Abstract
目的
评价不同材料的初始弓丝对正畸治疗初始疼痛的影响。
方法
通过7个常用数据库对不同材料的初始弓丝与正畸治疗初始疼痛的文献进行电子检索，检索时间截至2017年10月1日。对纳入文献参照Cochrane推荐的偏倚风险评估表进行方法学质量评价并提取数据。应用R软件3.4.2（调用JAGS 4.3.0）、GeMTC 0.14.3及STATA 11.0软件进行网状Meta分析。
结果
最终纳入5篇文献，涉及330名患者，涉及4种干预措施（多股不锈钢弓丝、普通镍钛弓丝、超弹镍钛弓丝、热激活镍钛弓丝）。5篇文献中，2篇为低偏倚风险，1篇为高偏倚风险，2篇偏倚风险情况不清。初戴固定矫治器后的第1天及第7天，4种弓丝引起患者疼痛的视觉模拟评分（VAS）两两之间均无统计学差异，但是排秩概率分析表明VAS最小的材料最有可能是热激活镍钛弓丝。
结论
固定矫治时选用热激活镍钛弓丝作为初始弓丝可能是正畸治疗初始疼痛最轻的。
Keywords: 正畸金属丝, 疼痛, 牙科合金, 系统评价, 网状Meta分析
Abstract
Objective
This review aims to assess the relationship between initial archwire materials and pain at the initial stage of orthodontic treatment.
Methods
On October 1, 2017, seven databases were searched electronically for studies oninitial archwire materials and pain at the initial stage of orthodontic treatment. Quality assessment was performed with bias risk assessment tools suggested by Cochrane's handbook. Data extraction of included studies was also carried out. Network Meta-analysis was conducted using R 3.4.2 (with JAGS 4.3.0), GeMTC 0.14.3, and STATA 11.0.
Results
Five studies with 330 participants were included, comparing four different materials: multi-stranded stainless steel, conventional nickel-titanium, super-elastic nickel-titanium, and thermal heat-activated nickel-titanium. Two studies were at low risk of bias, one was at high risk of bias, and the remaining two were at unclear risk of bias. Network Meta-analysis results showed no statistical differences of pain among the four initial archwire materials at day 1 and day 7. However, the most painless material was most likely to be thermal heat-activated nickel-titanium on rank probability.
Conclusion
On statistical probability, thermal heat-activated nickel-titanium initial arch wires is most likely to cause the least pain at the initial stage of orthodontic treatment, compared with other materials.
Keywords: orthodontic wires, pain, dental alloys, systematic review, network Meta-analysis
正畸治疗过程中牙移动时，局部牙周膜应力增大，成骨及破骨活动导致牙周组织改建，释放前列腺素、5-羟色胺、组胺等炎性介质，疼痛信号经三叉神经传导进入脑桥、上行至中脑，经丘脑投射到大脑皮层，从而引起疼痛感觉[1]。正畸治疗中的疼痛，特别是初戴固定矫治器后产生的疼痛，在正畸患者中广泛发生，影响患者的日常生活，甚至有8%的患者因疼痛而中止治疗。因此对疼痛的研究成为口腔正畸学的研究热点。
初始弓丝（initial arch wire）是固定矫治治疗开始时置入固定矫治器内的第一根弓丝，主要通过纠正拥挤和扭转来排齐牙齿[2]。理想的初始弓丝，除了必须保证治疗效果以外，还应该尽可能地减轻患者在正畸治疗中的疼痛不适。现在有越来越多关于初始弓丝的材料对正畸治疗初始疼痛影响的研究问世。Ong等[3]在一项随机对照试验中采用李克特七点量表评估初戴3种不同材料的初始弓丝4 h及1、3、7 d的疼痛，发现3种材料之间并无统计学差异；Abdelrahman等[4]在一项前瞻性对照试验中采用视觉模拟评分（visual analog scale，VAS）评估初戴3种不同材料的初始弓丝后7 d内的疼痛，发现疼痛峰值出现在第1天的比例最大，因此初戴第1天是对初始疼痛研究至关重要的时间节点。
