Abstract
Con el crecimiento de los viajes internacionales y la inmigración, en España ha aumentado el número de pacientes con enfermedades infecciosas importadas, muchas de ellas desde zonas tropicales o subtropicales. Paralelamente también se ha multiplicado el número de publicaciones científicas de autores españoles sobre infecciones importadas causadas por parásitos, hongos, micobacterias, bacterias o virus. El riesgo que representan para la salud pública es bajo, aunque para su correcta prevención y su control es importante facilitar el acceso universal a la asistencia sanitaria y a unas condiciones socioeconómicas dignas, así como mantener una formación clínica y epidemiológica actualizada del personal sanitario. Estas medidas a escala nacional deben compaginarse con las iniciativas internacionales de control global de estas infecciones.
Palabras clave: Infecciones importadas, Viajeros, Inmigrantes, España
Abstract
In Spain, owing to the rise of international travels and immigration, the number of patients with imported infectious diseases has increased, many of them from tropical or subtropical areas. In parallel, there has been a multiplication in the number of scientific papers with Spanish authors about imported infections due to parasites, fungus, mycobacteriae, bacteriae or viruses. The risk for public health is low, althought for their correct prevention and control it is important to ease an universal access to healthcare and fair socioeconomic conditions, along with maintaining an updated clinical and epidemiological training of the health personnel. These nationwide measures must be supplemented with worldwide initiatives of global control of these infections.
Key words: Imported infections, Travelers, Immigrants, Spain
En los últimos años los profesionales sanitarios hemos visto aumentar el número de pacientes con sospecha clínica o diagnóstico de enfermedades infecciosas que no son propias de nuestro país o que prácticamente habían desaparecido, incluidas las llamadas infecciones tropicales. Todas las especialidades médicas y quirúrgicas se ven implicadas, desde los médicos de atención primaria que estudian una eosinofilia en un inmigrante hasta los ginecólogos que controlan a embarazadas con enfermedad de Chagas. La mayoría de estas consultas se concentraban en unidades especializadas de grandes centros hospitalarios; sin embargo, actualmente se pueden atender en cualquier hospital o centro de salud de todas las comunidades autónomas.
Los colectivos de potenciales pacientes con este tipo de infecciones también se han ampliado y diversificado. En enero de 2008 el número de extranjeros empadronados en España era de 5,2 millones, el 11,3% de la población total, al que habría que añadir un amplio colectivo que no aparece en ningún registro y que se estima en más de 400.000 personas. Más de la mitad procede de países de renta baja (PRB) de Latinoamérica, África y, en menor medida, Asia. Por otro lado, en 2006 continuó aumentando el número de españoles que viajaron por turismo o negocios a países tropicales o subtropicales hasta superar el millón, lo que ha supuesto una demanda creciente de consultas de consejos al viajero. A esta cifra hay que añadir los extranjeros residentes en España que visitan a sus familiares y amigos en sus países de origen, un colectivo con un riesgo especial de contraer infecciones, sobre todo los niños, ya que allí viven en las mismas condiciones que la población local y no suelen solicitar consejos al viajero por una baja percepción del riesgo sanitario. Por otro lado, en los últimos 5 años se ha adoptado a más de 23.000 niños en el extranjero, la mayoría de PRB, a quienes se realizan exámenes de salud al llegar a España. Otros grupos de riesgo son los refugiados, trabajadores estacionales, emigrantes españoles que regresan de vivir y trabajar en países tropicales, expatriados de organizaciones no gubernamentales o militares en misiones internacionales. Estas infecciones también pueden transmitirse por transfusiones de hemoderivados, trasplantes, jeringuillas compartidas o por la llegada de alimentos contaminados, animales infectados o insectos vectores, como en la malaria adquirida en la cercanía de aeropuertos por mosquitos Anopheles transportados en aviones desde países endémicos (malaria de aeropuerto).
La importación de estas enfermedades simplemente refleja la existencia de 3 factores principales: en primer lugar, la gran diferencia de desarrollo económico y sanitario entre los PRB y los países más industrializados; en segundo lugar, la diferencia climática, que permite la existencia de vectores eficientes y condiciones ambientales adecuadas para su transmisión, y por último, los grandes movimientos de población, junto a la rapidez y el volumen creciente de los medios de transporte que caracterizan esta época de globalización1.
Las enfermedades tropicales importadas ya fueron motivo de una excelente revisión en esta Revista el año 20022, por lo que intentaremos dar una visión actualizada y práctica centrándonos en la experiencia publicada por los profesionales sanitarios españoles. No podemos ser exhaustivos en el repaso de todas las enfermedades, por lo que incidiremos en enfermedades infecciosas importadas que no existen en España (como la malaria y la histoplasmosis) o son muy raras (p. ej., la lepra y la estrongiloidiasis), infecciones que pueden representar un riesgo actual o potencial para la salud pública (como la tuberculosis multirresistente y las fiebres hemorrágicas) e infecciones cosmopolitas que pueden presentar características especiales al importarse (p. ej., las bacterias enteropatógenas resistentes a quinolonas).
Diagnóstico y tratamiento
Para dirigir mejor el proceso diagnóstico resulta básica la formación en enfermedades infecciosas, incluidas las tropicales, el conocimiento de la geografía sanitaria y la actualización permanente sobre los brotes epidémicos o los cambios epidemiológicos que suceden en otras zonas del mundo. En internet hay páginas muy útiles con esta información (tabla 1 ). La mayoría de los procesos Infecciosos en viajeros e inmigrantes son similares a los que encontramos en nuestro medio, especialmente en las consultas de medicina general de atención primaria o urgencias donde los pacientes no están seleccionados, mientras que las denominadas enfermedades infecciosas tropicales sólo representan un pequeño porcentaje. Las enfermedades infecciosas suelen ser las mismas en viajeros e inmigrantes recién llegados, aunque algunas son de más difícil adquisición en viajes de corta estancia o son endémicas sólo de ciertas zonas, como la oncocercosis o la enfermedad de Chagas. Los inmigrantes pueden presentar cuadros más leves, crónicos o asintomáticos, por lo que en estos pacientes son importantes los estudios de cribado. La probabilidad de presentar determinadas infecciones varía según el origen geográfico de los pacientes3., 4. (Tabla 2, Tabla 3 ), el tiempo de incubación (tabla 4 ) y el cuadro clínico5. Otros factores importantes son la edad, los antecedentes médicos, las vacunaciones y la profilaxis, además de las características, las actividades, el recorrido, la época del año y la duración de la estancia en el extranjero. En las consultas especializadas de medicina tropical y del viajero, la mayoría de los pacientes presenta fiebre, diarrea, clínica respiratoria o dermatológica3, y un estudio limitado suele ser suficiente para el diagnóstico. Hasta en uno de cada 4 pacientes no llega a descubrirse la etiología del cuadro infeccioso, aunque en estos casos el pronóstico suele ser favorable6. Es importante contar con un servicio de microbiología experimentado y con centros de referencia especializados para realizar técnicas diagnósticas no habituales. Respecto a los tratamientos, no hay mucha experiencia en el uso de medicaciones antiparasitarias y pueden presentarse dificultades de suministro por la burocracia y la centralización de los medicamentos extranjeros. Es necesario contar con un remanente en las farmacias hospitalarias, como en el caso de la quinina intravenosa para el tratamiento urgente de la malaria grave.
