单光子发射计算机断层成像在诊断口腔癌颌骨侵犯中的价值：系统评价及Meta分析

Abstract

目的

评价单光子发射计算机断层成像（SPECT）技术在诊断口腔癌下颌骨侵犯的诊断效能。

方法

对5个常用数据库进行电子检索，检索时间截至2016年8月5日；并对纳入研究参考文献进行手检。研究质量由两位评价者独立使用Cochrane协作网推荐的标准进行评价并提取数据。运用STATA 11.0软件进行Meta分析。

结果

共纳入10篇研究，共涉及患者460名。1项研究存在低偏倚风险，2项研究存在高偏倚风险，7项研究偏倚风险不清。合并敏感度为0.99 [95%可信区间=0.87~1.00]。Meta分析结果显示，合并受试者工作特征曲线（SROC）的曲线下面积（AUC）为0.93 [95%可信区间=0.90~0.95]，Q*点处敏感度为0.99，特异度为0.61。其合并阳性预测值为2.555，合并阴性预测值为0.015，而合并诊断比值比为5.115。

结论

SPECT在诊断口腔癌下颌骨侵犯中敏感度较高，适合用于排除没有骨侵犯存在的患者，但特异度低，不适合进行确诊，临床医生应该根据具体患者情况进行合理选择。

在口腔癌治疗计划的制定中，确定肿瘤的类型、大小、范围及肿瘤侵犯转移的区域十分重要。在确定最终治疗方案前必须要求患者进行全面的检查以确立完善的诊断[1]。在手术治疗中，若术前的影像学检查提示患者可能存在下颌骨的侵犯，临床医师就需要决定为患者进行下颌骨切除，除此以外，影像学检查显示出的口腔癌对下颌骨不同部位的侵犯为临床医师决定下颌骨切除的范围提供了十分重要的依据[2]。在医学影像学迅速发展的今天，通过影像学在术前确定患者肿瘤对下颌骨的侵犯情况被越来越多的临床医师所接受。单光子发射计算机断层成像（single-photon emission computed tomography，SPECT）是一种较为有效的检测口腔癌下颌骨侵犯的影像学方法[3]，但是尚无有效的临床证据为使用SPECT提供足够的支持，因此，十分有必要进行一项系统评价来了解SPECT在诊断口腔癌下颌骨侵犯的诊断效能。基于此目的，本研究通过提出临床问题，设立纳入排除标准，通过文献检索和纳入，进行数据提取及评价，最终通过Meta分析的方法评估SPECT在诊断口腔癌下颌骨侵犯的诊断效能。

1. 材料和方法

1.1. 纳入标准

研究符合以下纳入标准。1）试验设计：队列设计的诊断性试验；2）患者：术前活检明确为口腔恶性肿瘤；3）检测方法：SPECT；4）金标准：下颌骨切除后进行病理学检查；5）结局指标：真阳性、假阳性、假阴性、真阴性，或其他能够帮助计算出这些指标的数据，如敏感度、特异度等。

1.2. 文献检索及纳入

文献检索过程中，研究语言未做限制。共对Pubmed、荷兰医学文摘、欧洲灰色文献数据库、中国生物医学文献数据库及维普数据库进行了检索，检索时间从数据库收录的最早时间至2016年8月5日。采用主题词与自由词相结合的形式进行检索[4]，使用的主题词包括：mouth neoplasm；neoplasm invasiveness；jaw；Tomography, Emission-Computed, Single-Photon；sensitivity and specificity。同时，对纳入文献的参考文献进行追索。文献检索无语言及时间限制。两位研究者独立通过检索到的文献题目及摘要独立初筛出可能符合纳入标准的文献，再根据全文内容进一步确定是否纳入。交叉核对后，存在争议处则讨论解决。

