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. 2020 Feb 20;40(2):196–202. [Article in Chinese] doi: 10.12122/j.issn.1673-4254.2020.02.10

基于STAT3/NF-kB/IL-6通路研究加味黄芩汤治疗溃疡性结肠炎的作用机制

Mechanism of Jiawei Huangqin decoction for treating ulcerative colitis in mice: the role of STAT3/NF-kB/IL-6 pathway

王 康 1, 缪 志伟 2, 董 筠 3, 叶 柏 1,*
PMCID: PMC7086134  PMID: 32376533

Abstract

目的

探讨加味黄芩汤对溃疡性结肠炎的治疗效果及对STAT3/NF-kB/IL-6通路的调控作用。

方法

将48只小鼠随机分为空白组、模型组、阳性药物组（柳氮磺吡啶）、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组，8只/组，按照3% DSS造模法对除空白组以外的5组小鼠进行溃疡性结肠炎造模，造模7 d后，空白组和模型组以生理盐水灌胃，药物治疗组以相应的药物灌胃，灌胃量均为10 ml/kg，共持续1周。治疗结束后，使用颈椎脱臼法处死小鼠，测量结肠长度，通过HE染色法观察各组小鼠结肠组织形态变化及结肠组织病理学评分变化，通过RT-qPCR法和Western blot法检测各组小鼠结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6 mRNA及蛋白表达水平变化。

结果

与空白组相比，模型组、阳性药物组及中药各剂量组小鼠结肠长度明显缩短（P < 0.05），结肠组织病理评分均明显升高（P < 0.05）；与模型组相比，阳性药物组及中药各剂量组小鼠结肠长度明显延长（P < 0.05），结肠组织病理评分均明显降低（P < 0.05）；与阳性药物组相比，中药高剂量组小鼠结肠长度明显延长（P < 0.05），结肠组织病理评分均明显降低（P < 0.05），中药中剂量组结肠长度及结肠组织病理评分均无明显差异（P > 0.05）、中药低剂量组结肠长度明显缩短（P < 0.05），结肠组织病理评分均明显增加（P < 0.05）；与中药高剂量组相比，中药中、低剂量组小鼠结肠长度均明显缩短（P < 0.05），结肠组织病理评分均明显增加（P < 0.05）；与中药中剂量组相比，中药低剂量组小鼠结肠长度均明显缩短（P < 0.05），结肠组织病理评分均明显增加（P < 0.05）。与空白组相比，模型组结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6 mRNA及蛋白表达水平明显升高（P < 0.01），与模型组相比，阳性药物组及中药各剂量组结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6 mRNA及蛋白表达水平明显降低（P < 0.01），其中中药高剂量组结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6 mRNA及蛋白表达水平明显低于阳性药物组及中药中、低剂量组（P < 0.05）。而中药中剂量组结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6 mRNA及蛋白表达水平与阳性药物组无明显差异（P > 0.05），但明显低于中药低剂量组（P < 0.05）。

结论

加味黄芩汤对溃疡性结肠炎具有一定的改善作用，其作用机制可能与通过影响STAT3/NF-kB/IL-6通路下调结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6表达有关。

Keywords: 溃疡性结肠炎, 加味黄芩汤, STAT3, NF-kB, IL-6

溃疡性结肠炎是指侵及结肠黏膜的慢性非特异性炎性疾病[1]，患者可仅有结肠症状，也可伴随全身症状，临床症状轻重不一，往往是发作与缓解交替出现，严重影响患者的生存质量[2]。尽管溃疡性结肠炎的发病机制目前尚不完全清楚，但许多学者认为STAT3/NF-kB/ IL-6通路在溃疡性结肠炎的发生、发展及转归中发挥重要作用[3-4]。加味黄芩汤是江苏省中医院脾胃病科主任医师叶柏教授的经验方，此方以黄芩汤为底方加减而成，叶师认为湿热凝结日久，可由肺下移大肠，亦可由大肠移肺，湿热郁于肺脏，肺之宣发肃降及治节之功失司，则气血运行阻滞，瘀滞内生，除了可以清肠化湿以外，同时可以清肺化湿，调和气血，此方中木香、炒当归行气和血，正合刘完素于《素问病机气宜保命集》中所言之“行血则便脓自愈，调气则后重自除”，同时配伍炒薏仁健脾化湿、清肺排脓，桔梗宣畅气机、托疮排脓，如此肺的宣降功能和主治节的功能恢复，气血调和，百脉皆通，则肠腑中腐疮可去，新肌可生[5-6]。然而，目前有关加味黄芩汤对结肠组织IL-6表达影响的报道较少，且尚未见有关加味黄芩汤对STAT3/NF-kB/IL-6通路影响的相关报道。因此，本研究旨在分析加味黄芩汤对溃疡性结肠炎的治疗效果及对STAT3/NF-kB/IL-6通路的调节作用，以探究加味黄芩汤治疗治疗溃疡性结肠炎的作用机制。