Tabla 1.
European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) | http://ecdc.europa.eu/ |
Centers for Disease Control and Prevention (CDC) | http://wwwn.cdc.gov/travel/ |
Organización Mundial de la Salud (OMS) | http://www.who.int/es/ |
European Network on Imported Infectious Disease Surveillance (TropNetEurop) | htpp://tropnet.net/ |
Eurosurveillance (boletín de vigilancia y control epidemiológico europeo) | http://www.eurosurveillance.org/ |
Global Monitoring Emerging Infectious Diseases (Promed) | htttp://www.promedmail.org |
Consejos al viajero, página del Ministerio de Asuntos Exteriores de España | http://www.msc.es/profesionales/saludPublica/sanidadExterior/salud/ |
Consejos al viajero, página patrocinada por la Sociedad Española de Medicina Tropical y Salud Internacional (SEMTSI) | http://www.viajarsano.com/ |
Consejos al viajero, página de la Agencia de Protección de la Salud de Escocia (HPS)-Fitfortravel | http://www.fitfortravel.scot.nhs.uk/ |
Tabla 2.
América Central, América del Sur y Caribe | Norte de África | África subsahariana | Asia |
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Amebiasis, giardiasis, ciclosporidiasis, isosporidiasis y balantidiasis.
Ascariasis, uncinariasis, tricuriasis y estrongiloidiasis.
Linfáticas, oncocercosis, mansonelosis.
Tabla 3.
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Tabla 4.
< 14 días | 2-6 semanas | > 6 semanas |
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VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
Infecciones por parásitos
Malaria
La malaria es la parasitosis importada más relevante en España por su incidencia, morbilidad y potencial mortalidad7. Desde su erradicación oficial en 1964, la gran mayoría de los casos son infecciones causadas por Plasmodium falciparum adquiridas en África Central y Occidental7., 8., 9., 10., 11., aunque también se han descrito casos de transmisión parenteral por plasmaféresis12 e infecciones asociadas a la inyección de heroína con jeringuillas infectadas13 y, recientemente, a un trasplante de hígado14. Por otro lado, se han publicado casos de pacientes con malaria de aeropuerto15 e infecciones autóctonas de origen incierto16, aunque la posibilidad de reintroducción de la enfermedad es baja debido al estado de desarrollo socioeconómico y sanitario de nuestro país17. En el período 1999–2002 hubo 2.044 ingresos por malaria en España (incidencia de 1,3 casos por 100.000/habitantes/año), de los que el 20,6% correspondió a niños menores de 15 años8. Sin embargo, en la actualidad esta incidencia podría ser muy superior en las zonas donde se concentran inmigrantes procedentes de países endémicos10. En un hospital general de un área de Madrid con un alto índice de inmigración, los pacientes con malaria eran generalmente de origen africano y acudieron al servicio de urgencias al regresar de una visita a familiares y amigos en sus países de origen, sobre todo en Guinea Ecuatorial, Nigeria y otros países del África Occidental y Central. La gran mayoría no había realizado profilaxis y el cuadro clínico más habitual consistió en fiebre y cefalea; el índice de complicaciones graves fue bajo (un 7%, por anemia grave e insuficiencia renal) y no hubo ningún caso mortal7. No obstante, en los centros especializados donde se atiende a viajeros no inmunes (turistas, cooperantes u hombres y mujeres de negocios de origen europeo) se han descrito índices más altos de complicaciones y cuadros más graves, como malaria cerebral, edema pulmonar y coagulación intravascular diseminada10. El pronóstico de la malaria depende sobre todo de la rapidez con que se establece el diagnóstico y se inicia el tratamiento. En los últimos años se han incorporado nuevas técnicas diagnósticas en la práctica clínica. Aunque la gota gruesa continúa siendo el test diagnóstico de referencia, es una prueba subjetiva que requiere microscopistas expertos y no está disponible en todos los centros, sobre todo en los hospitales generales sin unidades especializadas. Los tests de diagnóstico rápido, particularmente los basados en la detección de proteína rica en histidina (HRP-II, antígeno específico de P. falciparum) y aldolasa (una enzima común a las 4 especies), son un complemento idóneo de la gota gruesa y permiten descartar o confirmar el diagnóstico por P. falciparum en 15 min sin necesidad de microscopistas expertos ni equipamiento18. Su sensibilidad puede ser inferior en la detección de otras especies19 y no son adecuados para controlar la parasitemia ni el resultado del tratamiento, porque pueden continuar siendo positivos hasta 3–4 semanas después de un tratamiento eficaz18. En la práctica clínica, las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) son útiles para confirmar el diagnóstico microscópico de especie y detectar las parasitemias mixtas y las infecciones en pacientes asintomáticos o con parasitemias muy bajas20, aunque su complejidad técnica y su coste limitan su uso, por ahora, al diagnóstico retrospectivo en laboratorios de referencia. La quinina asociada a doxiciclina, clindamicina y sulfadoxina-pirimetamina, o la atovacuona-proguanil son los tratamientos que más se utilizan en Europa para la malaria no complicada21. Los tratamientos combinados con artemisinina que recomienda la Organización Mundial de la Salud como tratamiento de primera elección de la malaria no complicada en África todavía no están comercializados en nuestro país.
