糖皮质激素致寻常型天疱疮患者功能失调性子宫出血1例

Abstract

Pemphigus is a severe chronic autoimmune mucocutaneous bullous disease. Glucocorticoids are considered as the first line of treatment for this disease. Dysfunctional uterine bleeding is also observed as a result of hypothalamic-pituitary-ovary axis dysfunction. This study reported one female patient with pemphigus vulgaris complicated with dysfunctional uterine bleeding upon systemic glucocorticoid usage. Before this disease was diagnosed, the patient experienced normal menstruation. The mechanism of dysfunctional uterine bleeding triggered by glucocorticoids is elucidated on the basis of case studies and literature review.

天疱疮（pemphigus）是一类严重的慢性黏膜-皮肤大疱性自身免疫性疾病，严重时可危及患者的生命[1]。临床上根据病损特点可分为寻常型、增殖型、落叶型和红斑型，其中以寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris）最为常见，约占80%[2]，据统计，约90%的患者在病程过程中有口腔损害，约56%患者终身只表现为口腔损害[3]。目前糖皮质激素是公认的寻常型天疱疮的一线用药[3]–[4]。虽然糖皮质激素用于治疗寻常型天疱疮时的临床疗效显著，但也伴随一系列较为严重的副作用，包括诱发或加重本身的基础疾病如消化道溃疡、糖尿病、高血压、骨质疏松、库欣综合征、低血钾综合征、青光眼、白内障、各种感染和中枢神经毒性[1]–[4]；有些严重的并发症甚至阻碍了临床上某些患者对该药物的使用。本文报道1例典型的全身应用糖皮质激素导致功能失调性子宫出血的寻常型天疱疮患者，并通过文献回顾探讨糖皮质激素致功能失调性子宫出血的机理，为临床用药提供参考。

1. 病例报道

患者，女，42岁。2012年7月15日因“牙龈发红脱皮伴疼痛2月余”到四川大学华西口腔医院黏膜病科就诊。专科检查：全口多数牙唇颊舌腭侧牙龈黏膜不规则糜烂面，周缘残留疱壁，尼氏征（+），无皮肤或眼部损害。既往体健，无药物过敏史，无家族遗传病史。实验室检查：血、尿、粪便常规，电解质，血糖，凝血功能及肝肾功能均未见明显异常。免疫检查结果示：1）细胞免疫：CD3 40.60%（正常66.9%~83.1%），CD4 23.00%（正常33.19%~47.85%），CD8 13.90%（正常20.4%~34.70%）；2）体液免疫：IgM 2 600 mg·L⁻¹（正常700~2 200 mg·L⁻¹）；未列出项目均在正常范围内。取外观正常的牙龈组织活检，结果示：1）HE染色：棘层细胞松解，上皮内疱形成，上皮下黏膜固有层见炎症细胞浸润；2）直接免疫荧光：上皮棘细胞间见网状IgG（+++），C3（+），IgA（±）沉积，基底膜带粗颗粒状IgM沉积。诊断：寻常型天疱疮。

临床予以小剂量糖皮质激素泼尼松片晨起顿服，辅以免疫抑制剂昆明山海棠口服及醋酸泼尼松龙注射液局部涂擦，2周后患者复诊，诉病情明显好转，口内疼痛减轻，无新发水疱，但患者诉及服药过程中出现经期延长伴子宫出血不止的症状，自行停用泼尼松并服用妇科相关止血药物后该症状消失。鉴于患者系统性应用糖皮质激素出现子宫出血症状，临床医生调整用药方案，停用糖皮质激素，继续服用免疫抑制剂昆明山海棠并局部涂醋酸泼尼松龙注射液，2周后患者疼痛症状无明显缓解，口内有新发水疱病损。鉴于患者病情加重，既往服用小剂量糖皮质激素有良好的疗效，且暂不处于经期，再次予以醋酸泼尼松（每次40 mg，1日1次，晨起顿服）辅以局部用药（同上）治疗。用药2周后患者病情得到明显控制，口腔病损好转，疼痛明显减轻，无新发病损出现；然而与此同时患者出现非经期子宫出血。遂复诊逐步减量皮质激素至停药。停药1周后，患者子宫出血减少，2周后出血停止。患者自诉平素月经周期及经量正常，此次功能失调性子宫出血为首次，出血前除使用寻常型天疱疮治疗药物外，未使用其他药物。经妇科B超、白带常规及血液学等一系列专科检查，排除了患者存在妇科器质性疾病及全身出血性疾病的可能。停用口服醋酸泼尼松后患者在治疗期间未再发生类似症状，故诊断为服用糖皮质激素导致的并发症——功能失调性子宫出血。