在不同材料的初始弓丝对正畸治疗初始疼痛的原始研究基础上，有必要进行系统评价来提供循证医学证据。然而Cochrane系统评价[2]GRADE证据强度非常低，并且因拘泥于直接比较导致不同材料之间的比较不全面。因此，有必要进行一项基于间接比较的系统评价来评估不同材料的初始弓丝对正畸治疗早期疼痛的影响。基于此目的，本研究通过文献检索和纳入，进行数据提取及评价，最终通过贝叶斯网状Meta分析的方法评估不同材料的初始弓丝对正畸治疗初始疼痛的影响。
1. 材料和方法
1.1. 纳入标准
研究要求符合以下纳入标准。1）试验设计：随机对照试验（randomised controlled trial，RCT）；2）患者：正畸治疗初戴固定矫治器，试验观测时间内未使用其他矫治装置；3）干预措施：不同材料的初始弓丝；4）结局指标：采用VAS评估初戴固定矫治器后特定时间点（第1 、7天）的疼痛程度。
1.2. 文献检索及纳入
通过PubMed、荷兰医学文摘（EMBase）、Cochrane Central Register of Controlled Trials Library数据库（CENTRAL）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网数据库（CNKI）、中文科技期刊数据库（重庆维普期刊）及万方数据库等7个数据库对不同材料的初始弓丝与正畸治疗初始疼痛的文献进行电子检索，检索时间截至2017年10月1日。采用主题词与自由词相结合的形式进行检索，使用的英文主题词包括：pain、orthodontic wires等；中文主题词包括：弓丝、疼痛等。同时，对纳入文献的参考文献进行追索。文献检索过程中，研究语言未做限制。
2名研究者通过检索到的文献题目及摘要独立初筛出可能符合纳入标准的文献，再根据全文内容进一步确定是否纳入。交叉核对后，存在争议则2人共同讨论解决，若2人意见不统一则交给第三人评估。
1.3. 纳入文献的方法学质量评价
纳入文献的方法学质量评价参照Cochrane推荐的偏倚风险评估表[5]，最终图表可以通过Review Manager 5.3软件生成。
1.4. 纳入文献的数据提取
提取以下数据：研究类型、干预措施、患者数量以及结局指标（第1、7天的VAS均数和标准差）。
1.5. 统计分析
应用R 3.4.2（调用JAGS 4.3.0）及GeMTC 0.14.3软件进行统计分析。此外，应用STATA 11.0辅助绘图。网状Meta分析的过程首先评价各研究之间的异质性，然后评价直接比较与间接比较之间的环路不一致性，最后进行合并分析。
1.5.1. 异质性检验
异质性检验应用R 3.4.2（调用JAGS 4.3.0）分析，采用I2检验以检测各研究之间的统计学异质性，检验水准为α=0.10。若I2≤50%且P≥0.10，则使用固定效应模型进行网状Meta分析；若I2>50%或P<0.10，则使用随机效应模型进行网状Meta分析，然后进行敏感性分析或亚组分析。
1.5.2. 不一致性检验
应用STATA 11.0绘制网状关系图，如果网状关系图中存在三角形或四方形闭合环路，则进行环路不一致性检验：Z检验，检验水准为α=0.05，并绘制不一致性图。若P<0.05或存在RoR>2，则认为存在环路不一致性；P≥0.05且任意RoR≤2，则认为没有环路不一致性。若没有闭合环路或者闭合环路没有不一致性，则使用一致性模型进行网状Meta分析；若存在环路不一致性时，则使用不一致性模型进行网状Meta分析。
1.5.3. 贝叶斯网状Meta分析
应用R软件3.4.2（调用JAGS 4.3.0）和GeMTC 0.14.3分别进行贝叶斯网状Meta分析，预迭代次数为5 000，迭代次数为20 000，链条数为3，步长为1，检验水准为α=0.05。效应统计量为：均数差（mean difference，MD），并计算其95%可信区间（confidence interval，CI）。同时，应用R软件3.4.2绘制森林图，应用GeMTC 0.14.3绘制排秩概率图。
2. 结果
2.1. 检索结果
最初检索结果为PubMed 57篇、EMBase 11篇、CENTRAL 51篇、CBM 8篇、CNKI 38篇、重庆维普期刊1篇、万方数据库 38篇，去除重复文献后，合计文献128篇（外文文献66篇、中文文献62篇）。初筛排除不符合纳入标准的文献119篇（外文文献60篇、中文文献59篇），获取全文后排除文献4篇（外文文献2篇、中文文献2篇），最终纳入文献5篇（外文文献4篇[6]–[9]、中文文献1篇[10]）。
2.2. 纳入文献的特征
纳入的5篇文献共涉及患者330名、干预措施4种。干预措施即初始弓丝的4种材料分别为：多股不锈钢（multistranded stainless steel，MSS）、普通镍钛合金（conventional nickel-titanium，CNT）、超弹镍钛合金（superelastic nickel-titanium，SENT）、热激活镍钛合金（thermal heat-activated nickel-titanium，HANT）。全部研究均为双臂RCT，其中3项研究采取了双盲。纳入文献的特征见表1。
表 1. 纳入文献的特征.
