牙周基础治疗对伴2型糖尿病的中、重度牙周炎患者牙周炎症控制、血清炎症指标及代谢水平影响

Abstract

目的

探讨牙周基础治疗对伴2型糖尿病的中、重度牙周炎患者牙周炎症控制、血清炎症指标以及糖代谢水平的影响。

方法

将前期临床试验人群中的56例中、重度牙周炎患者（平均临床附着水平>3 mm）纳入本研究进行亚组分析，采用重复测量的方差分析比较治疗组和对照组牙周指数（包括平均探诊深度、临床附着水平和探诊出血指数）、超敏C反应蛋白（hsCRP）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖在基线、1.5个月、3个月、6个月连续4次的变化。

结果

伴2型糖尿病的中、重度牙周炎患者在牙周治疗后平均探诊深度（F=62.898，P=0.000）、临床附着水平（F=51.263，P=0.000）和探诊出血指数（F=75.164，P=0.000）在治疗后逐渐改善，其中平均探诊深度（t=−2.050，P=0.045）和探诊出血指数（t=−4.538，P=0.000）显著优于对照组；治疗后hsCRP（F=6.391，P=0.010）、HbA1c（F=4.536，P=0.011）、空腹血糖（F=3.073，P=0.031）降低，其中hsCRP显著低于对照组（t=−2.261，P=0.028）。

结论

牙周基础治疗有助于改善伴2型糖尿病的中、重度牙周炎患者的牙周炎症和血清炎症指标以及糖代谢水平。

牙周炎和糖尿病是影响人类健康的两大慢性疾病。我国成人牙周病的患病率高达80%~90%，是成人失牙的主要原因[1]。目前我国糖尿病总患病人数估计在9 240万[2]。牙周炎和糖尿病具备相互易感性，患2型糖尿病5年以上的患者牙周炎患病率超过85.72%[3]，两者相互影响的双向关系一直是学者关注的热点[4]。

尽管存在一定的争议[5]–[6]，多数研究[4],[7]支持牙周基础治疗在改善机体糖代谢方面的积极作用。有学者[7]对前期随机临床对照试验进行Meta分析，结果表明牙周治疗使得糖尿病患者糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）平均下降0.4%。本文对前期随机、对照临床试验[8]中的中、重度牙周炎患者进行亚组分析，旨在观察牙周基础治疗对伴2型糖尿病的中、重度牙周炎患者牙周炎症控制、血清炎症指标以及糖代谢水平的影响，分析伴2型糖尿病的中、重度牙周炎患者是否从牙周治疗中获益更明显。

1. 材料和方法

1.1. 前期临床试验设计概况

研究设计为一随机、对照临床试验（中国临床试验中心注册号：ChiCTR-TRC-10001062）。从2008年11月—2009年10月将134名伴2型糖尿病的牙周炎患者随机分为3组，分别为治疗Ⅰ组（45例）、治疗Ⅱ组（45例）和对照组（44例）。

纳入标准：糖尿病确诊1年以上，糖尿病病情稳定，用药2月内无变化，无严重并发症；患有慢性牙周炎，全口存留≥16颗牙齿，且未经过系统牙周治疗，1年内未接受过洁治。

排除标准：患有影响牙周健康的其他系统性疾病，如冠心病等；除牙周炎外，身体其他部位存在活动性炎症；3个月内服用抗生素；妊娠期、哺乳期或治疗期间计划怀孕；拒绝参加本研究。

诊断标准：糖尿病诊断标准（1999年WHO诊断标准）：糖尿病症状加任意时间血浆葡萄糖>11.1 mmol·L⁻¹；或空腹血糖>7.0 mmol·L⁻¹；或75 g无水葡萄糖口服糖耐量试验，2 h血糖浓度>11.1 mmol·L⁻¹（200 mg·dL⁻¹）。需要重复测量1次，诊断才能成立。