Enfermedad de Chagas
La tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas es una protozoosis endémica en América del Sur y Centroamérica, producida por Trypanosoma cruzi. La infección se transmite habitualmente por la inoculación transcutánea de secreciones infectadas de las chinches triatominas. Después de una breve fase aguda, que puede cursar con fiebre e hinchazón en el punto de inoculación, el parásito invade los tejidos y, tras un período asintomático que se prolonga a veces durante décadas, puede provocar una enfermedad grave, con miocardiopatía dilatada, alteraciones de la conducción cardíaca, megacolon, megaesófago y afectación neurológica22. La infección se transmite también por vía oral, al consumir bebidas o alimentos contaminados con heces u orina de las chinches; por vía transplacentaria (infección vertical o congénita), y por la transfusión de hemoderivados23 o el trasplante de médula ósea u órganos sólidos24 procedentes de pacientes infectados. Recientemente se ha descrito en nuestro país el primer caso documentado en Europa de enfermedad de Chagas congénita25 en un neonato de madre boliviana. Estos casos subrayan la necesidad del cribado de la enfermedad en embarazadas y donantes de sangre u órganos procedentes de áreas endémicas. A las técnicas de diagnóstico serológico habituales se han sumado recientemente pruebas de PCR anidada y en tiempo real26., 27., que permiten detectar el parásito en sangre y ayudan a valorar la eficacia del tratamiento con benznidazol26.
Esquistosomiasis
La esquistosomiasis es una parasitosis endémica en África, Asia y América, que se adquiere por contacto con agua dulce contaminada con cercarias de Schistosoma haematobium, S. mansoni, S. japonicum o S. intercalatum, entre otras especies menos frecuentes. Se calcula que hay más de 200 millones de personas infectadas y más del 85% vive en África28. La penetración de la cercaria puede provocar una dermatitis pruriginosa transitoria; a las 3–4 semanas, sobre todo en pacientes no inmunes, se produce una reacción febril con cefalea, artromialgias, hepatoesplenomegalia, diarrea y eosinofilia, conocida como síndrome de Katayama29., 30.. El diagnóstico en los viajeros se sospecha en esta fase por la clínica y el antecedente epidemiológico31; los inmigrantes, en cambio, se infectan normalmente en la infancia y la parasitación suele cursar de forma asintomática, por lo que se detecta en fases avanzadas de la enfermedad, con hematuria, calcificaciones abdominales en la radiografía, uropatía obstructiva e hidronefrosis en la esquistosomiasis urinaria (S. haematobium) 32, o dolor abdominal con fibrosis hepática periportal y hemorragia por varices esofágicas en los casos de esquistosomiasis intestinal (S. man-soni) 33. Se han descrito brotes de esquistosomiasis en viajeros españoles que se bañaron en la región del país Dogón de Mali31, con una proporción elevada de localizaciones dérmicas y genitales ectópicas34, y en Burkina Faso, con una tasa de infección tras la exposición muy elevada (69%)29. S. intercalatum produce una esquistosomiasis intestinal generalmente asintomática35 y su hábitat se encuentra en focos restringidos de África Occidental y Central, entre los que se encuentra Guinea Ecuatorial, donde no se han descrito infecciones por otros esquistosomas.
Neurocisticercosis
La neurocisticercosis es la infección del sistema nervioso central por la larva del cestodo Taenia solium y constituye un problema importante en la región andina de América del Sur, Brasil y México, así como en el África subsahariana y algunas zonas del sudeste asiático. En España ha aumentado su incidencia general debido a los casos procedentes de Latinoamérica, sobre todo de Ecuador, donde casi el 4% de los pacientes ingresados en un hospital con procesos neurológicos fueron diagnosticados de neurocisticercosis36., 37.. La enfermedad se presenta habitualmente en forma de convulsiones tónico-clónicas generalizadas o epilepsia parcial37 y se diagnostica mediante técnicas de imagen y serología. En la prevención son muy importantes el control veterinario de la carne de cerdo y el tratamiento adecuado de las aguas residuales, así como la detección y el tratamiento de los pacientes infectados por T. solium, especialmente de los manipuladores de alimentos36.
Geohelmintiasis intestinales
Los geohelmintos son una causa muy importante de retraso del crecimiento y el desarrollo psicomotor en los niños de los PRB, donde la Organización Mundial de la Salud recomienda realizar campañas de tratamiento masivo para reducir la carga de la enfermedad en los niños38. En un estudio realizado en inmigrantes subsaharianos jóvenes (24 años de media) en situación irregular (< 6 meses en Canarias), que se hallaban asintomáticos, se determinó una prevalencia del 23,1% de parasitosis intestinales, de las que un 88% correspondió a geohelmintos (uncinarias, Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura y Strongyloides stercoralis)39. Las uncinarias en inmigrantes con una residencia inferior a 3 años en España se han asociado a eosinofilia (52%) y anemia ferropénica (28%)40. La eosinofilia es un problema frecuente en este colectivo: en un grupo de 788 inmigrantes africanos recientes se detectó eosinofilia en el 27%; las causas más frecuentes fueron filariasis (29%), esquistosomiasis (17%) y uncinariasis (17%)41. De todos los geohelmintos, S. stercoralis es el único con un ciclo autoinfectivo que prolonga la infección indefinidamente y puede causar cuadros graves, a veces mortales, de hiperinfestación en pacientes inmunodeprimidos42. No obstante, la parasitación suele ser asintomática y presentarse con eosinofilia o síntomas abdominales leves. Aunque en España hay focos endémicos y se han descrito prevalencias elevadas en trabajadores agrícolas de la comarca de La Safor (Valencia)42., 43., la mayoría de los casos que se diagnostican son importados y su detección es difícil debido a la baja sensibilidad de las técnicas habituales de concentración de larvas en heces42. Además, el diagnóstico serológico es inespecífico en los pacientes procedentes de zonas endémicas. Por este motivo se ha recomendado utilizar la eosinofilia como marcador indirecto de la infección43, aplicar técnicas diagnósticas más sensibles de cultivo de larvas42 o administrar un tratamiento empírico erradicador en pacientes procedentes de zonas endémicas que van a recibir fármacos inmunodepresores.