Tab 1 Characteristics of included studies
| 研究 | 研究类型 | 地区 | 患者数量（男/女） | 年龄/岁 | 干预措施 |
| Cioffi 2012[6] | 双臂RCT | 意大利 | 30（11/19） | 14.7±3.7 | SENT：0.41 mm；HANT：0.41 mm |
| Fernandes 1998[7] | 双臂RCT | 挪威 | 128 | 9~16 | SENT：0.36 mm；CNT：0.36 mm |
| Jones 1992[8] | 双臂RCT | 英国 | 43（23/20） | 9.4~16.8 | SENT：0.36 mm；MSS：0.38 mm |
| Sandhu 2013[9] | 双臂RCT | 印度 | 85（42/43） | 14.1±2.0 | SENT：0.41 mm；MSS：0.44 mm |
| 任庆源 2016[10] | 双臂RCT | 中国 | 44（11/33） | 14.4±2.6 | SENT：0.36 mm；HANT：0.36 mm |
2.3. 纳入文献的方法学质量评价
纳入文献的偏倚风险评估见图1。5篇文献中，2篇为低偏倚风险，1篇为高偏倚风险，2篇的偏倚风险情况不清。
图 1. 偏倚风险评估.
Fig 1 Bias risk assessment
1~7分别为：随机方法、分配隐藏、实施盲法、测量盲法、数据完整、选择报道、其他偏倚。
2.4. 数据提取
数据提取信息见表2。
表 2. 数据提取.
Tab 2 Data extraction
| 研究 | 干预措施 | 第1天VAS |
第7天VAS |
||
| n | 均数±标准差 | n | 均数±标准差 | ||
| Cioffi 2012 | SENT | 15 | 36.0±28.7 | 15 | 20.3±17.4 |
| HANT | 15 | 29.0±25.9 | 15 | 18.0±22.5 | |
| Fernandes 1998 | SENT | 40 | 36.7±32.4 | 65 | 7.1±12.9 |
| CNT | 39 | 37.8±31.1 | 59 | 6.7±11.0 | |
| Jones 1992 | SENT | 21 | 29.0±22.4 | 21 | 1.2±2.5 |
| MSS | 21 | 23.7±20.7 | 21 | 0.5±1.6 | |
| Sandhu 2013 | SENT | 42 | 28.8±11.0 | 42 | 3.5±1.5 |
| MSS | 43 | 26.4±9.0 | 43 | 3.2±1.3 | |
| 任庆源 2016 | SENT | 24 | 43.9±27.1 | 24 | 8.3±14.0 |
| HANT | 20 | 39.0±18.9 | 20 | 2.9±6.4 | |
2.5. 应用STATA 11.0分析各研究的网状关系
各研究的网状关系见图2。图2中各节点代表不同干预措施，节点大小表示参与该干预措施的样本量，节点间的连线表示直接比较，连线的粗细及数字表示直接比较的研究数量。网状关系图提示：4种干预措施中SENT受试者最多，HANT受试者最少；5项研究有5次直接比较，共计3种，SENT与MSS有2次，SENT与HANT有2次，SENT与CNT有1次。此外，网状关系图中不存在闭合环路，因此无需进行不一致性检验，宜采用一致性模型进行网状Meta分析。
图 2. 各研究间的网状关系.
Fig 2 Network plot between the studies
2.6. 应用R软件3.4.2（调用JAGS 4.3.0）进行异质性检验及贝叶斯网状Meta分析
异质性检验结果：第1天VAS，I2=0%，P>0.10；第7天VAS，I2=0%，P>0.10。因此认为5项研究之间第1天及第7天的VAS均没有异质性，故不需要敏感性分析或亚组分析。
贝叶斯网状Meta分析：在一致性模型下，采用固定效应模型合并结果MD以及95%CI（表3），并绘制收敛诊断图、轨迹密度图、森林图（图3）。表3及图3结果表明，第1天VAS的大小关系是CNT>SENT>MSS>HANT，第7天VAS 的大小关系是SENT>MSS>CNT>HANT，但是两两比较之间的差异均无统计学意义。收敛诊断图显示迭代运算结果在靠近20 000次时已经充分收敛，提示贝叶斯迭代运算结果稳定。轨迹密度图表明贝叶斯迭代运算结果稳定。
表 3. R软件3.4.2（调用JAGS 4.3.0）分析不同弓丝材料下VAS的比较.