治疗设计如下：治疗Ⅰ组在基线时接受牙周基础治疗，3个月复诊时接受酌情龈下刮治；治疗Ⅱ组在基线时接受牙周基础治疗，3个月复诊时接受预防性龈上洁治，但不作深牙周袋进一步处理；对照组在整个观察期间均不作任何治疗。

牙周基础治疗包括口腔卫生宣传教育（oral hygiene instruction，OHI）、全口龈上洁治、龈下刮治、根面平整术、调 、拔除无法保留的患牙。所有基础治疗均在24 h内由1名有经验的牙周医师完成。牙周基础治疗后1.5、3和6个月对所有研究对象进行评价，并完成全口临床牙周检查、糖代谢水平（包括空腹血糖和HbA1c）和超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）水平的检测。全口临床牙周检查包括平均探诊深度（probing depth，PD）、临床附着水平（clinical attachment level，CAL）和探诊出血指数（bleeding on probing，BOP）。临床试验的整个期间均不使用任何的抗生素，患者被要求保持原有的生活方式、饮食习惯、用药情况不变。

1.2. 研究方法

将前期临床试验人群中的56例中、重度牙周炎患者纳入本研究。纳入标准：伴2型糖尿病的牙周炎患者平均CAL>3 mm[9]。由于前期统计结果发现治疗Ⅰ组和治疗Ⅱ组（仅维护治疗方式不同）在改善牙周炎、机体炎症状态和代谢水平均无显著差异，故将治疗Ⅰ组、治疗Ⅱ组合并为治疗组（35例），与对照组（21例）进行比较分析。

1.3. 牙周指数检查

由1名经过培训的医师（intra-examiner Kappa值为80%~87%）使用Williams探针为所有研究对象做全口牙周检查（第三磨牙除外）。主要内容包括6个位点（近中颊侧、正中颊侧、远中颊侧、近中舌侧、正中舌侧、远中舌侧）的PD、CAL、BOP，记录牙周检查大表。

1.4. 糖代谢水平检测

所有研究对象均在早晨8~10点间，全口牙周探查前空腹抽取静脉血，检测空腹血糖值和HbA1c。HbA1c的测定采用NycoCard Reader Ⅱ多功能全定量特种蛋白金标检测仪测定。测量原理：硼化亲和、生化层析比色原理。操作严格按照仪器说明进行，变异系数（coefficient of variation，CV）为1.2%~2.8%。

1.5. hsCRP的检测

抽取静脉全血后注入非抗凝试管内，倾斜或直立于试管架上，放置1~2 h，4 000 r·min⁻¹离心10 min，吸取上层淡黄色血清，分装到0.5 mLEP管中，编上编号，−70 °C保存待检测（避免反复冻融）。所有血清标本送到广州金域医学检验中心，采用免疫比浊法测量hsCRP，仪器采用罗氏全自动生化仪测量，CV为 1.5%~2.5%。

1.6. 统计分析

采用SPSS 13.0统计软件对实验数据进行分析，采用独立两样本t检验比较年龄、身体质量指数（body mass index，BMI）、糖尿病患病年限和缺牙数；采用Pearson卡方检验统计性别、吸烟、饮酒和规律锻炼情况；采用Fisher确切概率法比较糖尿病的治疗方案。两组人群的所有临床和实验室观测指标在基线、1.5个月、3个月、6个月连续4次的变化采用重复测量的方差分析进行比较，检验水平为双侧P<0.05。

2. 结果

2.1. 一般情况

从两组人群的基线资料可见，各组年龄、性别、BMI、糖尿病患病年限、缺牙数、吸烟情况、糖尿病治疗方案、饮酒和规律锻炼间差异均无统计学意义（P>0.05），即各组基线资料齐，具有较好的均衡性（表1）。

表 1. 两组人群治疗前的一般情况.

