Akutes Leberversagen

Abstract

Although acute liver failure is a rare disease with a prevalence of 5 per 1 million people, it has a considerablely high mortality rate of 34 %. The main causes in western civilizations are drug overdose (acetaminophen) and viral hepatitis. Patients are affected by the loss of liver synthesis function and are at risk of developing hepatic encephalopathy and possible multiorgan failure. Specific therapies consisting of the administration of N-acetylcysteine (acetaminophen) or of nucleotide/nucleoside analogs (hepatitis B) are possible, but are often not adequate. Orthotopic liver transplantation is, therefore, frequently the only remaining effective therapy for severe acute liver failure. Due to organ shortage, new prognostic tools, e.g., the Acute Liver Failure Study Group (ALFSG) score, have been developed to improve patient selection using sufficiently stringent selection criteria.

Das akute Leberversagen (ALV) ist eine seltene, aber nach wie vor mit hoher Mortalität einhergehende Erkrankung. Auslöser sind in Westeuropa und Nordamerika hauptsächlich Medikamente und virale Hepatitiden. Klinisch bedeutsam sind der Ausfall der Lebersynthesefunktion, die Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie und ein drohendes Multiorganversagen. Spezifische Therapiemöglichkeiten sind nur für wenige Ursachen des ALV, z. B. durch Gabe von N-Acetylcystein bei der Paracetamolintoxikation, möglich, sodass bei hoher Mortalität oft eine Lebertransplantation als einzige Therapieoption bleibt. Durch die Hinzunahme neuer molekularer Marker konnten jedoch die Prognosescores für die Abschätzung der klinischen Entwicklung und einer Transplantationsnotwendigkeit in den letzten Jahren deutlich verbessert werden.

Epidemiologie

Das ALV ist als eine potenziell reversible Leberfunktionsstörung (Ikterus, Koagulopathie „international normalized ratio“, INR, > 1,5) mit rascher Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie ohne Vorliegen eines chronischen Leberschadens definiert. Die amerikanische „acute liver failure study group“ unterscheidet in Bezug auf die Zeit zwischen dem Auftreten von Koagulopathie und beginnender hepatischer Enzephalopathie weiterhin zwischen dem hyperakuten (< 7 Tage), dem akuten (7–28 Tage) und dem subakuten (28 Tage – 6 Monate) Leberversagen [9].

In Deutschland geht man aktuell von etwa 4–500 Fällen eines ALV aus [4]. Insgesamt liegt die Prävalenz bei etwa 5 pro 1 Mio. Einwohner. Epidemiologische Daten zur Genese des ALV zeigen bezüglich der zugrunde liegenden Ursachen ein diversifiziertes Bild. Eine kürzliche Erhebung an 155 Patienten einer deutschen Kohorte zeigte, dass die Ursache in 32 % nicht durch Acetaminophen (Paracetamol) induziert medikamentös toxisch, in 21 % viral und in 9 % durch Acetaminophen bedingt war. In 24 % der Fälle konnte sie sogar nicht genau bestimmt werden [6]. Eine Lebertransplantation erfolgte hier in 47 % der schweren Fälle mit begleitender Enzephalopathie.

In Nordamerika und Mitteleuropa dominieren Intoxikationen (hauptsächlich Paracetamol, Antibiotika u. a.) vor viralen Hepatitiden und selteneren Ursachen (Tab. 1). In etwa 20 % der Fälle bleibt die Ursache noch unklar, wie durch eine große aktuelle Auswertung des Eurotransplant-Registers (Abb. 1) verdeutlicht wird [5].

Toxisch dosisabhängig	Paracetamol, Amantadin
Toxisch idiosynkratisch	Phenprocoumon, Tetrazykline, Makrolide, Amoxicillin, Halothan, Isoniazid, anabole Steroide, Phytopharmaka
Viral	Hepatitis-A, -B, -C, -D, -E Herpes simplex-Virus (HSV), Zytomegalievirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV)
Metabolisch	M. Wilson, α1-Antitrypsinmangel
Autoimmun	Autoimmune Hepatitis, Graft-versus-Host-Erkrankung
Vaskulär	Budd-Chiari-Syndrom, Ischämie, Schock, Lebervenenverschlusskrankheit
Sonstiges	Schwangerschaftsfettleberhepatitis, Hemolysis-elevated-liver-enzyme-levels-low-platelets(HELLP)-Syndrom