Parasitosis con afectación cutánea
La oncocercosis (Onchocerca volvulus) es una filariasis endémica en África Occidental y Central, frecuentemente importada a nuestro país, sobre todo en inmigrantes procedentes de la isla de Bioko, de Guinea Ecuatorial, donde se determinó una prevalencia del 38% de la población general en 1998, al final de un programa de erradicación con administración masiva de ivermectina44. Los pacientes pueden presentar prurito, eosinofilia y lesiones cutáneas maculopapulares e hipopigmentarias, y la infección se diagnostica habitualmente en unidades de medicina tropical, donde se realiza la técnica del pellizco cutáneo4. La lo iasis (Loa loa) es también endémica en África Central y suele diagnosticarse por la aparición de edema subcutáneo migratorio (edema de Calabar) o por el paso del verme por la conjuntiva ocular. No obstante, la mayoría de los casos de loiasis importados son asintomáticos o se presentan en forma de eosinofilia, a veces con prurito, por lo que algunos autores recomiendan el cribado sistemático con estudio de microfilarias en sangre de los inmigrantes procedentes de las zonas endémicas45. Una lesión cutánea frecuente en viajeros es la larva cutánea migrans, producida por la penetración a través de la piel de larvas de uncinarias de animales domésticos (Ancylostoma braziliense, A. caninum), las cuales se encuentran con frecuencia en tierras arenosas o arcillosas embarradas que están contaminadas con las heces de perros y gatos46. Suele tratarse de una lesión única eritematosa y serpiginosa, que avanza de forma caprichosa 1–2 mm al día y provoca un prurito intenso. Otra parasitosis que cursa como un edema eritematoso migratorio e intermitente o un cordón serpiginoso asociados a prurito intenso es la infestación por larvas de Gnathostoma 47, que se ha observado en pacientes a la vuelta de viajes por México y Tailandia. Uno de estos pacientes presentó afectación neurológica medular48. La infección se adquiere habitualmente por la ingestión de larvas infectivas con pescado poco cocinado, fermentado o marinado (ceviche), o carne cruda de reptiles, crustáceos o anfibios, entre otros animales48.
Amebiasis
La infección por Entamoeba histolytica puede ser asintomática en los portadores intestinales o causar una diarrea hemorrágica o un absceso hepático caracterizado por fiebre, leucocitosis y dolor en el hipocondrio derecho. El diagnóstico de la infección intestinal se realiza habitualmente por microscopia, aunque para distinguir E. histolytica de la especie no patógena (E. dispar) es necesario realizar técnicas de PCR49 o de detección de antígenos específicos. El absceso hepático se sospecha por la clínica y la aparición de una lesión ocupante de espacio en la ecografía, tomografía computarizada o resonancia magnética, en un paciente con antecedentes de viaje a zonas endémicas o contacto sexual con personas procedentes de zonas endémicas. En los viajeros se confirma mediante la detección de un único título elevado de anticuerpos frente a antígenos amebianos (por técnicas de enzimoinmunoanálisis, hemaglutinación indirecta o inmunofluorescencia indirecta); en los inmigrantes, sin embargo, es necesario demostrar una seroconversión o realizar PCR en líquido del absceso para confirmar definitivamente el diagnóstico49. Aunque la mayoría de los casos de absceso hepático amebiano descritos en España son importados50., 51., se ha publicado una revisión de 10 pacientes con absceso hepático amebiano que no habían viajado a zonas endémicas, aunque en 2 casos hubo un contacto estrecho previo con otras personas infectadas52.
Infecciones fúngicas
Los altos flujos de población entre España y Latinoamérica obligan a tener en cuenta la importación de varias micosis sistémicas que son endémicas de América. La más frecuente es la histoplasmosis (Histoplasma capsulatum), que también se encuentra en África (variedad H. duboisii) y más raramente en Asia. España es uno de los países de Europa donde se han descrito más infecciones importadas por Histoplasma. También hay casos autóctonos en Alemania, Turquía e Italia53. La histoplasmosis en viajeros recientes se manifiesta como un cuadro agudo e inespecífico con fiebre y tos, que suele ser autolimitado, aunque en algunos casos el tratamiento antifúngico puede ser beneficioso. El contacto con el hongo en viajeros que vuelven de Latinoamérica es bastante frecuente, ya que hasta un 20% presenta una intradermorreacción con histoplasmina positiva, y son factores de riesgo el viaje a Centroamérica, dormir al aire libre, una duración del viaje mayor de un mes54 o visitar cuevas55. Pueden aparecer brotes epidémicos en viajeros o cooperantes procedentes de la misma zona56 y transmitirse a través de órganos trasplantados53. En inmigrantes o antiguos viajeros a áreas endémicas la histoplasmosis puede cursar como una infección pulmonar crónica, mientras que en inmunodeprimidos –pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con recuento de linfocitos CD4 < 150 células/ml o trasplantados– puede manifestarse como una infección diseminada57 y alta mortalidad a pesar del tratamiento. Esta última se debe a la reactivación de una infección latente hasta 50 años después del contacto con el hongo53. Técnicas como la detección de antígenos, los hemocultivos, preferentemente por el procedimiento de lisiscentrifugación, o la PCR pueden ayudar al diagnóstico58. Con los tratamientos antirretrovirales de gran actividad es previsible una disminución de casos en los pacientes con infección por el VIH. En inmunodeprimidos y en ancianos deberían incluirse medidas preventivas frente a la histoplasmosis en los consejos al viajero54.
Los casos descritos de paracoccidiodomicosis (Paracoccidioides brasilienses), antes llamada «blastomicois sudamericana», suelen ser importados por pacientes que han vivido en zonas rurales de Venezuela, Brasil, Colombia, Perú, Ecuador o Argentina, muchos de ellos inmigrantes españoles en Latinoamérica que regresaron a su tierra, como Galicia59 o Canarias60. En la forma crónica del adulto suele presentarse con afectación pulmonar o lesiones granulomatosas destructivas en piel y mucosas, sobre todo bucofaciales. Más raramente produce adenopatías o diseminación a otros órganos. No suele tenerse en cuenta el antecedente epidemiológico para el diagnóstico diferencial y se confunde con otros procesos más frecuentes como tuberculosis, sarcoidosis o carcinomas epidermoides59. La coccidioidomicosis61 y la blastomicosis son mucho menos frecuentes y de zonas geográficas más localizadas. También conviene considerar la infección sistémica por Penicillium marneffei en pacientes inmunodeprimidos por el VIH procedentes del sudeste asiático. Se han descrito también casos importados de dermatomicosis como la infección por Scytalidium dimidiatumt 62 o micetomas63., 64..
