	牙周炎组54.8±3.1；正常组55.4±2.8	中、重度	年龄，性别，吸烟史	TC，TG，HDL，LDL，血糖	7
Machado等[12]	巴西	病例对照	30/30	医院	>20	中、重度	年龄，性别，其他相关系统疾病	年龄，BMI，TC，TG，HDL，LDL，血糖，牙缺失	7
Golpasand Hagh等[21]	伊朗	病例对照	45/45	医院	牙周炎组34.11±4.71；健康组35.36±5.05	未明确	年龄，性别	TC，TG，HDL，LDL，血糖	7
Taleghani等[22]	伊朗	队列研究	26/26	医院	牙周炎组45±12.2；正常组48±11.6	中、重度	年龄，BMI，性别，日常活动率，吸烟饮食，家族血脂水平	TC，TG，HDL，LDL	4

注：PI、BOP、PPD、CAL、LPS、BMI分别为牙周指数、探针出血、牙周探诊深度、临床附着水平、脂多糖、体质指数。

2.3. Meta分析结果

2.3.1. TG高于正常值发生率

纳入5个研究[5],[11]–[12],[21]–[22]，各研究同质性好（P=0.59，I²=0%），故采用固定效应模型。结果显示，牙周炎组TG>200 mg·dL⁻¹的人数明显多于牙周炎健康组，牙周炎是导致TG升高的危险因素（OR=4.73，95%CI=2.74~8.17，P<0.000 01）（图1）。

图 1. TG高于正常值发生率的森林图.

Fig 1 Forest plot of the incidence of TG higher than normal

2.3.2. 血清TG浓度

纳入7篇研究[5],[8],[10]–[12],[21]–[22]，各研究异质性大（P<0.000 1，I²=80%），故采用随机效应模型。结果显示，牙周炎组TG浓度明显高于牙周健康组，牙周炎是导致TG升高的一个危险因素（MD=50.50，95%CI=39.57~61.42，P<0.000 01）（图2）。

图 2. 血清TG浓度比较的森林图.

Fig 2 Forest plot of the comparison of serum TG concentrations

2.3.3. TC高于正常值发生率

纳入5个研究[5],[11]–[12],[21]–[22]，各研究同质性好（P=0.62，I²=0%），故采用固定效应模型。结果显示，牙周炎组TC高于正常值的人数明显多于牙周健康组，牙周炎是导致TC升高的一个危险因素（OR=3.62，95%CI=2.18~6.03，P<0.000 01）（图3）。

图 3. TC高于正常值发生率的森林图.

Fig 3 Forest plot of the incidence of TC higher than normal

2.3.4. 血清TC浓度

纳入7个研究[5],[8],[10]–[12],[21]–[22]，各研究异质性大（P<0.000 01，I²=84%），故采用随机效应模型。研究结果显示，牙周炎组TC浓度明显高于牙周健康组，牙周炎是导致TC升高的一个危险因素（MD=17.54，95%CI=10.91~24.18，P<0.000 01）（图4）。

图 4. 血清TC浓度比较的森林图.

Fig 4 Forest plot of the comparison of serum TC concentrations

2.3.5. LDL-C高于正常值发生率

纳入5个研究[5],[11]–[12],[21]–[22]，各研究之间同质性较好（P=0.28，I²=21%），故采用固定效应模型。结果显示，牙周炎组LDL高于正常值的人数明显多于牙周健康组，牙周炎是导致LDL升高的一个危险因素（OR=4.67，95%CI=2.33~9.38，P<0.000 1）（图5）。

图 5. LDL-C高于正常值发生率的森林图.

Fig 5 Forest plot of the incidence of LDL-C higher than normal

2.3.6. 血清LDL-C浓度

共纳入5个研究[5],[11]–[12],[21]–[22]，各研究之间同质性较好（P=0.35，I²=10%），故采用固定效应模型。结果显示，牙周炎组血清LDL-C浓度与牙周健康组差异不大，结果无统计学差异（MD=7.05，95%CI=-0.73~14.83，P=0.08）（图6）。

图 6. 血清LDL-C浓度比较的森林图.

Fig 6 Forest plot of the comparison of serum LDL-C concentrations

2.3.7. HDL-C低于正常值发生率

纳入5个研究[5],[11]–[12],[21]–[22]，各研究之间同质性好（P=0.98，I²=0%），故采用固定效应模型。结果显示，两组研究对象HDL-C低于正常值的发生率区别不大，结果无统计学差异（OR=1.12，95%CI=0.60~2.06，P=0.73）（图7）。

图 7. HDL-C低于正常值发生率的森林图.

Fig 7 Forest plot of the incidence of HDL-C lower than normal

2.3.8. 血清HDL-C浓度

纳入5个研究[5],[11]–[12],[21]–[22]，各研究之间同质性好（P=0.73，I²=0%），故采用固定效应模型。结果显示，两组研究对象血清HDL-C浓度无明显差异，结果无统计学差异（MD=0.19，95%CI=-2.69~3.06，P=0.90）（图8）。

图 8. 血清HDL-C浓度比较的森林图.

