颅锁骨发育不全1例及基因突变分析

Abstract

颅锁骨发育不全是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，以骨骼及牙齿发育异常为特征。本文对1例颅锁骨发育不全病例进行报道，并经基因检测，证实了一个新的移码突变。

颅锁骨发育不全（cleidocranial dysplasia，CCD）也称Scheuthauer-Marie-Sainton综合征或颅锁发育不良，1871年由Scheuthauer首先准确地描述该综合征，其特征为发育异常的骨骼及牙齿，是一种常染色体显性遗传疾病。CCD的发生率约为1︰1 000 000，无种族及性别差异[1]。国内关于CCD的报道大多是关于临床表现和影像学诊断，有关基因突变检测的研究很少报道。本文描述1例CCD患者，经基因检测证实了一个新的移码突变，现报道如下。

1. 病例报告

患者，男，12岁，2018年2月以换牙迟缓5年为主诉于南昌大学附属口腔医院口腔正畸科就诊。经正畸科医生检查，要求拔除埋伏多生牙及滞留乳牙以促进恒牙萌出，转口腔颌面外科就诊。

患者身高142 cm，体重51.3 kg，智力正常。囟门迟闭（7~8岁闭合），前额突出，眼距宽，前倾鼻，鼻上翘，鼻梁塌陷，肩部窄小，胸部呈圆锥形，锁骨短小，仅在近胸骨处可扪及，双肩下垂并可在胸前并拢。口腔检查：双侧颜面部对称，直面型，腭穹窿高，混合牙列，恒牙仅16、26、36、46、31、41萌出，61脱落，51-55、62-65、72-75、82-85滞留，82松动Ⅱ度，前牙对刃关系，双侧后牙反（图1）。

图 1. 口内照.

Fig 1 Pictures inside the mouth

A：正面观；B：右侧观；C：左侧观；D：上颌观；E：下颌观。

全景片示：11–15、21–25、32–35、42–45牙埋伏阻生，17、27、37、47牙未萌，4个象限可见多颗埋伏多生牙，滞留乳牙牙根未见明显吸收，下颌升支缩窄，前后缘几乎平行，异常细而尖（图2）。

图 2. 全景片.

Fig 2 Panoramic radiograph

头颅正侧位片：头颅增大增宽，颅缝增宽，面中部发育不足，直面型，测得SNA角69.7°，SNB角78.6°，ANB角−8.9°（图3）。胸片示：双侧胸廓对称，胸廓呈锥形，锁骨中远段缺如（图4）。

图 3. 头颅正位片（左）及侧位片（右）.

Fig 3 Posteroanterior cephalogram (left) and lateral cephalogram (right)

图 4. 胸片.

Fig 4 Chest radiograph

高通量测序检测显示：Chr6(hg19)45459710位置Runx2基因c.722_725delTGTT;p.L241Sfs*8杂合变异，为新发突变（图5）。用先证者查证法对该CCD患者家系各成员进行全身健康及口腔专科检查，家系各成员未见明显异常。

图 5. 患者（上）与健康人（下）Runx2序列电泳图谱.

Fig 5 Electropherogram of the Runx2 sequence of the CCD patient (up) and healthy person (down)

口腔颌面外科医生和正畸科医生共同讨论手术方案：术前拍摄锥形束CT（图6），精确定位多生牙的数量及位置，确定4个象限多生牙一共16个，且多数位于恒牙胚的舌/腭侧，由于多生牙数量较多，且与恒牙胚联系紧密，为尽可能避免损伤恒牙胚，建议患者分次拔除埋伏多生牙及滞留乳牙，术后观察恒牙萌出情况，如仍无法萌出，考虑正畸牵引。手术过程：首先沿36—46牙舌侧龈缘切开翻瓣，充分暴露手术区，去骨，暴露埋伏多生牙，分牙，分块取出，依次拔除下颌9个埋伏多生牙，同时拔除松动的82牙；然后沿16—26牙腭侧牙龈缘切开翻瓣，去骨，暴露埋伏多生牙，共拔除5个埋伏多生牙及2个松动乳牙51、52（图7）。另外2个埋伏多生牙因与恒牙胚联系紧密，为避免损伤恒牙胚，考虑择期拔除。行牙龈成形术，严密缝合伤口，下颌舌侧切口处留置负压引流管，术后第3天拔除负压引流管，术后1周拆线，伤口愈合良好。术后半年随访，12、42牙已自行萌出。

图 6. 锥形束CT.