Pathophysiologie

Die dem ALV zugrunde liegende Pathogenese ist abhängig von der auslösenden Ursache vielfältig. Getriggert durch zytotoxische Botenstoffe (Tumornekrosefaktor-α, TNF-α) und Mediatoren (reaktive Sauerstoffradikale) kommt es zum hauptsächlich periportalen Zelluntergang, der durch nekrotischen und apoptotischen Zelltod von Hepatozyten bedingt ist. Begleitet wird dies von einer variablen Entzündungsreaktion. Bei unkontrolliertem Untergang von Hepatozyten kommt es zu einer progredienten Organdysfunktion mit Entwicklung einer Koagulopathie. Durch die verringerte Synthese von Gerinnungsfaktoren und deren Inhibitoren verlängert sich die Prothrombinzeit. Eine begleitende Plättchendysfunktion und Thrombopenie führt dann zu klinisch vermehrter Blutungsneigung. Der Ausfall der hepatischen Entgiftungsfunktion geht mit einem messbaren Anstieg des Bilirubins und des Ammoniaks einher. Es kommt weiterhin zu einer Erhöhung des splanchnischen Druckgradienten mit Entwicklung von Aszites. Die Depletion und mangelnde Neusynthese von Glykogen zusammen mit Hyperinsulinismus bedingt eine anhaltende Hypoglykämie.

Parallel zum sich entwickelnden Leberausfall werden weitere Organsysteme kompromittiert. Bei 50 % der Patienten kommt es durch eine akute Tubulusnekrose oder ein hepatorenales Syndrom zu schweren Nierenfunktionseinschränkungen bis hin zur Dialysepflichtigkeit. Unabhängig von der Nierenfunktionseinschränkung werden eine Hypokaliämie und Hypophosphatämie manifest. Von den Patienten entwickeln 60 % ein systemisches Inflammationssyndrom. Bedingt durch die gestörte Funktion von Immunzellen, mangelnde Chemotaxis und Bakterienopsonierung kommt es zu einer hohen Rate an bakteriellen (meist durch grampositive Keime) und fungalen Infektionen.

Es kommt zu einer hohen Rate an bakteriellen und fungalen Infektionen

Sich derart entwickelnde septische Konstellationen bedingen dann weitere Organsdysfunktionen. Es kommt zu peripherer Vasodilatation mit erniedrigten Systemwiderständen, hyperdynamer Zirkulation, Wasserretention sowie Hyponatriämie und schließlich Kreislaufinsuffizienz mit Hypotension. Dadurch verschlechtert sich die periphere Sauerstoffversorgung der Gewebe mit Entwicklung von Gewebehypoxie und Laktatazidose. Betroffen ist auch die pulmonale Funktion mit drohender Manifestation eines „acute respiratory distress syndrome“ (ARDS), pulmonaler Haemorrhagien und Infektionen (Tab. 2).

Organsystem	Systemisches Inflammationssyndrom
Leber	Katabolismus
	Beeinträchtigung der metabolischen Funktion
	Verminderte Glukoneogenese
	Verminderte Laktatclearance
	Verminderte Ammoniakverstoffwechslung
Lunge	Akutes Lungenversagen
	„Acute respiratory distress syndrome“ (ARDS)
Nebenniere	Verminderte Kortisolproduktion
Knochenmark	Verminderte Kapazität
Zirkulierende Leukozyten	Immunparalyse
Gehirn	Hepatische Enzephalopathie
	Hirnödem
	Intrakranielle Druckerhöhung
Herz	Erhöhter Blutauswurf
	Subklinische myokardiale Ischämie
Pankreas	Pankreatitis
Niere	Akutes Nierenversagen
	Hepatorenales Syndrom
Portales Stromgebiet	Erhöhter splanchnischer Druck

