天然药物应用于根管消毒的研究进展

Abstract

根管消毒是根管治疗的基础步骤之一。根管消毒方法众多，其中药物消毒最为常用。目前临床最常用的根管消毒剂氢氧化钙糊剂因具有抗菌力和抗菌谱不足、清除率低、起效慢等问题，需要新型根管消毒剂代替和补充。天然药物因种类繁多、药效广泛、廉价易得而备受青睐。目前国内外众多研究显示多种天然药物或复合制剂具备良好的抗菌力以及其他优于传统根管消毒剂的特性，但也存在其自身及研究上的不足。本文就近年来试用于根管消毒的天然药物进行综述。

尽管现代根管治疗提倡在有效控制根管内感染的前提下一次性完成治疗，但根管预备只能机械去除部分根管内细菌，同时产生玷污层[1]，加之根管系统的复杂，决定了根管消毒的必要性。根管消毒是根管治疗的基础步骤之一，消毒方法众多，其中药物消毒最为常用[2]。目前抗感染最有效的根管消毒剂为次氯酸钠（sodium hypochlorite）、2%氯已定（chlorhexidine）以及氢氧化钙（calcium hydroxide）[2]–[4]，但这3种根管消毒剂存在着一些不可忽视的问题[2]–[3],[5]–[6]，其中作为目前临床最常用的根管消毒剂的氢氧化钙因其抗菌力和抗菌谱不足、清除率低、起效慢等问题，对难治性牙髓根尖周病效果差，致使根管治疗失败等。

天然药物种类繁多、药效广泛、廉价易得，相对化学合成制剂对人体无害，生物性能好，且作为根管消毒剂的使用形式多为液剂，渗透性优于糊剂或固体型消毒药物[7]，故成为近年来根管消毒的研究热点。世界卫生组织将其定义为具有疗效的含有一种或多种天然或加工植物成分的植物萃取物或制剂[3]。天然药物在维护口腔卫生方面卓有成效，如含有芦荟、金盏花、金印草和葡萄柚籽成分的漱口水可以有效控制菌斑量[8]，草本牙膏较合成类牙膏能更有效地抑制白色假丝酵母菌[9]。齐刘英等[10]由Meta分析发现中草药用于根管消毒的整体疗效优于传统西药。本文就天然药物在根管消毒中的研究进展进行论述。

1. 天然药物在根管消毒中的研究进展

1.1. 独立运用于根管消毒的研究

目前研究多是将天然药物或复合制剂独立用于根管消毒。国内研究的主要天然药物有：大蒜（garlic）、桂皮醛、五倍子、30%洁尔阴洗液（jieeryin solution）、西帕依固龈液（xipayi mouth rinse）、金栀含漱液等。国外研究的主要天然药物有：三果宝（triphala）、尼姆树（neem）、蜂胶（propolis）、德国甘菊（German chamomile）、甘草（liquorice）等。

1.1.1. 大蒜

大蒜系百合科葱属植物，是一种常用中药，可用作发汗剂、利尿剂、祛痰剂及局部杀菌消炎等[11]。现代医学证实大蒜具有抗菌、消炎、杀虫等作用，还可能对抗某些癌症。由于大蒜能抑制和杀灭多种致病菌，尤其对多种抗生素耐药的菌株有明显效果，故被誉为“天然广谱抗生素”[12]，成为新型根管消毒剂研究热门之一。Borhan-Mojabi等[13]证实大蒜可有效抑制口腔微生物的生长。在抑制粪肠球菌方面，249 mg·mL⁻¹的大蒜提取物优于氢氧化钙，弱于2%氯已定[14]。研究发现，大蒜素（allicin）是大蒜的主要活性物质[12]，且只有当大蒜的球茎被破坏时才会产生[14]。目前研究发现大蒜素至少通过以下三方面抗菌：1）破坏G^-厌氧菌的细胞壁和细胞膜，并影响胞浆，导致细菌死亡；2）有一定的挥发性，能扩散入根管内；3）能明显降低感染根管中内毒素的水平，作用随其浓度增加和时间延长而增强。

1.1.2. 蜂胶

蜂胶是由多种植物成分、蜂蜡及其他物质混合的一种树脂材料，具有抗氧化、抗细菌、抗真菌、抗病毒、调节免疫等特性。在口腔领域主要强调其抗微生物及抗炎（抑制透明质酸酶活性）作用[15]，最主要的生物活性成分是黄酮类（flavonoids）及肉桂酸（cinnamic acid）[15]，其中黄酮类可刺激修复性牙本质形成，并延缓牙髓炎症[16]。抗炎的主要活性成分是咖啡酸β-苯乙醇酯（caffeic acid and phenethyl ester，CAPE）[3]。蜂胶的抗菌活性与次氯酸钠相似[3]，在体外可有效抵抗G⁺和G^-菌以及白色假丝酵母菌[17]，对粪肠球菌也有显著作用。Awawdeh等[16]发现30%浓度的约旦蜂胶在封药1 d后即可有效地消灭粪肠球菌。蜂胶有望成为一种更好的根管用药。