Infecciones por micobacterias
El descenso continuado que se venía produciendo en la incidencia anual de enfermedad tuberculosa en España desde 1995 se está frenando por la incorporación de nuevos casos en inmigrantes65 que, en algunas comunidades como Madrid, representan hasta el 35% del total66. Sin embargo, el impacto ha sido menor que en otros países desarrollados porque la incidencia previa era mayor en España. La enfermedad tuberculosa en inmigrantes tiene un mayor índice de afectación extrapulmonar, aunque la mayoría de los casos son pulmonares, y suele tener su origen en reactivaciones de infecciones latentes, especialmente en los primeros años tras su llegada. Las resistencias primarias a fármacos antituberculosos son más frecuentes, ya que muchos pacientes proceden de PRB donde ya existen altas tasas de resistencias67. El índice de multirresistencia es también mayor, y en España estos casos proceden principalmente de Hispanoamérica y África, sin olvidar a las antiguas repúblicas soviéticas68. El antecedente de tratamiento antituberculoso previo es el mayor determinante de multirresistencia y debe aumentar la sospecha67. Las cepas resistentes, sobre todo las extremadamente resistentes, que incluyen quinolonas, complican los tratamientos, aumentan la toxicidad y dificultan la curación, sobre todo en pacientes con infección por el VIH. Las pautas de tratamiento en estos pacientes deben comenzar siempre con 4 fármacos hasta conocer los resultados de la sensibilidad69., 70.. Otro problema son las cepas importadas que se han asociado a brotes más importantes y a multirresistencia, como las del genotipo Beijing, que ya han demostrado su capacidad de diseminación en Gran Canaria71. Es necesario facilitar el acceso de los inmigrantes al sistema sanitario70 para realizar un diagnóstico temprano y completar un tratamiento correcto; incluso se recomienda un cribado sistemático de tuberculosis a todos los inmigrantes que incluya prueba de la tuberculina, radiografía de tórax y el tratamiento de la infección latente69.
La infección por Mycobacterium africanum representa hasta la mitad de los casos de tuberculosis en algunos países de África Occidental y se está importando a nuestro país. Pertenece al complejo M. tuberculosis y el cuadro clínico, la epidemiología y el tratamiento son similares a los de la infección por M. tuberculosis.
En los últimos 10 años la incidencia declarada de lepra en España se ha mantenido estable entre 6 y 18 pacientes al año. En 2005 hubo 6 casos autóctonos y 8 importados. Su baja incidencia, la dificultad diagnóstica y su apariencia polimorfa conducen con frecuencia a diagnósticos erró-neos. Se recomienda descartarla en pacientes, especialmente inmigrantes de PRB, que presenten lesiones cutáneas crónicas, anestésicas e hipopigmentadas o eritematosas con afectación del sistema nervioso periférico72. En nuestro país hay grupos de investigación en técnicas moleculares para el diagnóstico y seguimiento de la infección por M. leprae 73 .
En otro tipo de lesiones cutáneas ulcerosas y crónicas, especialmente en niños africanos de zonas rurales húmedas, hay que pensar en la úlcera de Buruli, producida por M. ulcerans. Se relaciona con ecosistemas acuáticos, afecta sobre todo a los miembros inferiores y precisa tratamiento quirúrgico y antibiótico durante 6 meses.
Infecciones bacterianas
En viajeros que vuelven con fiebre después de realizar safaris o cacerías en países del sur de África (Sudáfrica, Botsuana o Zimbabue) hay que tener en cuenta la fiebre botonosa africana, producida por Rickettsia africae. Es más leve que la fiebre botonosa mediterránea por R. conorii, frecuente en muchas zonas de España. El diagnóstico se basa en el antecedente epidemiológico, la picadura de garrapatas y las manifestaciones clínicas de fiebre, escara (con frecuencia múltiple) y exantema, con o sin adenopatías. Para su confirmación se precisa el cultivo del microorganismo, la amplificación de su ADN y/o la presencia de anticuerpos específicos74. En los últimos años ha aumentado la incidencia de infecciones de transmisión sexual (ITS) en España75. Entre otros factores influyen el incremento de las conductas sexuales de riesgo y el aumento de la incidencia de sífilis y gonococia en países del este de Europa y del África subsahariana, con una importante emigración. El linfogranuloma venéreo, producido por Chlamydia trachomatis, y el chancroide o chancro blando, por Haemophilus ducreyi, son ITS ulcerativas frecuentes en países tropicales, aunque muy raras en zonas templadas. En los últimos años se han confirmado varios brotes en Europa76 y España: el linfogranuloma venéreo entre varones homosexuales con síndrome anorrectal77 y el chancroide en colectivos de inmigrantes, especialmente de origen africano78., 79.. Al igual que otras ITS ulcerativas, el linfogranuloma venéreo y el chancroide facilitan la transmisión del VIH y la hepatitis B y C.
La infección por Bartonella bacilliformis es endémica en los valles interandinos de Perú, Ecuador y Colombia entre los 500 y 3.200 m sobre el nivel del mar. Produce un cuadro clínico bifásico con fiebre y anemia hemolítica grave (fiebre de Oroya) y, posteriormente, lesiones cutáneas crónicas de carácter benigno (verruga peruana). Se transmite de persona a persona por la picadura de mosquitos del género Lutzomya, como la leishmaniasis en América. Es muy importante el antecedente de haber visitado o ser oriundo de estas zonas, ya que su diagnóstico precisa de técnicas sólo disponibles en laboratorios de referencia80.
Una bacteria común como Staphylococcus aureus puede comportarse de forma más agresiva en la piomiositis tropical, que afecta sobre todo a músculos de las piernas en personas jóvenes y sanas que provienen del trópico81. En su patogenia podrían tener un papel importante las enfermedades parasitarias, los déficit nutricionales o los traumatismos repetidos.
Dado el incremento de viajes de turismo al extranjero para hacer deportes de riesgo y aventura, cuando éstos se realizan en contacto con agua dulce, además de la esquistosomiasis hay que tener presente la importación de leptospirosis. En el año 2000 ya hubo un brote epidémico en el rally Eco-challenge, donde se infectaron al menos 80 participantes82. En pacientes con riesgo de sufrir rickettsiosis o leptospirosis que necesiten profilaxis antimalárica, la doxiciclina sería una buena opción para cubrir las 3 infecciones.