Durch Paracetamol induziertes akutes Leberversagen

Paracetamol stellt aufgrund der einfachen Verfügbarkeit leider nach wie vor eine der Hauptursachen eines ALV in westlichen Zivilisationen dar. Seine Toxizität ist weitgehend dosisabhängig und damit vorhersagbar. Ab einer eingenommenen Menge von 10–12 g ist i. d. R. mit einer deutlichen Lebertoxizität zu rechnen. Gelegentlich beobachtet man jedoch auch Fälle von Leberschädigung bei Einnahme geringerer Mengen, besonders bei Patienten, die chronisch Alkohol konsumieren oder Medikamente einnehmen, die zu einer P450-Enzyminduktion führen. Abhängig von Komorbiditäten, zugrunde liegenden Risikofaktoren und genetischen Polymorphismen scheinen damit auch Paracetamoldosen im therapeutischen Bereich (4–5 g pro Tag) für den Beginn eines ALV ausreichend zu sein [14]. Das p450-Oxygenasensystem führt zur Bildung eines toxischen instabilen Metaboliten, der normalerweise durch Konjugation mit Glutathion schnell inaktiviert wird. Bei einer Erschöpfung des endogenen Glutathionpools kommt es zur Akkumulation des toxischen Metaboliten und damit zur Zellschädigung durch Lipidperoxidation. Es besteht hier die Möglichkeit, Paracetamolblutspiegel zu bestimmen, die mit dem Grad der Lebernekrose korrelieren und so eine Prognoseeinschätzung ermöglichen. Als wirksames Antidot dieses Toxizitätsprozesses kann N-Acetylcystein (ACC) dienen. Diese Substanz stabilisiert den Glutathionpool und kann so die Toxizität des Paracetamols erheblich reduzieren. ACC sollte so früh wie möglich nach Paracetamolintoxikation intravenös verabreicht werden, bis Paracetamol im Blut nicht mehr nachweisbar ist.

Diagnostik

Zur Diagnostik eines vermuteten ALV muss sowohl die Schwere als auch Ursache der Erkrankung ermittelt werden. Zunächst werden in einem erweiterten Basislabor Transaminasen und andere Leberfunktionsparameter bestimmt. Die übrigen Organfunktionen werden unter Einschluss des Blutbilds sowie einer Blutgasanalyse ebenfalls untersucht. Bei der spezifischen Ursachensuche muss ebenfalls ein breites Spektrum an viralen Erregern, Stoffwechselstörungen und Immunfunktionen in Betracht gezogen werden (für eine detaillierte Übersicht siehe Tab. 3).

Leber	Funktion	Alanin-Transaminase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), Glutamatdehydrogenase (GLDH), Bilirubin, alkalische Phosphatase (AP), γ-Glutamyltransferase (γ-GT)
	Synthese	Albumin, Protein
	Gerinnung	„International normalized ratio“ (INR), Quick-Wert, partielle Thromboplastinzeit (PTT)
	Exkretion	Ammoniak (NH3)
Sonst. Organsysteme		Blutgasanalyse, Laktat, Differenzialblutbild, Kreatinin, Harnstoff, C-reaktives Protein
Serumspiegel	Medikamente	Paracetamol
	Toxische Substanzen	Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide, Ecstasy, Kokain, Opiate, Methamphetamine, trizyklische Antidepressiva
Virusdiagnostik		Hepatitis-A-, -B-, -C-, -E-Virus, HIV, Herpes-simplex-Virus (HSV), Epstein-Barr-Virus (EBV), Zytomegalievirus (CMV), Varizella-Zoster-Virus (VZV)
Sonstige Ursachen	Genetisch	Coeruloplasmin, Ferritin, Transferrinsättigung, α1-Antitrypsin
	Autoimmun	Antinukleäre Antikörper (ANA), Antikörper gegen glatte Muskelfasern (SMA), antimitochondrialen Antikörper (AMA), antineutrophile zytoplasmatische Antikörper ANCA
	Schwangerschaft	Humanes Choriongonadotropin β (β-HCG)

Es ist zudem, eine ausführliche Patientenanamnese, insbesondere in Bezug auf Alkohol- und Medikamentenkonsum, zu erheben. Es sollten auch gezielte Fragen nach Einnahme von Phytotherapeutika, Genuss von Pilzgerichten (Amantadintoxin), erfolgten Auslandsreisen, der Berufsanamnese und dem Sozialverhalten (sexuell übertragbare Erkrankungen, Virusinfektionen etc.) gestellt werden. Begleiterkrankungen, wie eine schwere Herzinsuffizienz oder Herzklappenproblematik, müssen ebenfalls erfragt werden. Ebenso sollte möglichen Hinweisen auf das Vorliegen einer hämatoonkologische Systemerkrankung nachgegangen werden.