1.1.3. 三果宝

三果宝是一种印度阿育吠陀草药配方，由三种药用植物[红果榄仁果树（terminalia bellerica）、诃子（terminalia chebula）、余甘果（emblica officinalis）]的干果粉组成[18]，被当作缓泻药、解毒剂和复活剂用于一线治疗[6]。三果宝具有抗菌、抗炎、自由基清除能力等特性，其抗菌作用与次氯酸钠相似[15]。三果宝的主要活性成分是鞣酸（tannic acid），能够抑制部分G⁺或G^-菌，甚至具有杀菌作用。为充分溶解并释放活性物质，通常将二甲基亚砜作为溶剂。Jagadish等[19]发现50 µg·mL⁻¹的三果宝乙醇提取物即可杀灭变异链球菌，抑制变异链球菌生物膜的形成，故可以有效去除牙菌斑；同时较市场上的牙膏可更有效地保护牙龈组织细胞免受自由基的损伤。另外，Prabhakar等[20]发现三果宝对3周龄的粪肠球菌生物膜有完全的杀灭作用。三果宝富含枸橼酸，对于去除玷污层非常有利[15]。

1.1.4. 尼姆树

尼姆树，又名印度楝树，是印度常见的药用植物，其各个部位（叶、树皮、花、根、种子及油）均有效用。尼姆树具有抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗氧化、抗炎、增强免疫等特性，还可通过改变细菌黏附和聚集起到抗黏附的作用[15]。在根管治疗方面，不会对患者产生如次氯酸钠所致的严重损伤，还可通过甜味剂来增加患者接受度[15]。Csm-mu[21]发现尼姆树叶乙醇提取物可有效抑制粪肠球菌和白色假丝酵母菌，其作用与2.5%次氯酸钠相当；Bohora等[22]发现尼姆树叶乙醇提取物还能够有效抑制粪肠球菌和白色假丝酵母菌的混合培养物，其作用明显强于2%次氯酸钠；但对白色假丝酵母菌的抑制作用则与2%次氯酸钠无明显差异。目前缺乏大量评估其生物相容性及安全性的临床前实验或临床证实[23]，其活性成分也不确切。

1.1.5. 西帕依固龈液

西帕依固龈液是我国新疆维吾尔医研究所研制的漱口制剂，主要成分是没食子（春虫秋果）。西帕依固龈液具有健齿固龈、清血止血、消炎和防腐的功效，已广泛用于治疗牙周炎、牙龈炎、咽喉炎、口臭等疾病[12]。西帕依固龈液可抑制炎性细胞因子分泌及破坏内毒素活性产生抗菌作用，还具有抗氧化作用，保护组织免受自由基损伤[12]。李奉华[23]将西帕依固龈液用于感染单根管消毒，观察到较好的杀菌效果，且可以明显降低诊间疼痛发生率。通过液体稀释法和噻唑蓝比色法观察发现，西帕依固龈液在5.0 mg·mL⁻¹即可有效地抑制牙龈卟啉单胞菌，10.0 mg·mL⁻¹即可有效杀灭牙龈卟啉单胞菌[24]。相对于氢氧化钙在根管内难以达到相应的浓度和难以渗入根尖部、次氯酸钠对软组织的强腐蚀性，西帕依固龈液所具有的挥发型好、刺激性小、无抗原性等特性优于氢氧化钙和次氯酸钠，使用方便，只需置于根管口[24]。

1.1.6. 洁尔阴洗液

洁尔阴洗液是一种纯中药复方制剂，主要成分是蛇床子、苦参、黄柏、苍术、艾叶等，具有清热解毒、抑菌、杀菌、消炎等功效，无毒副作用，对皮肤及黏膜无刺激性和过敏反应[12]，还可增强细胞免疫[25]。洁尔阴洗液常用于治疗妇科和性器官疾病，这些部位也是厌氧菌聚集和繁殖的部位[25]，与口腔存在相似的生态环境，故应用于根管消毒可起到消炎、止痛和促进引流的作用[12]。洁尔阴对产黑色素类杆菌、梭酸杆菌和消化道厌氧菌等G^-厌氧菌有较强的杀灭作用[25]，而感染根管内绝大多数致病菌为厌氧菌，故洁尔阴洗液可有效用于根管消毒冲洗，联合超声使用时，30%的洁尔阴洗液的冲洗效果与次氯酸钠相当[12]。吴朝晖等[25]将洁尔阴药液作为根管消毒剂的效果与甲醛甲酚比较无显著差异。另外，洁尔阴洗液具有发泡性，有利于携带碎屑和微生物等一起冲出根管达到理想的清洁效果，再加上其润滑性、芬芳气味、使用安全方便等，患者接受度较高。洁尔阴在牙髓及根管内的渗透作用和有效浓度的维持时间尚需进一步观察，使用药捻的复诊时间不宜过长，建议5 d左右[25]。