Fig 8 Forest plot of the comparison of serum HDL-C concentrations

2.4. 敏感性分析

由于Zhou等[8]研究中两组样本量的差异过大，Golpasand Hagh等[21]的评价标准的差异，使得评价血清TG和TC浓度结果上异质性大，在剔除两研究后，各研究间的同质性好（P=0.76，I²=0），Meta分析结果仍显示牙周炎组的血清TG（MD=50.86，95%CI=31.64~70.07，P<0.000 01）和TC（MD=17.87，95%CI=9.19~26.55，P<0.000 1）浓度明显高于正常组与之前结果一致。

2.5. 发表偏倚

由于每项结局指标纳入的研究少于10篇，且所有纳入的研究未能通过统一指标合并，因此并未制作发表偏倚的漏斗图。鉴于纳入的研究较少，缺乏大样本研究，本Meta分析可能存在轻微的发表偏倚。

2.6. GRADE软件评价结果

本研究有4个主要结局，并分别从TG、TC、LDL-C、HDL-C这4个指标的异常发生率和血清浓度两方面分析评价慢性牙周炎与血脂四项的具体相关性，从而进一步推断慢性牙周炎与高脂血症的关系。GRADE软件中对TG、TC、LDL-C高于正常值的发生率的结局证据等级评定为“中级”；而对HDL-C异常的发生率和TG、TC、LDL-C、HDL-C的血清浓度异常的证据等级评定为“低级”。

3. 讨论

随着经济的迅速发展，中西文化的交流日益加强，人们饮食结构发生变化且体力劳动日益减少，血脂异常者逐年增多，高脂血症也成为了影响健康的重要原因。近年来大量的动物和临床研究[6],[11],[21],[23]–[24]已经报道了牙周炎和高脂血症的相关性，并证实了牙周感染可能是动脉粥样硬化和高脂血症的独立危险因素。非手术的牙周治疗能改善高血脂患者血清中脂质的代谢[25]–[28]，从而降低血脂水平。临床流行病学研究也发现，在排除年龄、口腔卫生习惯、吸烟及系统其他病史等混杂因素后，高脂血症患者的牙周状况往往较系统健康者差。Zhou等[8]在对40名慢性牙周炎伴高血脂的患者和40名慢性牙周炎系统健康患者的牙周情况的研究中发现，前者的临床附着丧失水平和菌斑指数要显著高于后者。Awartani等[29]比较了30名女性高脂患者和30名系统健康者的体质指数、菌斑指数、探诊出血百分比、牙周袋深度和临床附着丧失水平，其结果显示高脂组的体质指数、牙周袋深度、菌斑指数、临床附着丧失水平和探诊出血百分比显著高于系统健康组。TG、LDL-C的血清水平与临床附着丧失程度显著相关；TC的血清浓度与牙周袋深度和临床附着丧失程度显著相关。可见脂质代谢异常可能对牙周组织也存在某种影响。但血脂水平对牙周的作用目前多集中在临床观察研究中，且缺乏大样本长期随访的研究，对于其具体影响指标和机制尚不清楚。

本研究Meta分析结果显示，慢性牙周炎患者的血清TC和TG较牙周健康者显著增高，且慢性牙周炎患者血脂异常的发生率明显多于牙周健康人群，其差异有统计学意义；慢性牙周炎在一定程度上也会影响到HDL-C和LDL-C在血清中的浓度，但差异无统计学意义。本研究Meta分析检索了目前能够获得的关于慢性牙周炎和高脂血症相关性的中英文观察性研究，按照严格的筛选标准最终纳入了6篇病例对照研究和1篇队列研究，并对所纳入研究的质进行了严格的质量评价，且各项结局指标的敏感性分析结果稳健性好。结果表明了慢性牙周炎与高脂血症是具有显著相关性的且各研究之间无明显异质性；但本次Meta分析仍然具有以下局限性：第一，尽管对发表的文章进行了全面检索，但所纳入的研究中针对中国人的比较少，因种族差异，使得本研究的结论与中国人群的结果可能存在一定差异；第二，因分组和有些研究中数据获得问题未能将所有纳入的研究按同一结局指标进行合并，导致按每项结局指标纳入的研究较少，样本含量不大，故未进行发表偏倚的分析；第三，由于纳入文献均为公开发表的，因此可能存在轻微的发表偏倚。

综上所述，慢性牙周炎患者血清中的TC、TG较正常人群显著升高，HDL-C和LDL-C也有一定程度的异常；高脂血症患者的牙周炎发生率也较正常人群高，尤其是临床附着丧失水平。这与Sanbe等[30]报道的结果一致。因此，慢性牙周炎与高脂血症是具有相关性的。但由于本次分析纳入的研究较少，一定程度上影响了分析的论证强度和全面性。上述研究还需开展更多大样本、高质量、长期随访的研究来加以验证，并且在后续研究中可进一步按照慢性牙周炎的不同程度和牙周炎不同类型来分析，以期更好地指导牙周炎和高脂血症的防治及临床诊疗。