Infecciones bacterianas de transmisión fecal-oral
La diarrea del viajero sigue siendo una de las enfermedades más frecuentes en turistas. La mayoría son de etiología bacteriana83 y desde el año 2000 se está aislando un número creciente de enteropatógenos resistentes a los antibióticos. Especialmente preocupantes son Campylobacter y Shigella resistentes a quinolonas84., 85., adquiridos sobre todo en Tailandia o la India, respectivamente. También se están aislando Salmonella no typhi 86 o Escherichia coli enteroadherente, procedentes de la India y México y resistentes al ácido nalidíxico87. En estos casos, las quinolonas pueden perder efectividad, mientras que la azitromicina o el antibiótico no absorbible rifaximina podrían ser buenas opciones como autotratamiento. La fiebre entérica por Salmonella typhi adquirida en el sudeste asiático y el subcontinente indio también está aumentando rápidamente su resistencia a quinolonas desde 200288, por lo que se recomienda vigilar los patrones de resistencia para mejorar los tratamientos y evitar su extensión. Conviene recordar que las vacunas disponibles sólo protegen parcialmente frente a S. typhi y que en Asia también se ha detectado una frecuencia mayor de fiebre entérica por S. paratyphi, una especie no cubierta por las vacunas. Aunque excepcional, conviene descartar la infección por Vibrio cholerae en pacientes con diarrea que regresan de zonas con brotes de cólera.
Infecciones por virus
La mayoría de los virus importados precisan vectores y reservorios que no existen en nuestro medio y tienen un período de incubación relativamente corto. Por este motivo se diagnostican más viriasis importadas en viajeros que en inmigrantes y no han supuesto hasta ahora un riesgo importante para la salud pública en España. Sin embargo, esta situación puede cambiar con la posibilidad de importar viriasis de transmisión directa persona a persona y por la llegada de los vectores o animales que sirven de reservorio. Hay que destacar que algunas de estas viriasis están presentes en Europa (hantavirus, virus productores de encefalitis y fiebre de Crimea-Congo, entre otros)89., 90. y que el mosquito Aedes albopictus, vector de varias arbovirosis, continúa expandiéndose en Europa17. Por otro lado, es muy posible que las condiciones sociosanitarias de nuestro entorno supongan un importante freno para la extensión de estas enfermedades17. En nuestro país sólo se han descrito algunas de ellas, principalmente el dengue, y el resto plantea un riesgo potencial de importación que requiere una vigilancia permanente. El diagnóstico de la mayoría de estas infecciones puede realizarse mediante determinación de anticuerpos antiinmunoglobulinas M y G, técnicas de PCR en el suero o en la orina del paciente, análisis de seroneutralización y cultivos celulares en centros de referencia como el Laboratorio de Enfermedades Víricas Importadas del Centro Nacional de Microbiología (Majadahonda, Madrid).
Dengue
Desde los años ochenta se ha producido una importantísima expansión del dengue a partir del sudeste asiático hacia el océano Pacífico, el Caribe y Latinoamérica, que ha afectado también a otras partes del mundo91., 92., 93., 94., 95., 96., 97., 98., 99., 100.. Además, las modificaciones medioambientales producidas por el cambio climático están posibilitando la llegada de mosquitos del género Aedes (vector de la enfermedad) a países fuera de su entorno habitual17, como EE.UU.92 y algunos países europeos, como Francia e Italia, y más recientemente España94., 95.. Esto añade un potencial de expansión de incalculables proporciones. En la última década se han descrito numerosos casos de dengue en España96., 97., pero no es posible estimar su incidencia al no ser de declaración obligatoria. Es una enfermedad típica de viajeros, fundamentalmente turistas, con una estancia media de unas 3 semanas en países endémicos. En inmigrantes adultos es menos frecuente y en estos casos suele coincidir con viajes de visita a familiares y amigos en sus países de origen. En Europa el número de casos registrados en la red de vigilancia TropNetEurop desde 1999 a 2007 es de 1.117. En los últimos 5 años se han registrado de 100 a 150 cada año, la mayoría de ellos en turistas que visitaron la India, sudeste asiático, Centroamérica, Sudamérica, África y Australia, por este orden99., 100.. En 2007 se comunicaron 103 casos, con un ligero aumento porcentual de pacientes procedentes de Centroamérica. La presentación fue la habitual, es decir, un cuadro febril con cefalea, mialgias y erupción cutánea que apareció en el 38% de los pacientes. Cabe destacar la atención de un mayor número de casos con diarrea. Aunque la cifra de ingresos fue mayor que en años anteriores, sólo en 6 casos hubo alguna complicación y únicamente en un paciente se observó un síndrome de shock por dengue hemorrágico. Esto podría explicarse por una mayor concienciación y la toma de precauciones por parte de los profesionales sanitarios. La confirmación diagnóstica de la infección por dengue habitualmente se realiza con serología específica, ya que la PCR es positiva sólo en los primeros días. Los pacientes con plaquetopenia grave (< 100.000 × 109/l), aumento de la hemoconcentración, hemorragia espontánea o signos de encefalopatía deben ingresar bajo estricta vigilancia. No existe vacuna, por lo que debe advertirse a los viajeros a zonas endémicas para que extremen las medidas antivector.
Virus Chikungunya
La infección por este virus se describió en 1953 en la frontera entre la antigua Tanganica y Mozambique. En la India, apareció en Calcuta en 1963 y desde entonces se han producido pequeños brotes. Sin embargo, en los últimos 2 años el aumento de la incidencia y de la extensión geográfica de la enfermedad ha sido muy notable101., 102., 103.. Los brotes epidémicos más importantes de la historia de esta enfermedad se han descrito en la isla de La Reunión, en otras islas del océano Índico y, más recientemente, en la India y Sri Lanka. Asimismo se han comunicado casos importados en Europa de viajeros que habían visitado zonas epidémicas101., 102., 103. y un brote reciente en Italia102, el primero en una zona no tropical y relacionado con la expansión de A. albopictus. En España se ha publicado recientemente el primer caso en una mujer de 46 años que en octubre de 2006 realizó un viaje a la región de Rajastán, en el norte de la India104, aunque ya se han diagnosticado 29 casos en los años 2006–2007 (María Paz Sánchez Seco, Instituto de Salud Carlos III, información personal). Las manifestaciones clínicas más frecuentes son fiebre, erupción maculopapular y artromialgias/artritis, que pueden llegar a ser muy invalidantes y prolongadas. Aunque suele incluirse en el grupo de las fiebres hemorrágicas, las complicaciones hemorrágicas son muy infrecuentes. En el brote de la isla de La Reunión se describieron formas clínicas graves como meningoencefalitis, síndrome de Guillain-Barré, hepatitis fulminante, dermatitis ampollosas extensas y varios casos mortales, sobre todo relacionados con complicaciones neurológicas. Aunque la mayoría de estos pacientes eran ancianos o presentaban enfermedades crónicas, se ha planteado la hipótesis de que estos casos podrían relacionarse con una variante más agresiva que el virus clásico105. No se dispone de vacuna y el tratamiento es sintomático y de soporte, evitando el uso de aspirina.