Mittels einer Ultraschalluntersuchung des Abdomens kann die Durchblutung und der Verfettungsgrad der Leber bestimmt und nach eventuellen Umbauzeichen als Indikator einer präexistenten Lebererkrankung gefahndet werden. Damit muss das wesentlich häufigere akut-auf-chronische Leberversagen vom echten ALV unterschieden werden. Sollte in der weiteren Diagnostik zur Genese des ALV noch Unklarheit herrschen, ist eine Leberbiopsie, ggf. transjugulär zur Vermeidung von Blutungskomplikationen, durchzuführen. An radiologischer Diagnostik sollten eine Röntgenthoraxaufnahme und eine Computertomographie mit Fokus auf die Gefäßdarstellung der Leber bei schwerem Leberversagen in Bezug auf die Planung einer möglichen Transplantation erfolgen.

Spezifische Intensivmedizinische Behandlung

Spätestens bei Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie (Tab. 4) sollte die Verlegung auf eine Intensivstation mit Beatmungsmöglichkeit erfolgen. Bei Notwendigkeit einer Beatmung sollte unter Beachtung eines drohenden erhöhten Hirndrucks ein stabil niedriger Kohlendioxidpartialdruck (pCO₂) bei möglichst niedrigem positivem endexspiratorischem Druck (PEEP) angestrebt werden.

Stadium	Bewusstseinlage	Neuropsychiatrische Symptome	Neurologische Symptome
0 – minimale HE	Normal	Störung nur durch psychometrische Tests zu erfassen	Keine
1	Leichtgradige mentale Verlangsamung	Eu-/Dysphorie, Reizbarkeit, Angst, reduzierte Aufmerksamkeit	Gestörte Feinmotorik (beeinträchtigtes Schreibvermögen, Fingertremor)
2	Verstärkte Müdigkeit, Apathie oder Lethargie	Leichte Persönlichkeitsstörung, minimale Desorientiertheit bez. Ort und Zeit	Flapping-Tremor, Ataxie, verwaschene Sprache
3	Somnolenz	Aggressivität, ausgeprägte Desorientiertheit bez. Ort und Zeit	Rigor, Krämpfe, Asterixis
4	Koma	–	Hirndruckzeichen

Da es zu schweren Einschränkungen der hepatischen Glukoneogenese kommt und eine katabole Stoffwechsellage vorliegt, ist für eine entsprechend hochkalorische adäquate Glukose- und Kalorienzufuhr zu sorgen. Dabei sollte eine enterale Ernährung bevorzugt werden.

Häufig entwickeln sich während des ALV Kreislaufdysregulationen. Bei erhöhtem portalvenösem Druck kommt es zu einer splanchnischen Sequestrierung des Bluts und vermindertem venösem Rückfluss. Dadurch bedingt mindert sich das kardiale Auswurfvolumen. Dies ähnelt den Verhältnissen während eines septischen Schocks. Mit der Gabe von Volumen und Noradrenalin muss hier unter Beachtung des Natriumhaushalts gegengesteuert werden. Das geeignete Katecholamin muss vorsichtig gewählt werden, da z. B. Vasopressin und Terlipressin insbesondere während des ALV möglicherweise kritische Hirndruckerhöhungen bewirken.

Die Vermeidung bakterieller und fungaler Infektionen ist ein weiterer wichtiger Punkt in der Behandlung, da diese die Hauptmortalitätsursache des ALV darstellen. Obwohl es bislang nur nichtkonklusive Daten zur Einleitung einer rein prophylaktischen Antibiose gibt, sollte die Schwelle zur Gabe eines Antibiotikums sehr niedrig gestellt werden. Empirisch sind Cephalosporine der 3. Generation und ggf. zusätzlich antifungale Medikamente zu bevorzugen.

Problematisch ist nach wie vor das Management des erhöhten Hirndrucks, verursacht durch ein zerebrales Ödem, während der Intensivtherapie eines ALV-Patienten. Mittels invasiver Hirndruckmessung lässt sich eine Einstellung des intrakraniellen Drucks auf 25 mmHg realisieren. Anhaltend erhöhte Hirndrücke sowie eine verminderte zerebrale Perfusion bergen die Gefahr einer konsekutiven Hirnstammeinklemmung.