2. 讨论

临床上应用糖皮质激素导致功能失调性子宫出血虽然少见，但国内仍可查到一些零散的病例报道。Çok等[5]报道了2例绝经前期的妇女因腰部疼痛不适于腰椎、骶椎部位给予甲基强的松龙（每次80 mg，1周1次）的硬膜外注射，治疗后患者腰部疼痛症状缓解，但其中1例患者诉注射后第2天出现了异常子宫出血并且持续了2天，另1例患者于注射后第5天也出现了异常子宫出血并持续了3 d，2例患者均于妇科就诊排除了其他妇科疾病，在此次出血后未再接受过类似治疗，该2例患者随访未再出现类似症状。Hirsch等[6]报道了4例绝经前与绝经后期的妇女因腰部或脊神经根疼痛在接受了硬膜外注射类固醇药物后出现了异常阴道出血。Mathov等[7]报道对过敏反应患者应用曲安奈德后引起了子宫出血和皮下血肿。梁咏梅[8]报道了10例28~50岁女性患者应用布地奈德喷鼻剂治疗过敏性鼻炎致功能失调性子宫出血的发生。这些研究均表明，糖皮质激素全身或局部使用有可能导致功能失调性子宫出血，但该并发症发生的机制在文中都未有说明。

功能失调性子宫出血是由下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调引起的异常子宫出血[9]。临床治疗中全身应用糖皮质激素致功能失调性子宫出血这一并发症的机制在于，外源性摄入的糖皮质激素影响了下丘脑-垂体-卵巢轴和肾上腺皮质轴，并抑制了肾上腺性激素的分泌，导致体内雌、孕激素的水平失衡，子宫内膜失去性激素的支持后发生螺旋小动脉痉挛性收缩，内膜缺血、坏死，血管断裂，从而导致子宫出血[9]–[14]。具体可阐释为：首先，外源性摄入的糖皮质激素对下丘脑-垂体-卵巢轴的影响主要表现为其抑制了垂体激素包括卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的分泌，而且降低了卵巢对于垂体分泌FSH、LH的反应性，从而影响了卵巢正常的雌、孕激素的分泌，因而导致子宫内膜失去性激素支持而发生功能失调性子宫出血[5]–[7]。第二，在临床治疗中糖皮质激素的大量应用，使其在体内不断积蓄，影响了下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系统，引起肾上腺皮质抑制，下丘脑、垂体失去了肾上腺皮质激素的负反馈调节，使促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）升高，而控制肾上腺与卵巢功能的下丘脑激素释放激素间存在交叉作用，这又进一步干扰了下丘脑-垂体-卵巢轴，从而使卵巢正常的生理功能紊乱，分泌性激素的功能减弱而发生功能失调性子宫出血[15]。第三，正常机体内，肾上腺能合成少量的雄激素和极微量的雌激素、孕激素，女性的雄激素主要来自于肾上腺，而体内雄激素为雌激素的前体物质，由于肾上腺功能抑制使肾上腺皮质分泌的雌、孕激素及雄激素减少，从而直接或间接地减少了体内雌、孕激素的水平[11]。由此推测本文报道的寻常型天疱疮患者在全身应用糖皮质激素后出现功能失调性子宫出血的机制很可能就是外源性摄入的糖皮质激素导致了体内雌激素、孕激素的水平失衡，子宫内膜失去性激素的支持而最终出现了异常子宫出血。

在本文病例两度使用皮质激素均诱发功能失调性子宫出血的情况下，笔者将口服皮质激素更改为局部用药，结果功能失调性子宫出血未再发生，且患者亦获得了良好的治疗效果。值得注意的是，以往笔者在临床上遇到过天疱疮患者在首次口服激素后引起功能失调性子宫出血，而在之后的激素治疗中功能失调性子宫出血消失的情况；另外，还遇到过仅采用病损内注射糖皮质激素就导致患者月经严重紊乱，经改为局部涂擦后并发症消失且病损被控制的情况。全身应用糖皮质激素导致寻常型天疱疮患者发生功能失调性子宫出血是一种少见的临床并发症，既往缺乏报道，因此更应予以高度重视。作为天疱疮的临床一线用药，糖皮质激素的临床治疗效果好且应用非常普遍，因此一旦发生严重的并发症导致患者无法使用糖皮质激素会使天疱疮的临床治疗变得棘手。在此种情况下建议妇科会诊，联合治疗。

Funding Statement

[基金项目] 霍英东教育基金会高等院校青年教师基金资助项目（132028）