Tab 1 Participants characteristics of study groups at the first visit

一般情况	治疗组	对照组	t/χ2值	P值
	（n=35）	（n=21）
年龄/岁	58.06±10.63	63.24±6.77	−1.999	0.051
患糖尿病年限/年	7.49±5.47	9.81±8.30	−1.263	0.212
BMI	24.45±3.45	24.17±2.23	0.336	0.738
缺牙数	4.80±4.12	5.71±4.00	−0.813	0.420
性别（男/女）	21/14	10/11	0.814	0.367
吸烟（是/否）	8/27	6/15	0.229	0.633
糖尿病治疗方案			0.525	1.000
饮食控制	1	1	-	-
口服用药	30	18	-	-
胰岛素	4	2	-	-
饮酒（是/否）	5/30	5/16	0.812	0.368
规律锻炼（是/否）	27/8	18/3	0.611	0.434

2.2. 牙周状况

两组人群平均CAL在试验期间的变化见图1。治疗组平均CAL随时间呈显著下降趋势（F=51.263，P=0.000），6个月时降至最低，平均降低（0.65±0.07） mm；对照组平均CAL随时间呈先降后升趋势（F=3.458，P=0.043），对照组6个月和基线相比较平均CAL差异无统计学意义（P>0.05）；治疗组和对照组之间差异无统计学意义（P>0.05）。

图 1. 两组平均CAL在治疗期间的变化.

Fig 1 The changes of mean CAL in two groups over the study period

两组平均PD在试验期间随时间的变化见图2。治疗组平均PD随时间呈显著下降趋势（F=62.898，P=0.000），6个月时降到最低，平均降低（0.74±0.08） mm；对照组平均PD随时间基本呈轻度下降趋势（F=3.976，P=0.030），对照组6个月和基线相比较平均PD差异无统计学意义（P>0.05）。6个月时，治疗组平均PD显著低于对照组（t=−2.050，P=0.045）。

图 2. 两组平均PD在治疗期间的变化.

Fig 2 The changes of mean PD in two groups over the study period

两组人群BOP在试验期间的变化见图3。治疗组出血指数随时间呈显著下降趋势（F=75.164，P=0.000），6个月时降至最低，平均降低0.29±0.02；对照组出血指数较基线有轻度下降，平均降低0.09±0.04（P<0.05）；治疗组出血指数下降的幅度显著高于对照组（t=−4.538，P=0.000）。

图 3. 两组出血指数在治疗期间的变化.

Fig 3 The changes of mean BOP in two groups over the study period

2.3. 全身状况

两组血清hsCRP在试验期间随时间的变化见图4。治疗组血清hsCRP随时间呈显著下降趋势（F=6.391，P=0.010），6个月时降到最低，平均降低（2.48±0.84） mg·L⁻¹；对照组血清hsCRP随时间基本呈上升趋势，变化差异无统计学意义（F=1.837，P=0.185）。6个月时，治疗组血清hsCRP显著低于对照组（t=−2.261，P=0.028）。

图 4. 两组血清hsCRP在治疗期间的变化.

Fig 4 The changes of serum hsCRP in two groups over the study period

两组人群HbA1c在试验期间随时间的变化见图5。治疗组HbA1c随时间呈显著下降趋势（F=4.536，P=0.011），6个月时降到最低，平均下降0.49%±0.18%；对照组HbA1c在治疗期间的波动变化无显著差异（F=0.259；P=0.760）；两组间差异无统计学意义（P>0.05）。

图 5. 两组HbA1c在治疗期间的变化.

Fig 5 The changes of HbA1c in two groups over the study period

两组人群空腹血糖在试验期间随时间的变化见图6。治疗组空腹血糖随时间呈显著下降趋势（F=3.073，P=0.031），6个月时降到最低，平均下降（0.66±0.28） mmol·L⁻¹ ；对照组空腹血糖在治疗期间的波动变化无显著差异（F=0.314；P=0.707）；组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。

图 6. 两组空腹血糖在治疗期间的变化.