1. 材料和方法

1.1. 实验对象

实验动物由江苏省南京市江宁区青龙山动物繁殖中心提供，6~8周龄，雄性，SPF级，C57BL/6小鼠，共48只。本研究获得南京中医药大学实验动物伦理委员会审查批准。

1.2. 主要实验试剂及仪器

本研究所用中药材均由江苏省中医院提供、葡聚糖硫酸钠（DSS）购自Sigma；兔抗STAT3抗体、兔抗NF-kB抗体、小鼠抗IL-6抗体、辣根过氧化物酶（HRP）标记的山羊抗兔IgG和HRP标记的山羊抗小鼠IgG（Cell signaling）；兔抗GAPDH抗体（Santa Cruz Biotechnology）；化学发光底物增强检测试剂盒（ECL Kit）购自ROCHE；stat3、NF-kB、IL-6引物由上海生工生物工程有限公合成；RNA提取试剂盒、逆转录试剂盒（ABI）；SYBR Green II荧光定量PCR试剂盒（TaKaRa）；Nanodrop分子检测仪器（Thermo Fisher）；实时定量聚合酶链反应（qPCR）仪（ABI）。

1.3. 实验方法

1.3.1. 分组

将48只小鼠随机分为空白组、模型组、阳性药物组（柳氮磺吡啶）、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组（8只/组）。

1.3.2. 造模

按照3%DSS法[7]对除空白组以外的5组小鼠进行溃疡性结肠炎造模，即配制浓度为3% DSS水溶液，模型组、阳性药物组、中药高剂量组、中药中剂量组、中药低剂量组，自由饮用3% DSS水溶液，空白组自由饮用蒸馏水，常规饮食不变，连续饮用7 d。

1.3.3. 治疗

成人体质量按60 kg估算，成人向小鼠的用药换算系数为6.25[8]，加味黄芩汤药方组成：黄芩10 g、白芍15 g、鱼腥草30 g、炒薏苡仁30 g、白头翁10 g、血见愁15 g、木香6 g、炒当归10 g、仙鹤草30 g、桔梗6 g，加味黄芩汤每剂含生药量162 g，加味黄芩汤按药方，常规煎煮，浓缩为灌胃液，以此换算出中药低剂量组小鼠生药用量为3.6 g·kg-1·d-1，相当于成人等效剂量的一半，中药中剂量组小鼠生药用量为7.2 g· kg-1· d-1，相当于成人等效剂量，中药高剂量组小鼠生药用量为14.4 g·kg-1·d-1，相当于成人等效剂量的两倍。成人柳氮磺吡啶的用药剂量4 g/d，换算出阳性药物组小鼠柳氮磺吡啶每日用量为0.4 g/kg质量。造模7 d后，空白组和模型组以生理盐水灌胃，药物治疗组以相应的药物灌胃，灌胃量均为10 ml/kg体质量，共持续1周。

1.3.4. 取材

治疗1周后，使用颈椎脱臼法处死各组小鼠，分离距肛门2 cm以上的结肠组织，测量结肠长度，然后截取病变最明显的部位分别放入10%中性福尔马林及液氮中保存待用。

1.4. 评价指标

1.4.1. 结肠组织病理学评分

将置于福尔马林中的病变组织制作成病理组织切片，进行HE染色，使用显微镜观察染色结果，组织病理学评分参照Geboes标准，0分：结构改变；1分：慢性炎症；2分：固有层可见中性粒细胞；3分：上皮层可见中性粒细胞；4分：隐窝结构破坏；5分：糜烂或溃疡[9]。