Anhaltend erhöhte Hirndrücke bergen die Gefahr einer konsekutiven Hirnstammeinklemmung

Zu beachten ist, dass eine invasive Hirndruckmessung selbst mit einem gewissen Blutungs- und Infektionsrisiko einhergeht. Dieses ist gegen eine bessere Verlaufs- und Prognosebeurteilung der Patienten mit schwerem ALV abzuwägen. Mögliche Strategien zur Minderung eines erhöhten Hirndrucks bestehen in der Gabe von Mannitol, der Bolusgabe einer hypertonen Natriumchlorid(NaCl)-Lösung oder auch in einer milden Hypothermie.

Aufgrund der eingeschränkten Lebersyntheseleistung ist auch das Management der erhöhten Koagulopathie ein Problem bei Patienten mit ALV. Da die Rate an spontanen Blutungen jedoch erstaunlich gering ist und die unkontrollierte Gabe von Frischplasmakonzentraten zu einer Volumenüberladung führen kann, wird von einer standardmäßigen Gerinnungskorrektur abgesehen. Sie muss jedoch vor der Anlage invasiver Katheder oder anderer Punktionen bedacht und korrigiert werden. Zur Gerinnungskorrektur werden Frischplasmen, Vitamin-K (bei schwerem ALV nicht wirksam aufgrund von Verstoffwechslungsproblemen) und ggf. rekombinanter Faktor VIIa sowie Kryopräzipitat (Fibrinogen, Faktor VIII, XIII, von Willebrandfaktor; bei Hypofibrinogenämie < 100 mg/dl) verwendet. Zur Prävention der statistisch häufigen oberen gastrointestinalen Blutung wird die Durchführung einer Säuresuppression mittels Protonenpumpenhemmern oder H₂-Blockern empfohlen.

Kausale Behandlungsmöglichkeiten

Die Behandlung des ALV sollte bei entsprechender Schwere der Erkrankung (anhaltende Leberfunktionseinschränkung, beginnende Enzephalopathie) nach Möglichkeit in einem Zentrum mit Transplantationsmöglichkeit erfolgen. Sofern möglich sollte natürlich unverzüglich eine kausale Therapie eingeleitet werden (Tab. 5). Die etablierte Therapie des häufigen paracetamolinduzierten ALV besteht in der intravenösen Gabe von N-Acetylcystein (NAC) in Form eines 72-stündigen Reduktionsschemas (NAC: 150 mg/kg/h für 1 h, dann 12,5 mg/kg/h für 4 h und 6,25 mg/kg/h für 67 h).

Ursache	Behandlung	Dosis
Paracetamol	N-Acetylcystein	600 mg/kg Gesamtdosis
Akute Hepatitis-B-Virusinfektion	Lamivudine Entecavir Tenofovir	100–300 mg pro Tag 0,5–1 mg pro Tag 245 mg pro Tag
Akute Herpe-simplex-Virus(HSV)-Hepatitis	Aciclovir	3 × 10 mg/kg pro Tag
Amantadin	Silibinin (Mariendistelextrakt)	20–50 mg/kg pro Tag
Autoimmune Hepatitis	Prednisolon	1–2 mg/kg pro Tag
Budd-Chiari-Syndrom	Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt (TIPSS)
Schwangerschaftsfettleber, Hemolysis-elevated-liver-enzyme-levels-low-platelets(HELLP)-Syndrom	Rasche Geburtseinleitung, Sectio caesarea

Interessanterweise wurde in einer prospektiven multizentrischen Studie gezeigt, dass es beim nicht durch Paracetamol bedingtem ALV unter Gabe von NAC zumindest bei Patienten mit niedriggradiger hepatischer Enzephalopathie (°I–II) ebenfalls zu einer Verbesserung des transplantatfreien Überlebens kommt [10]. Daher empfiehlt sich das nebenwirkungsarme NAC-Schema generell auch bei allen anderen Entitäten des ALV. Eine spezifische Behandlung sollte bei der akuten Hepatitis-B-Infektion eingeleitet werden. Sinnvoll erscheint aktuell die Einleitung einer Behandlung mittels hochpotenter antiviraler Medikamente, wie Entecavir und Tenofovir [15]. Bei Sicherung der Diagnose einer autoimmunen Hepatitis ist eine Steroidtherapie indiziert [7]. Im Rahmen eines Herpes-simplex-Virus(HSV)-induzierten ALV wurde die Wirksamkeit von Aciclovir gezeigt. Die wenigsten Therapien sind jedoch durch gute randomisierte Studien abgesichert, da aufgrund der niedrigen Fallzahlen oft nicht ausreichend Patienten rekrutiert werden können.