Tab 3 Comparison of VAS between different materials using R 3.4.2 (with JAGS 4.3.0)
| 比较项目 | 第1天VAS | 第7天VAS |
| CNT-SENT | 1.38（−14.55，16.84） | −0.44（−6.43，5.59） |
| HANT-SENT | −5.44（−17.81，7.07） | −4.87（−11.29，1.88） |
| MSS-SENT | −2.86（−10.65，4.29） | −0.43（−3.90，2.92） |
注：比较项目为前者减后者，括号前数据为均数差，括号内数据为95%CI。
图 3. 森林图.
Fig 3 Forest plot
2.7. 应用GeMTC 0.14.3软件进行贝叶斯网状Meta分析
应用GeMTC 0.14.3软件进行贝叶斯网状Meta分析，采用一致性模型合并结果MD及95% CI（表4、5），并绘制排秩概率图（图4）。表4、5结果显示，第1天VAS的大小关系是CNT>SENT>MSS>HANT，第7天VAS的大小关系是SENT>MSS>CNT>HANT，但是两两比较之间所有差异均无统计学意义。图4可见第1天以及第7天VAS最小的材料最有可能是HANT。GeMTC对于SENT的比较运算结果与R软件运算结果相近，也从侧面印证了贝叶斯网状Meta分析迭代运算的稳定性。
表 4. GeMTC 0.14.3软件分析不同弓丝材料下第1天VAS的比较.
Tab 4 Comparison of VAS of the first day between different materials using GeMTC 0.14.3
| CNT | |||
| 6.80（−13.74，26.92） | HANT | ||
| 4.35（−12.97，21.37） | −2.49（−17.13，11.77） | MSS | |
| 1.32（−14.39，16.89） | −5.44（−18.77，6.89） | −2.99（−10.74，4.25） | SENT |
注：比较项目为上方减去右方，括号前数据为均数差，括号内数据为95%CI。
表 5. GeMTC 0.14.3软件分析不同弓丝材料下第7天VAS的比较.
Tab 5 Comparison of VAS of the seventh day between different materials using GeMTC 0.14.3
| CNT | |||
| 4.46（−4.43，13.15） | HANT | ||
| 0.03（−6.41，6.75） | −4.38（−11.40，3.08） | MSS | |
| −0.43（−6.30，5.36） | −4.79（−11.32，1.62） | −0.42（−4.02，2.67） | SENT |
注：比较项目为上方减去右方，括号前数据为均数差，括号内数据为95%CI。
图 4. 排秩概率.
Fig 4 Rank probability
3. 讨论
1928年Angle等首次提出方丝弓矫治器，将不锈钢弓丝引入临床；1972年Andreasen又将镍钛弓丝用于临床，使得固定矫治器的弓丝材料种类更加多元化。镍钛弓丝发展至今主要有3代产品用于临床：第1代CNT，第2代SENT，第3代HANT。对于不锈钢和镍钛合金等不同材料的初始弓丝的选择，基于系统评价的循证依据对临床工作指导显得尤为重要。
在本系统评价中，通过纳入5篇RCT研究，共涉及330名患者，比较4种干预措施：SENT、CNT、HANT、MSS。结果显示：分别在初戴固定矫治器后的第1天及第7天，4种材料弓丝的疼痛VAS值两两之间均没有统计学差异，但是VAS值最小（即疼痛最轻）最有可能是HANT。虽然本系统评价的同质性较好，但是论证强度仍然受以下因素的影响：1）部分纳入研究均存在有一定的偏倚风险；2）研究数量较少，每项干预措施对应的受试者都非常少；3）除了弓丝的材料类型以外，弓丝的尺寸外形、托槽的类型、粘接剂的种类、结扎方式、患者错
畸形的类型和程度、正畸医生的操作等均可能影响到各研究的最终结果[2]，可能造成一定的偏倚。
综上，即便4种材料两两之间的VAS并无统计学差异，但是初戴固定矫治器时选用HANT作为初始弓丝最有可能是正畸治疗初始疼痛最轻的弓丝。正畸医生应结合患者具体情况（例如镍元素过敏史、经济状况等），合理选择固定矫治器的初始弓丝。
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