1.4.2. RT- qPCR检测组织中STAT3、NF- kB、IL- 6 mRNA的表达水平

以cNDA为模板进行RT-qPCR检测：每个PCR反应体系内容如下：2 × Talent qPCRPreMix 12.5 μL，上、下游引物各0.75 μL，ddH2O 11 μL。PCR反应条件: 95 ℃预变性15 s，95 ℃变性10 s，60 ℃退火20 s，72 ℃延伸32 s，40个循环。PCR反应结束后进行熔解曲线分析以验证PCR扩增产物的特异性。反应结束获得IL-6、NF-κB和STAT3 mRNA的循环阈值Ct目的基因－（Ct），采用△△Ct(△△Ct =△Ct－△Ct基础值，△Ct=Ct内参)方法分析，根据2－△△Ct公式计算基因的相对表达量（表 1）。

1.

引物序列

Primer sequence

Gene U-pstream primer Down-stream primer
STAT3 5'-CATATGCGGCCAGCAAAGAA-3' 5'-ATACCTGCTCTGAAGAAACT-3'
NF-κB 5'-CAUGCCAGUGAGAAUGUAUGCCAU-3' 5'-ACGCAGGAGACGGAAGAAUAAAU-3'
IL-6 5'-CCACTCACCTCTTCAGAACG-3' 5'-CCTCTTTGCTGCTTTCACAC-3'
GAPDH 5'-TGAACGGGAAGCTCACT-3' 5'-GCTTCACCACCTTCTTGATG-3'
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1.4.3. Western blot检测组织中STAT3、NF-kB、IL-6蛋白的表达水平

严格按照蛋白提取试剂盒说明提取转染细胞中总蛋白，采用二辛可宁酸（BCA）法测定蛋白浓度，分别根据STAT3、NF-kB、IL-6蛋白相对分子质量，用合适浓度的SDS-PAGE凝胶电泳分离，并湿转至硝酸纤维素膜上，5%脱脂奶粉，室温封闭2 h，加入稀释好的一抗，4 ℃孵育过夜，TBS-T洗涤3次，加入适宜二抗，室温孵育2 h，TBS-T洗涤3次，化学发光后采集图像，并用软件对反应条带进行灰度分析，各蛋白相对表达量以各蛋白密度单位/ GAPDH密度单位表示。

1.5. 统计学分析

采用SPSS20.00处理数据，计量资料用均数±标准差表示，采用t检验或单因素方差分析，计数资料采用χ2检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 各组小鼠结肠组织形态、长度及结肠组织病理学评

HE染色结果显示，空白组结肠组织结构正常；模型组结肠组织局部糜烂、溃疡，组织水肿，腺体结构破坏严重，黏膜及黏膜下层可见肉芽组织形成；阳性药物组结肠组织结构部分紊乱，部分腺体遭到破坏，可见少量炎性细胞；中药各剂量组结肠组织水肿较轻，部分黏膜表面糜烂，仅少量腺体遭到破坏，可见较少的炎症细胞，较模型组有明显改善（图 1）。

1.

1

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各组小鼠结肠组织HE染色结果的比较

HE staining of the colon tissues in each group (Original magnification: ×200). A: Blank group; B: Model group; C: Positive drug group; D, E, F: High-, moderate- and low-dose Jiawei Huangqin (JWHQ) decoction groups, respectively.

结肠长度及结肠组织病理学评分结果显示，与空白长度明显缩短（P < 0.05），结肠组织病理评分均明显升高组相比，模型组、阳性药物组及中药各剂量组小鼠结肠（P < 0.05）；与模型组相比，阳性药物组及中药各剂量组小鼠结肠长度明显延长（P < 0.05），结肠组织病理评分均明显降低（P < 0.05）；与阳性药物组相比，中药高剂量组小鼠结肠长度明显延长（P < 0.05），结肠组织病理评分均明显降低（P < 0.05），中药中剂量组结肠长度及结肠组织病理评分均无明显差异（P > 0.05）、中药低剂量组结肠长度明显缩短（P < 0.05），结肠组织病理评分均明显增加（P < 0.05）；与中药高剂量组相比，中药中、低剂量组小鼠结肠长度均明显缩短（P < 0.05），结肠组织病理评分均明显增加（P < 0.05）；与中药中剂量组相比，中药低剂量组小鼠结肠长度均明显缩短（P < 0.05），结肠组织病理评分均明显增加（P < 0.05，图 2、表 2）。

2.