Encefalitis del Nilo Occidental
Esta infección es de gran interés por su presencia reciente en nuestro entorno inmediato17., 90., 106.. En América del Norte se expandió con rapidez desde su llegada en 1999. En Europa la infección se ha descrito desde los años sesenta, principalmente en los países del este, pero desde 2000 se ha ido aproximando cada vez más a nuestro país. En 2000 y 2003 se describieron brotes en Francia, el último de los cuales afectó a 2 personas que habían estado de vacaciones en el Levante español. Sin embargo, se demostró que las infecciones se habían contraído antes del viaje107. Se han descrito también otros brotes en Italia, República Checa, el sur de Rusia y Georgia. En el verano de 2004 apareció otro brote reducido en el Algarve (Portugal)108. Es más frecuente en meses cálidos (de junio a septiembre). El 80% de estas infecciones son asintomáticas y en el 20% restante provocan una enfermedad febril de carácter leve y comienzo agudo, que dura de 3 a 6 días. Sólo uno de cada 150-300 casos presenta una enfermedad neurológica grave y es más frecuente la encefalitis que la meningitis. En el diagnóstico directo, las muestras de líquido cefalorraquídeo son más rentables que las muestras de suero por la brevedad del período de viremia. El tratamiento es fundamentalmente sintomático y de soporte. En fechas recientes se ha descrito el primer caso de encefalitis del Nilo Occidental en España109., 110., aunque se desconoce su frecuencia, ya que no se investiga de forma sistemática en los casos de meningitis virales. En estudios de seroprevalencia en humanos se ha demostrado la presencia de anticuerpos en diversas regiones de España, hasta un 32% en el delta del Ebro111 y un 5,4% en áreas rurales de la provincia de Sevilla112.
Hantavirus
Las infecciones por hantavirus son frecuentes en Europa y Asia (principalmente las variantes Pumala y Dobrava, que causan nefropatías agudas) y en América (variantes que causan neumonía)89, aunque en España se han descrito muy pocos casos de enfermedad aguda113., 114., 115. y la seroprevalencia es muy baja114. La sospecha de infección por hantavirus debe considerarse en los casos de nefropatía aguda tras un viaje reciente a países europeos o asiáticos, así como en las neumonías en viajeros procedentes de América que han podido tener contacto con roedores o sus excreciones. La identificación del tipo de hantavirus requiere la detección y secuenciación del genoma viral en el suero o la orina del paciente durante la enfermedad aguda, o análisis de seroneutralización, que permiten comparar los títulos obtenidos frente a los distintos virus115.
Otros arbovirus
Entre las enfermedades hemorrágicas por arbovirus, además del dengue, destaca la fiebre de Crimea-Congo, transmitida por garrapatas y descrita inicialmente en Europa en la región balcánica. En los últimos 3 años tiene una presencia creciente en Turquía116, con un número acumulado de 1.100 casos, 59 de ellos mortales. La ribavirina parece disminuir la mortalidad de esta enfermedad.
Existen otras encefalitis virales como la encefalitis por garrapata, localizada en Centroeuropa, Europa del Este, Rusia, Escandinavia, Italia, la antigua Yugoslavia y Grecia89. Existe una vacuna que se recomienda en las regiones donde hay riesgo de contacto con garrapatas. En España no se han descrito casos y los estudios de seroprevalencia indican la práctica ausencia de anticuerpos en la población española114. La encefalitis japonesa es importante epidemiológicamente por el gran número de casos que produce y puede prevenirse mediante una vacuna de virus inactivado117. La encefalitis por el virus Toscana puede considerarse autóctona17., 90..
Otras zoonosis de transmisión directa
Algunas fiebres hemorrágicas, como las producidas por arenavirus (fiebre de Lassa, fiebres hemorrágicas de Argentina, Bolivia, Brasil o Venezuela) y filovirus (Marburg y Ébola), son motivo de gran atención como posibles enfermedades importadas por su elevada mortalidad y transmisibilidad118., 119.. Hoy día, sin embargo, se considera que estas infecciones no son tan altamente contagiosas entre humanos119. Suelen transmitirse por inoculación accidental tras un pinchazo con agujas infectadas, o por la contaminación de heridas o mucosas con sangre y fluidos corporales de animales o personas infectados, por lo que el personal sanitario y de laboratorio, y las personas en contacto estrecho con pacientes son los grupos de mayor riesgo. En el caso de los virus Ébola y Marburg, se desconoce cuál es su reservorio natural. La fiebre de Lassa y, menos probablemente, Ébola y Marburg pueden transmitirse también por inhalación de aerosoles. Por fortuna, en Europa se han detectado pocos casos y en general se trata de infecciones en laboratorio (como ocurrió con la fiebre de Marburg)118, turistas o cooperantes que han visitado regiones endémicas, sobre todo en zonas poco accesibles o en campos de refugiados con unas condiciones de vida difíciles. No se dispone de vacuna ni de tratamiento específico, si bien hay líneas de investigación en marcha muy prometedoras. Por su especial impacto en la salud pública, la Comisión Europea ha incluido la vigilancia de estas infecciones entre las competencias de la Red de Vigilancia Epidemiológica y de Control de las Enfermedades Transmisibles119. Como apoyo a la vigilancia se ha constituido la Red Europea para el Diagnóstico de las Enfermedades Víricas Importadas (http://www.enivd.de/index.htm), que integra a laboratorios especializados de diferentes países europeos, entre ellos el Laboratorio de Arbovirus y Enfermedades Víricas Importadas del Centro Nacional de Microbiología y el Laboratorio de Microbiología del Hospital Cristal Piñor, de Orense. En España se ha puesto en marcha un programa de vigilancia y control que incluye un manual de manejo ante la sospecha de un caso de infección por estos virus120. El diagnóstico sólo debe realizarse en laboratorios de bioseguridad 3 o 4.