1.1.7. 其他

1）桂皮醛。桂皮醛的体内抑菌效果与甲醛甲酚相似[12]，对粪肠球菌也具有很强的抑制作用[26]，并能有效降低根管中内毒素水平[27]，但降解内毒素的作用机理不明，可能对蛋白质和脂类双重破坏。桂皮醛还可以减轻根尖周炎组织的炎症[27]。2）五倍子。五倍子水浸提液可有效抑制根管内残留厌氧菌[12]，显著抑制粪肠球菌及其黏附能力[28]，抑制早期白色假丝酵母菌生物膜活性[29]，还可封堵牙本质小管、减少感染入侵根管内的可能性[12]；赵亮等[30]发现五倍子联合白芷、白芨的复方制剂可明显抑制混合细菌生物膜活性，效果优于氢氧化钙。3）金栀含漱液。金栀含漱液的主要成分为金银花、栀子、苦参、黄芪等十二味中草药，对感染根管内厌氧菌具有良好的抗菌效果，特别是专性厌氧菌，且无牙齿染色、软组织过敏等副作用[7]。4）德国甘菊。德国甘菊去除玷污层的效果优于次氯酸钠[3]。5）甘草。Badr等[31]发现甘草具有很好的抗细菌和抗黏附能力，相对低浓度（12.3 µg·mL⁻¹）的甘草浸提液即可有效抑制粪肠球菌，而且与氢氧化钙糊剂相比有更好的生物相容性。在使用形式上，李婷婷等[32]提出将药剂制成纳米级微粒，有利于更好地发挥药效、提高生物利用度以及降低毒副反应。

1.2. 联合或辅助运用于根管封药的研究

天然药物和氢氧化钙联合封药可提高消毒效果。de Rezende等[17]将11%蜂胶乙醇提取物和氢氧化钙联合用药，发现联合抑制粪肠球菌效果明显优于氢氧化钙，这可能与蜂胶自身的抗菌力及帮助氢氧根缓释有关，提示蜂胶可调节离子释放来适应乳牙的生理性吸收，同时增强氢氧化钙的抗菌和抗炎效果，有效控制感染。

除作为根管消毒剂，天然药物还可用作根管治疗的辅助治疗，陈海燕等[33]在根管治疗过程中对患有胃病、肾病的患者加用不同中药复方制剂（清胃散、六味地黄汤），6个月后随访发现这种联合治疗有效提高了牙周牙髓联合病变的治疗效率，降低了根管治疗药物的不良反应，改善了治疗预后。

2. 天然药物的应用风险及不足

尽管天然药物基本无细胞毒性，但浓度过高也会产生不良反应，如肝毒性、心血管毒性、肺毒性、精神作用等[8]，同时对抗菌活性也有影响。对鼠尾草和芸香的乙醇提取物研究显示，超过2%浓度时提取物的抗菌活性会下降，考虑为毒性作用所致。天然药物也不能随意与其他药物同服，Kaur等[11]研究发现许多药物具有协同抗凝剂、增大出血风险的效果，如大蒜、姜黄、姜、丁香、甘草等。另外，并非所有天然药物均具备足够的抗菌力，许颖等[29]发现1 g·mL⁻¹五倍子水煎液不能再对48 h和72 h的成熟白色假丝酵母菌生物膜产生抑制；Jaju等[18]发现三果宝对6周龄的细菌生物膜亦无完全抑制作用；部分药物挥发性过强可致使药效迅速丧失，如桂皮醛[27]封药时间不能过长（5~7 d），而有些药性发挥较迟，如牛蒡在封药后第14天才观察到抑菌效果。

3. 结语

今后仍需大量体内外实验及临床验证，来探究天然药物用于根管消毒的抗菌机制、最低有效浓度、药效持续时间、毒性作用、渗透性、使用形式等。目前对天然药物的研究较浅，多集中于单一药物对某一菌种的体外抗菌实验，而其在建模上有待改善，如采用离体牙单一感染菌种建模，不能模拟牙本质小管液和根尖组织渗出液对药物作用的影响，也未能考虑到根管内菌种间的相互作用[26]。另外，跟踪抗菌效果的时间也较短，需要延长时间观察药效的持久性。今后仍需继续深入研究天然药物的关键特性，在研究中特别要注意体内环境的复杂性和时效性，使之能够安全有效地应用于根管消毒。