2

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各组小鼠结肠长度的比较

Comparison of colon length among the groups. A: Blank group; B: Model group; C: Positive drug group; D, E, F: High-, moderate- and low-dose JWHQ Decoction groups, respectively.

2.

各组小鼠结肠长度及结肠组织病理学评分的比较

Comparison of colon length and colonic histopathological scores among the groups (Mean±SD, n=8)

Group Colonic length (cm) Histopathological score of colon (scores)
Compared with the blank group, aP < 0.05 vs the model group, bP < 0.05 vs the positive drug group, cP < 0.05 vs the high dose group, dP < 0.05 vs the high dose group, eP < 0.05.
Blank group 8.14±0.29 0.12±0.07
Model group 5.71±0.52a 4.63±0.75a
Positive drug group 6.63±0.37ab 2.91±1.14ab
High dose group of Jiawei Huangqin decoction 7.74±0.49abc 2.34±1.57abc
Middle dose group of Jiawei Huangqin decoction 6.78±0.60abd 3.52±1.38abd
Low dose group of Jiawei Huangqin decoction 6.23±0.46abcde 4.07±1.62abcde
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2.2. 各组小鼠结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6 mRNA表达水平的比较

RT-qPCR检测结果显示，与空白组相比，模型组结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6 mRNA表达水平明显升高（P < 0.01），与模型组相比，阳性药物组及中药各剂量组结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6 mRNA表达水平明显降低（P < 0.01），其中中药高剂量组结肠组织STAT3、NFkB、IL-6 mRNA表达水平明显低于阳性药物组及中药中、低剂量组（P < 0.05），而中药中剂量组结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6 mRNA表达水平与阳性药物组无明显差异（P>0.05），但明显低于中药低剂量组（P < 0.05，图 3）。

3.

3

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各组小鼠结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6 mRNA表达水平

Expression levels of STAT3, NF KB and IL-6 mRNA in the colon tissues of the mice. Compared with the blank group, **P < 0.01; compared with the model group, ##P < 0.01. A: Blank group; B: Model group; C: Positive drug group; D: High dose group of Jiawei Huangqin decoction; E: Middle dose group of Jiawei Huangqin decoction; F: Low dose group of Jiawei Huangqin decoction.

2.3. 各组小鼠结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6蛋白表达水平的比较

Western blot检测结果显示，与空白组相比，模型组结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6蛋白表达水平明显升高（P < 0.01），与模型组相比，阳性药物组及中药各剂量组结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6蛋白表达水平明显降低（P < 0.01），其中中药高剂量组结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6蛋白表达水平明显低于阳性药物组及中药中、低剂量组（P < 0.05），而中药中剂量组结肠组织STAT3、NFkB、IL-6蛋白表达水平与阳性药物组无明显差异（P> 0.05），但明显低于中药低剂量组（P < 0.05，图 4）。

4.

4

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各组小鼠结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6蛋白表达水平

Expression levels of STAT3, NF KB and IL-6 proteins in the colon tissues of the mice. Compared with the blank group, *P < 0.01; compared with the model group, #P < 0.01. A: Blank group; B: Model group; C: Positive drug group; D, E, F: High-, moderate- and low-dose Jiawei Huangqin decoction groups, respectively.

3. 讨论

近年来，随着人们生活方式及饮食结构的逐渐改变，我国溃疡性结肠炎的发病率正呈逐年增加的趋势[10]，且该病治愈困难、易反复发作，并可能与结直肠癌的发生有关，严重影响患者的生活质量及生命安全[11-12]。目前尚不清楚溃疡性结肠炎详细的发病机制，普遍认为与遗传因素[13]、免疫功能异常[14]及肠道菌群失调[15]等因素有关。