Fig 6 Cone-beam computed tomography

A：正面观；B：右侧观；C：左侧观。

图 7. 术中拔除的多生牙（左）及滞留乳牙（右）.

Fig 7 Extracted supernumerary teeth (left) and retained deciduous teeth (right)

2. 讨论

CCD是一种遗传性的骨骼发育不良性疾病，可影响骨膜及软骨成骨。临床表现为身材矮小，囟门闭合延迟，前额突出，牙齿发育异常，双肩缩窄下垂，肩胛骨过度活动，肩膀能不同程度的靠近胸部。临床表现即使是在同一个家族中表型也各异，最轻的仅仅表现为牙齿的异常，严重的表现为骨骼明显异常。

CCD影像学表现为：锁骨缩短或缺失，颅骨以及盆骨延迟骨化[2]。锁骨完全缺失或发育不全，表现为一侧或双侧。10%的病例表现为锁骨完全缺失。CCD牙齿的影像学表现为乳牙滞留以及多个阻生的恒牙及多生牙。阻生牙可偶发含牙囊肿。尽管乳牙的发育很少会受影响，但乳牙的牙根吸收及脱落容易延迟。

CCD是一种发生于骨骼的常染色体显性遗传疾病，具有高外显率和不同的表型，20%~40%的病例为偶发[2]。位于6号染色体6p21.1位点的成骨细胞特异性转录因子Runx2基因突变是CCD的致病原因[3]。Runx2基因是一个骨骼主转录因子，对于成骨细胞的分化和骨骼发育具有关键作用[4]。研究[5]还表明，Runx2通过参与成牙本质细胞的分化、成釉器的形成及牙板的增殖，在牙齿发育中扮演着重要的角色。这些功能的破坏从而导致牙本质异常。研究[6]表明，Runx2基因突变形式超过90种，包括缺失、插入、易位、错义、移码和剪接突变。本研究中先证者为722位点出现移码突变，722cDNA位点T的缺失导致241密码子亮氨酸残基顺延移码，从而导致249密码子异常地终止，而非正常的密码子。这是在中国人CCD患者中检测到的新发突变。本研究家系中只有先证者本人受累，家系其他成员表型正常，考虑基因突变为偶发性，偶发后呈常染色体显性遗传。

对于CCD患者的治疗需要长期、详细的治疗计划及多学科团队协作。对于青少年CCD患者，应该拔除乳牙及多生牙，对阻生恒牙进行外科开窗，正畸导萌是首选治疗。覆盖在恒牙表面的骨质也要去除，因为以往的研究[1],[7]表明CCD患者牙槽骨有异常致密的骨小梁。牙根发育完成2/3对于促进牙齿的萌出较为合适。CCD患者的牙齿发育年龄与患者实足年龄间有近3年的差异。外科手术前拍摄CBCT有利于精确定位阻生的多生牙。正畸治疗使用微型种植螺钉牵引阻生牙能够减少CCD患者的治疗时间[8]。对于颌骨已经完全发育的成年人，种植牙及固定义齿是成年CCD患者在拔除多个牙齿之后的首选治疗方法。面中部的缺陷通过正颌外科能够得到很好的纠正[9]。

尽管CCD伴有各种骨骼的发育异常，然而CCD患者常常因牙齿问题首先在口腔科就诊。因此，口腔科医生必须能够及时诊断CCD，给出一个多学科综合治疗的计划并加以实施，从而提高CCD患者的生活质量。