Leberersatzverfahren

Über die vergangenen Dekaden wurde versucht, verschiedene Leberersatzverfahren zu etablieren. Aufgrund der durchaus erstaunlichen Leberregenerationsfähigkeit und der teilweise langen Wartezeit auf ein Organ besteht eine gute Rationale zum Einsatz solcher Überbrückungsverfahren. In diesem Bereich sind verschiedene auf einer Dialyse oder Absorption basierende Detoxifizierungsverfahren, z. B. das Molecular-adsorbents-recirculating-System (MARS®) am besten etabliert. Hierbei wird das Patientenblut über eine semipermeable Membran in einem zwischengeschalteten Albuminkreislauf von potenziell toxischen Molekülen einer Größe bis zu 55 kDa gereinigt. Über einen sekundären Niedrigflussfilter wird die Extraktion niedermolekularer Stoffe im Sinne einer Dialysefunktion gewährleistet [11]. In der kürzlich publizierten RELIEF-Studie [2] wurde die Wirksamkeit dieser extrakorporalen Albumindialyse in Bezug auf das Überleben von 189 Patienten mit akut-auf-chronischem Leberversagen vergleichend evaluiert. Leider zeigte sich kein signifikanter Vorteil im Hinblick auf den Endpunkt Überleben, wenngleich der Abfall von Serumkreatinin und Bilirubin sowie die Verbesserung des Grads der Enzephalopathie (von Grad II-IV nach Grad 0-I; 62,5 % vs. 38,2 %; P = 0,07) in der MARS®-Gruppe besser waren. Auch andere Methoden, wie die fraktionierte Plasmaseparation und Absorption als extrakorporales Verfahren, blieben bislang einen echten Beweis ihrer Wirksamkeit beim ALV schuldig [8].

Lebertransplantation

Da der Verlauf des ALV in seiner Geschwindigkeit kaum vorhersagbar ist, empfiehlt sich die frühzeitige Verlegung in ein Transplantationszentrum. Kontraindikationen für eine Lebertransplantation, wie aktiver Alkoholabusus, Drogenkonsum, schwere systemische und maligne Erkrankungen sowie eine fehlende soziale Einbindung, die für die komplexe anschließende Nachbetreuung notwendig ist, müssen ausgeschlossen werden.

Die Listung für eine Lebertransplantation sollte rasch und unverzüglich erfolgen

Die Listung für eine Lebertransplantation sollte rasch und unverzüglich erfolgen, um auf den möglicherweise rapiden Verlauf des ALV entsprechend reagieren zu können.

Durch ALV bedingte Lebertransplantationen machen etwa 9 % aller Lebertransplantationen aus, wie aktuelle Daten des europäischen Lebertransplantationsregisters zeigen [1]. Diese Rate blieb über die letzten 20 Jahre ungefähr konstant. Daten einer prospektiven amerikanischen Studie belegen die Effektivität und Notwendigkeit dieser Therapieoption [12]. Hier wurde gezeigt, dass 84 % der Patienten mit ALV nach Erhalt einer frühen Transplantation überlebten, während die Überlebensrate ohne Lebertransplantation bei nur 34 % lag. In der Regel beeinflussen 3 Faktoren den Erfolg einer Notfalllebertransplantation im Rahmen einer High-urgency(HU)-Listung eines Patienten mit ALV: das Alter des Empfängers, die Schwere der Lebererkrankung und die Qualität des Spenderorgans. Je schlechter der klinische Zustand des Patienten ist, umso schwieriger sind die allgemeinen Transplantationsbedingungen. Patienten mit paracetamolinduziertem ALV sind hierbei am meisten beeinträchtigt. Ebenso zeigen Patienten über 50 Jahre eine 2-fach erhöhte Mortalität. Der Zustand des Spenderorgans ist für Patienten im ALV besonders kritisch. Schlechte Ergebnisse ergeben sich bei zu kleinen, steatotischen und AB0-inkompatiblen Spenderorganen. Eine beeinträchtigte primäre Transplantatfunktion wird beim ALV ebenfalls schlecht toleriert und trägt wesentlich zur Entwicklung einer Sepsis als Hauptursache der postoperativen Mortalität bei.