1.3. 纳入文献的方法学质量评价

纳入文献偏倚风险的评价参照QUADAS-2的质量评价标准[5]。QUADAS-2将方法学质量定义为偏倚风险和适用性的综合体，其对纳入研究的方法学质量评价共包括四个部分，其中每一部分包括数个信号问题，根据信号问题的答案确定纳入研究的方法学质量。第一部分：患者纳入（1. 患者是否为随机或连续纳入？2. 是否避免了病例-对照设计？3. 是否避免了不正确的排除？）；第二部分：SPECT（4. 测试的影像学方法的诊断过程是否与金标准相独立？）；第三部分：金标准（5. 金标准是否能准确诊断该疾病？6. 金标准的诊断是否受测试诊断方法的影响？）；第四部分：研究时限（7. 金标准及测试诊断方法检测患者疾病的时间间隔是否适当？8. 是否所有的患者接受了金标准的检测？9. 是否所有的患者均被纳入了最终的数据统计？）。采用“是”、“否”、“不清楚”对信号问题进行回答，若某一部分中所有信号问题的回答均为“是”，则该部分的偏倚风险评价的结果则为“低偏倚风险”；若某一部分中只要有一个信号问题回答为“否”，则该部分的偏倚风险则被记为“高偏倚风险”；否则，偏倚风险将被记为“偏倚风险情况不清”。而对于适用性的评价则不参考信号问题的回答，研究者通过原始作者提供的资料评价该部分与本系统评价之间的适合性，其结果被分别记为“适用性高”、“适用性低”及“适用性不详”。

1.4. 数据提取

数据提取采用了自制的数据提取表格，该表格在此前发表的系统评价中进行了应用并取得了良好的效果[5]。数据提取表格包含了以下内容：纳入标准再证实、纳入文献基本信息、纳入患者特征、试验实施环境、影像诊断法方法情况、金标准情况、试验设计、试验结果。

1.5. 统计分析

采用STATA 11.0进行统计分析。Meta分析的过程首先评价各合并研究之间的统计学异质性，再进行合并分析。

1.5.1. 异质性分析

异质性分析采用I²检验以检测各研究之间的统计学异质性。检验水准为α=0.10。若I²>50%或P<0.10，则使用随机效应模型进行Meta分析。若I²≤50%，P≥0.10，则使用固定效应模型进行Meta分析。

1.5.2. Meta分析

Meta分析的检验水准设为α=0.05。效应统计量为：合并敏感度、合并特异度、合并阳性预测值、合并阴性预测值及合并诊断比值比，并计算其95%可信区间（confidence interval，CI）。同时，绘制各研究Meta分析结果的合并受试者工作特征曲线（summary receiver operating characteristic curve，SROC），并计算曲线下面积（area under curve，AUC）和Q*点（诊断效能综合预测点）。

1.5.3. 发表偏倚分析

对各研究的诊断比值比进行线性回顾以检测其发表偏倚，检验水准设置为α=0.10。

2. 结果

2.1. 检索结果

最初检索出文章175篇，初筛排除不符合纳入标准的文章152篇，获取全文后，排除文章13篇，最终纳入文献10篇[3],[6]–[14]。

2.2. 纳入研究的特征

纳入的10个研究共涉及患者460名。其中，前瞻性研究共6篇[3],[8],[10]–[11],[13]–[14]，回顾性研究共4篇[6]–[7],[9],[12]。各纳入患者均为口腔癌患者，217名患者存在有病理证实的口腔癌颌骨侵犯（表1）。

表 1. 纳入研究特征表.

Tab 1 Characteristics of included studies

研究	国家	研究类型	N (男/女)	年龄/岁	肿瘤位置	骨侵犯数量
Acton等[6]	澳大利亚	R	67（47/20）	61.8	口底、牙龈、RT	5
Curran等[7]	爱尔兰	R	29（21/8）	67（42~84）	口腔、口咽	9
Dreiseidler等[8]	德国	P	77（52/25）	61.04（32~81）	口腔	48
段青云等[9]	中国	R	21（18/3）	53.19（42~73）	牙龈	20
Goerres等[10]	瑞士	P	34（17/17）	64.2（46~84.6）	牙龈、RT	12
Kushraj等[11]	印度	P	15	-	口腔	8
Rajesh等[12]	英国	R	23	-	口腔	19
Schimming等[13]	德国	P	88（73/15）	51.5（37~81）	舌、牙龈、口底、RT	40
Van Cann等[3]	荷兰	P	67（42/25）	63（43~84）	口底、牙龈、颊、RT	43
Yamamoto等[14]	日本	P	39（21/18）	63.2（34~90）	颊、口底、舌、牙龈	13