现阶段，溃疡性结肠炎的临床治疗主要以氨基水杨酸制剂、免疫抑制剂、糖皮质激素等为主，但疗效并不十分理想[16-17]。江苏省中医院脾胃病科主任医师叶柏教授认为溃疡性结肠炎活动期虽然以大肠湿热证为主，但大肠湿热证的形成与肺热移肠有关，叶师根据“肺合大肠”理论，提出从肺论治溃疡性结肠炎，肺为华盖，处人之上焦，主宣发肃降、主治节，大肠为传导之官，变化出焉，传于临床上取得较好的疗效[21-22]。加味黄芩汤是以黄芩汤导糟粕。肺与大肠相表里，大肠的传导依赖于肺气的宣为基本方进行加减而成，方中黄芩清热燥湿止利；白芍发与肃降，而肺的宣降功能的调整亦会影响到大肠的传养阴缓急止痛；鱼腥草、白头翁凉血化痈；炒薏仁燥脾导，二者关系密切[18-20]。叶师结合几十年临床及科研经湿、祛肺热；血见愁又名铁苋菜，凉血散瘀止血；木香可验，在急性期采用加味黄芩汤（黄芩、白芍、鱼腥草、炒薏除肺中滞气，调气止痛；炒当归活血散瘀；仙鹤草收敛止仁、白头翁、血见愁、木香、炒当归、仙鹤草、桔梗）治疗，血止痢；桔梗宣肺托疮排脓，引药入经[23-25]。本研究结果显示，模型组小鼠结肠组织局部糜烂、溃疡，组织水肿，腺体结构破坏严重，结肠长度明显缩短，结肠组织病理评分均明显升高，而阳性药物组及中药各剂量组较模型组结肠炎症损伤程度及溃疡情况有明显改善，尽管各治疗组结肠长度短于空白组，但明显长于模型组，同时结肠组织病理评分均明显降低，上述结果表明加味黄芩汤对溃疡性结肠炎具有一定的改善作用，而且，柳氮磺吡啶是目前公认的治疗溃疡性结肠炎的有效药物[26]，通过对比分析发现，模型组小鼠经加味黄芩汤治疗后结肠组织病理学改变明显缓解，且高剂量组治疗效果疗效优于柳氮磺吡啶，中剂量组与柳氮磺吡啶相当，但低剂量组略差于柳氮磺吡啶。

尽管溃疡性结肠炎的发病机制目前尚不完全清楚，但许多学者认为STAT3/NF-kB/IL-6通路在溃疡性结肠炎的发生、发展及转归中发挥重要作用[27-28]。IL-6是一种由活化的T细胞和成纤维细胞产生的促炎性因子，在调节免疫反应、炎性反应等生物过程中发挥重要作用[29]。据报道，IL-6发挥其生物学效应与多种信号通路有关，其中STAT3信号通路是IL-6发挥促炎性反应、促肿瘤血管新生的主要通路[30]。STAT3是一种促癌因子，在多种肿瘤如结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌等表达上调[31]，因此抑制STAT3表达有助于抑制肿瘤生长。NF-kB也是一种促癌因子，同时也是调节免疫及炎症反应的重要因子，其在调节肿瘤生长、血管新生、细胞凋亡方面发挥重要作用[32]。最近的研究表明，STAT3和NF-kB通路间存在一定的交互作用，可能共同促进肿瘤发生或炎症反应[33]，因此，我们推测阻断炎性因子激活STAT3/NF-kB通路可能对抑制局部炎症反应具有重要作用。

本结果显示，与空白组相比，模型组结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6 mRNA及蛋白表达水平明显升高（P < 0.01），与模型组相比，阳性药物组及中药各剂量组结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6 mRNA及蛋白表达水平明显降低（P < 0.01），其中中药高剂量组结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6 mRNA及蛋白表达水平明显低于阳性药物组及中药中、低剂量组（P < 0.05），而中药中剂量组结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6 mRNA及蛋白表达水平与阳性药物组无明显差异（P > 0.05），但明显低于中药低剂量组（P < 0.05），这提示加味黄芩汤可通过调节STAT3/NF-kB/IL-6通路而发挥对溃疡性结肠炎的治疗作用。

综上所述，加味黄芩汤对溃疡性结肠炎具有一定的改善作用，其作用机制可能与通过影响STAT3/NF-kB/ IL-6通路下调结肠组织STAT3、NF-kB、IL-6表达有关。

Biography

王康，硕士，E-mail: kenwang886@126.com

Funding Statement

国家重点研发计划项目（2018YFC1705400）

Contributor Information

王 康 (Kang WANG), Email: kenwang886@126.com.

叶 柏 (Bai YE), Email: yeb1961@163.com.

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Articles from Journal of Southern Medical University are provided here courtesy of Editorial Department of Journal of Southern Medical University

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