Fig 6 The changes of fasting plasma glucose in two groups over the study period

3. 讨论

目前公认牙周基础治疗能有效地控制2型糖尿病患者牙周炎症。本研究结果显示，牙周指数（包括平均PD、CAL和BOP）在治疗后逐渐改善，6个月时降至最低，其中平均PD和BOP显著优于对照组。亚组分析结果显示：伴2型糖尿病的中、重度牙周炎患者从牙周基础治疗中获益更为明显，平均CAL降低（0.65±0.07） mm，优于之前报道的0.37~0.40 mm[8]。此外，对照组牙周指数也有轻度改善的原因在于：患者就诊时有意或无意地接受了口腔保健知识，更重视口腔卫生，口腔健康意识也在多次随访中不断被强化，但由此带来牙周指数的进步无法同治疗组相比。因此，牙周基础治疗能控制伴2型糖尿病的中、重度牙周炎患者牙周局部炎症，减少牙龈出血状况，治疗效果在6个月时达到最佳。

C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是一种非特异性的急性时相蛋白，通常被认为是炎症反应的下游因子，是机体慢性炎症反应的标志物。随着检测技术的进步，采用超敏感方法检测到的CRP，被称为hsCRP。本课题小组前期研究发现，慢性牙周炎与2型糖尿病患者血清hsCRP水平密切相关，即牙周感染越严重，血清hsCRP浓度越高[10]。牙周基础治疗能使2型糖尿病患者血清hsCRP水平降低1.56~1.63 mg·L⁻¹ [8]。亚组分析结果显示：伴2型糖尿病的中、重度牙周炎患者在牙周治疗后hsCRP降低幅度更大，平均降低（2.48±0.84） mg·L⁻¹ 。因此，随着牙周炎症的控制和牙龈状况的好转，糖尿病患者血清hsCRP水平逐渐降低，即牙周基础治疗能起到改善机体炎症状态的作用。

有学者[11]指出牙周干预治疗正是通过降低患者血清CRP浓度来达到改善血糖控制的目的。近10年来，欧洲、美国、日本等各地的多项大样本纵向研究证实，高浓度CRP是健康人群发展为2型糖尿病的重要预测因子[12]。一些动物模型以及体外研究也证实CRP不仅仅是非特异性的炎症指标，它可激活或抑制多种信号途径而直接引起胰岛素抵抗[13]。研究[11]表明牙周炎导致宿主过激的免疫反应，引起2型糖尿病患者血清CRP水平升高，可能是联系两种疾病的重要纽带。

作为糖尿病控制情况的主要监测指标之一，HbA1c反应患者近8~12周总的血糖水平。本课题组前期研究结果发现：慢性牙周炎的严重程度与2型糖尿病患者糖代谢水平密切相关[10]；牙周基础治疗虽然降低HbA1c水平0.22%~0.42%，空腹血糖（0.2~0.73） mmol·L⁻¹，但部分结果尚未达统计学差异[8]。本亚组分析结果显示：伴2型糖尿病的中、重度牙周炎患者在牙周治疗后HbA1c显著下降0.49%±0.18%，空腹血糖显著降低（0.66±0.28） mmol·L⁻¹。上述结果表明，随着牙周局部炎症状态的改善和血清hsCRP水平逐渐降低，糖尿病患者HbA1c水平也逐渐降低，即牙周基础治疗有助于改善伴2型糖尿病中、重度牙周炎患者的糖代谢水平。可能的机制为：牙周炎作为危害人类健康最常见的慢性感染之一，其牙周袋内的多种细菌微生物聚集在一起组成生物膜，在口腔局部长期存在，不但可以直接刺激牙龈组织生成CRP[14]，更通过破损的毛细血管源源不断地向循环系统输送各种炎症介质[4]；后者刺激机体内肝脏细胞和脂肪组织单核-巨噬细胞系统产生大量CRP[15]–[16]，加重机体炎症负担和胰岛素抵抗。但伴2型糖尿病的牙周炎患者血清CRP可能发挥的细胞分子作用机制尚有待进一步的研究。

Funding Statement

[基金项目] 科技部“十一五”重点支撑计划基金资助项目（2007BAI18B02）；广东省科技计划基金资助项目（2010B031600117）