注：N：患者数量；P：前瞻性研究（Prospective）；R：回顾性研究（Retrospective）；RT：磨牙后垫（retromolar trigone）。

2.3. 纳入研究的方法学质量

1项研究存在低偏倚风险[8]，2项研究有高偏倚风险[7],[13]，其余研究偏倚风险情况不清。所有研究适用性均较好（表2）。

表 2. 偏倚风险评价表.

Tab 2 Risk of bias of included studies

研究	患者纳入			SPECT	金标准		研究时限			偏倚风险	适用性
	1	2	3	4	5	6	7	8	9
Acton等[6]	U	Y	U	Y	Y	U	U	Y	Y	B	H
Curran等[7]	Y	Y	U	U	Y	U	U	Y	N	C	H
Dreiseidler等[8]	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	A	H
段青云等[9]	U	Y	U	U	Y	U	U	Y	Y	B	H
Goerres等[10]	Y	Y	U	Y	Y	U	Y	Y	Y	B	H
Kushraj等[11]	U	Y	U	U	Y	U	U	Y	Y	B	H
Rajesh等[12]	U	Y	U	Y	Y	U	U	Y	Y	B	H
Schimming等[13]	U	Y	U	Y	Y	U	N	Y	Y	C	H
Van Cann等[3]	Y	Y	U	Y	Y	U	Y	Y	Y	B	H
Yamamoto等[14]	U	Y	U	Y	Y	U	Y	Y	Y	B	H

注：Y：是；U：不清楚；N：否；A：低偏倚风险；B：偏倚风险不清；C：高偏倚风险；H：高适用性。

2.4. Meta结果

纳入的10项研究均报告了SPECT的诊断效能。在合并敏感度和合并特异度方面，Meta分析的结果见图1、2。

图 1. SPECT诊断口腔癌下颌骨侵犯的敏感度.

Fig 1 Sensitivity of SPECT for the diagnosis of mandibular invasion by oral cancers

图 2. SPECT诊断口腔癌下颌骨侵犯的特异度.

Fig 2 Specificity of SPECT for the diagnosis of mandibular invasion by oral cancers

合并敏感度结果显示，I²=79.45%，故采用随机效应模型进行分析，合并敏感度的结果为0.99 [95%CI=0.87~1.00]（图1）。合并特异度结果显示，I²=80.43%，提示存在有统计学异质性，故采用随机效应模型进行分析，合并特异度的结果为0.61 [95%CI=0.40~0.79]（图2）。

在阳性预测值、阴性预测值及诊断比值比方面，Meta分析的结果显示，合并阳性预测值为2.555 [95%CI=1.493~4.370]，合并阴性预测值为0.015 [95%CI=0.001~0.245]，而合并诊断比值比为5.115 [95%CI=2.221~8.008]。在综合诊断效能方面，在绘制SROC曲线后（图3），AUC为0.93 [95%CI=0.90~0.95]，Q*点处敏感度为0.99，特异度为0.61。

图 3. SPECT诊断口腔癌下颌骨侵犯的SROC曲线.

Fig 3 SROC of SPECT for the diagnosis of mandibular invasion by oral cancers

发表偏倚检测结果发现，各纳入研究间无显著发表偏倚（P=0.16），说明结果可信（图4）。

图 4. 发表偏倚分析.