La rabia transmitida por mamíferos terrestres se había eliminado prácticamente de los países de Europa Occidental, aunque persistía en zonas de Europa del Este. Desde ahí se ha producido una reemergencia de la enfermedad hacia el oeste, transmitida por el zorro rojo, que se ha detenido en Francia y el norte de Italia por razones desconocidas. Aproximadamente la mitad de los casos se detectan en zorros (rabia salvaje) y, el resto, en perros y gatos (rabia doméstica o callejera)121., 122.. En 1966 se declaró extinguida la rabia en España gracias al éxito de la vacunación animal generalizada123. Sin embargo, se han sucedido brotes de la enfermedad por la introducción en el país de animales enfermos, como el de Málaga de 1977124. Desde ese año también se están detectando casos anuales de rabia en mamíferos terrestres en Ceuta y Melilla124., 125., hasta sumar cerca de un centenar, probablemente por la proximidad del reino de Marruecos, en el que esta enfermedad sigue presente. A pesar de que persiste el riesgo de reintroducción de la rabia salvaje a través de los Pirineos y de la rabia callejera por el Estrecho125, algunas comunidades (Galicia, Cataluña y País Vasco) han suspendido la obligatoriedad de la vacuna antirrábica canina. Además de la rabia transmitida por mamíferos terrestres, está adquiriendo especial importancia la transmitida por murciélagos hematófagos (principalmente del género Desmosus)125. En España se han descrito varios casos, pero todos han sido autóctonos124., 126..
El síndrome respiratorio agudo grave (SARS) está producido por un coronavirus previamente desconocido (coronavirus asociado al SARS). Los casos acumulados desde el brote inicial rondan los 8.400, con unos 800 muertos127., 128.. Su reservorio animal está relativamente localizado (un tipo de murciélago asiático y las civetas, que parecen desempeñar un papel amplificador), y el hecho de que los síntomas precedan a la fase más contagiosa del proceso ha posibilitado que las medidas epidemiológicas, sobre todo la cuarentena, fueran útiles para controlar la extensión de la enfermedad129. En España no se ha comunicado ningún caso. El tratamiento es fundamentalmente de soporte.
Después de la experiencia del SARS, una epizootia sin precedentes de gripe aviar altamente patógena del tipo A, subtipo H5N1, está produciendo en los últimos años casos de enfermedad en humanos (369 hasta el 1 de marzo de 2008) con una alta mortalidad (63%), sobre todo en pacientes jóvenes, y plantea la amenaza de una pandemia de graves consecuencias130. Si el virus llegara a transmitirse con eficacia entre humanos, habría que tener en cuenta 2 variables que diferenciarían esta pandemia del SARS: en primer lugar, el reservorio de aves domésticas y silvestres es inmenso, y las segundas están sujetas a constantes migraciones, por lo que el confinamiento de las aves domésticas y el cierre de los mercados de aves en los focos de aparición de la infección serían insuficientes y deberían extenderse a lo largo de todas las rutas migratorias de las aves, de las que España es un lugar de paso importante. La segunda diferencia radica en que el período de máxima infectividad en cada individuo precedería al de los síntomas, por lo que la eficacia de la cuarentena sería previsiblemente menor que en el SARS. Hasta ahora en España sólo se ha detectado el virus en un ave silvestre (un somormujo), localizada muerta en un humedal de Álava (http://www.gripeaviar.es/esp/index.html).
Conclusiones
En los próximos años es previsible que sigan aumentando en España el número y la variedad de infecciones importadas, en paralelo con el incremento de la inmigración y de los viajes internacionales. La experiencia recogida en la bibliografía de autores españoles representa un importante cuerpo de conocimiento que puede aprovecharse para mejorar nuestra preparación clínica, microbiológica y epidemiológica, adaptándolo a las características de nuestra población local.
El riesgo que para la salud pública suponen las infecciones importadas es pequeño78., 131.. El más reconocido procede de infecciones cosmopolitas, como la tuberculosis, o rarísimas, como algunas fiebres hemorrágicas. La transmisión fecal-oral en nuestro medio está limitada por las buenas infraestructuras de saneamiento. Para las infecciones crónicas transmisibles, como la enfermedad de Chagas, se necesitan nuevas medidas de cribado y tratamiento como las que existen para el VIH, la sífilis o la hepatitis B y C22., 132.. Otras infecciones tropicales no cuentan con vectores eficientes para propagarse, aunque el cambio climático y la introducción de nuevos insectos como A. albopictus pue-den cambiar este panorama. El reciente brote de fiebre de Chikungunya importada en Italia ha sido un serio aviso en este sentido, aunque nuestros sistemas sanitarios, hasta ahora, parecen capaces de diagnosticar y controlar su extensión.
A escala nacional deben incentivarse las medidas preventivas y potenciar las consultas de consejos al viajero, incluidos los extranjeros residentes que visitan sus países de origen. También debemos defender el acceso universal a la asistencia sanitaria y unas condiciones sociosanitarias dignas para toda la población, a fin de mantener unos indicadores de salud adecuados. Sin embargo, el control global de estas infecciones es imposible desde instancias locales o nacionales, por lo que son necesarias iniciativas internacionales como la Roll Back Malaria, la campaña para la erradicación de la polio o los Objetivos del Milenio de Naciones
Unidas. El éxito de estas campañas disminuirá la morbimortalidad global y aumentará la seguridad sanitaria para todos nosotros, al disminuir la posibilidad de importación de estas enfermedades. Un paso más supone la entrada en vigor del nuevo Reglamento Sanitario Internacional en julio de 2007, que pretende mejorar los mecanismos de vigilancia epidemiológica y la coordinación de la respuesta sanitaria internacional frente a nuevos riesgos de brotes epidémicos o pandemias. Nuestra responsabilidad como profesionales sanitarios es exigir un mayor esfuerzo de inversión y coordinación internacional para el control de las enfermedades infecciosas, incluidas las clasificadas como olvidadas.
Agradecimiento
Queremos agradecer la inestimable colaboración de Rosa Trueba Gómez en la obtención de documentos bibliográficos y expresar nuestra gratitud al Dr. José Sanz Moreno por la revisión del manuscrito.
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