Fig 4 Assessment of publication bias

3. 讨论

根据2016年世界癌症数据结果显示，口腔癌2016年新发病例数在全身肿瘤的发病中约排第八位（男性）和第十一位（女性）[15]。由于口腔颌面部解剖结构的特点，口腔癌患者存在有下颌骨侵犯的情况较为常见。下颌骨的侵犯对手术治疗方式和治疗计划有十分显著的影响，因此，对口腔癌下颌骨侵犯的诊断显得十分必要，在诊断过程中的漏诊，导致下颌骨不必要的切除，严重影响患者生存质量，而漏诊则导致肿瘤切除不彻底，无法达到口腔癌的根治，影响患者生命，有极为严重的后果[16]。在手术前诊断下颌骨侵犯的方法很多，SPECT是目前临床上用于检测肿瘤早期骨转移的有效的技术[6]。同正电子发射计算机断层成像（positron emission computed tomography，PET）/CT相同，SPECT也能够同CT相结合，从解剖和功能的角度同时检测疾病的情况。与PET/CT所不同的是，SPECT所使用的放射性核素存在一定的差异，因此，SPECT被认为在骨组织的显像中有较高的作用。口腔癌下颌骨皮质侵犯时，其SPECT的表现为在下颌骨皮质处放射性同位素的摄取量增加，同肿瘤原发灶类似；但是，若仅有肿瘤原发灶或骨组织放射性同位素摄取增加，则不认为是骨侵犯。而口腔癌下颌骨骨髓侵犯的SPECT的表现则主要为下颌骨骨髓处放射性核素的摄取与肿瘤原发灶处类似。

在本系统评价中，通过纳入10篇相关研究，共涉及460名患者，结果显示，在诊断口腔癌下颌骨侵犯时，SPECT的合并敏感度为0.99，合并特异度为0.61，其综合诊断效能研究结果显示，AUC为0.93。SPECT的诊断有鲜明的特征，即极高的敏感度和较低的特异度。合并分析的结果显示，SPECT的敏感度要显著高于其他已知影像学检查方法，适合排除诊断，而其特异度相比于其他诊断学方法要低，不适合确诊。SPECT对骨组织极高的敏感性导致了其在诊断口腔癌下颌骨侵犯时具有极高的敏感度，但SPECT存在的问题在于放射性核素的摄取并不是特异性的，肿瘤周围的炎症组织也可同时较高地摄取核素，同时，由于SPECT只能通过纸质或胶片进行阅读，无法调整灰度，因而散射必然导致SPECT显示的范围要明显大于肿瘤侵犯的实际范围[8]，进而形成误诊。同时，容易导致误诊的疾病如牙周病和根尖周病并不能够在SPECT上与肿瘤进行良好的鉴别也导致了误诊的存在，进而降低了SPECT的特异度[11]。

虽然系统评价中显示，SPECT在诊断口腔癌下颌骨侵犯的排除中有较高的诊断效能，但是，系统评价的论证强度仍然受以下因素的影响：1）大部分纳入研究均存在有一定的偏倚风险，仅1篇研究存在低偏倚风险，2篇研究存在高偏倚风险，而其余研究的偏倚风险情况不清；2）各纳入研究之间有一定的统计学异质性，这些统计学异质性可能来自于其临床异质性，比如SPECT机器型号的不同，影像学专家的诊断水平存在一定的差异等。这些临床异质性无法避免，因此可能对系统评价的结果造成一定影响；3）目前诊断下颌骨侵犯的影像学方法较多，包括CT、MR、锥形束CT和PET/CT等[17]–[19]，尚无研究能够对所有影像学方法进行综合评价，无法得出明确的临床推荐意见。

综上所述，SPECT在诊断口腔癌下颌骨侵犯中敏感度较高，适合用于排除没有骨侵犯存在的患者，但特异度低，不适合进行确诊，临床医生应该根据具体患者情况进行合理选择。

Funding Statement

[基金项目] 2016年四川大学优秀青年学者基金（2082604194311）

Supported by: Outstanding Youth Foundation of Sichuan University in 2016 (2082604194311).