Aus diesen Gründen ist die Peritransplantmortalität beim ALV doppelt so hoch wie im Rahmen regulärer Transplantationen. Langfristig sind die Überlebensraten jedoch bei Durchführung einer Lebertransplantation im Rahmen eines ALV auch aufgrund der i. d. R. geringere Komorbidität und fehlenden Rekurrenz der Grunderkrankung sehr gut (1-Jahres-Überleben: 85 %, 3-Jahres-Überleben: 80 %). Eine Leberlebendspende ist beim ALV nur in der pediatrischen Chirurgie gut etabliert. Dies ist hauptsächlich durch das Größenmissverhältnis beim Empfänger erklärt, da Splitlebern für adulte Empfänger i. d. R. zu klein sind.

Prognoseabschätzung

Die generelle Prognose des ALV ist ohne Durchführung einer Lebertransplantation schlecht. Bei etwa 45 % der ALV-Patienten ist die Leber in der Lage, sich zu regenerieren, während es in den übrigen Fällen zum Tod (30 %) des Patienten kommt oder eine Transplantation (25 %) notwendig wird [9]. Aufgrund der hohen Mortalität des ALV ist eine effektive und frühzeitige Prognoseabschätzung wichtig, insbesondere um die Notwendigkeit einer Lebertransplantation bei einer limitierten Zahl von verfügbaren Spenderlebern bestimmen zu können. Hierfür wurden Prognosescores entwickelt, die möglichst zuverlässig zwischen Patienten, die eine Transplantation benötigen und solchen mit zu erwartender spontaner Erholung der Leberfunktion differenzieren können.

Die meisten dieser Scoringsysteme basieren auf Faktoren, die

• die Lebersynthesekapazität,

• den Grad der Zellschädigung,

• die Entwicklung der Enzephalopathie und des multiplen Organversagens sowie

• die metabolische Beeinträchtigung

wiedergeben. Am weitesten verbreitet zur Prognosebeurteilung sind die King’s-College-Kriterien, die Clichy-Kriterien sowie der Model-for-end-stage-liver-disease(MELD)-Score (Tab. 6).

King’s-College-Kriterien	Paracetamol	Arterieller pH-Wert < 7,25 (unabhängig vom Grad der hepatischen Enzephalopathie) oder 2 von 3 der folgenden Kriterien: – „international normalized ratio“ (INR) < 6,5 – Kreatinin > 300 μmol/l – hepatische Enzephalopathie Grad 3–4
	Andere Ursachen	INR > 6,5 (unabhängig vom Grad der hepatischen Enzephalopathie) oder 2 von 3 der folgenden Kriterien: – Alter < 10 oder > 40 Jahre – Etiologie unklar bzw. medikamentös toxisch – Zeit vom Ikterus bis Enzephalopathie > 7 days – INR > 3,5 – Bilirubin > 300 μmol/l
Clichy-Kriterien		Hepatische Enzephalopathie Grad 3–4 und – Faktor V < 20 % (Alter < 30 Jahre) oder – Faktor V < 30 % (Alter > 30 Jahre)
„Model for end stage liver disease“ (MELD)		10 × (0,957 × log Serumkreatinin + 0,378 × log Bilirubin + 1,12 × log INR + 0,643)
„Acute liver failure study group“ (ALFSG)		Enzephalopathiegrad, INR, Bilirubin, Phosphorspiegel, Log M30-Plasmaproteinspiegel

In einer neuen und interessanten Arbeit der amerikanischen „acute liver failure study group“ wurde zudem kürzlich gezeigt, dass die Hinzunahme des logarithmischen Werts des M30-Protein-Markers eine signifikant zuverlässigere Vorhersage des Verlaufs des ALV erlaubt [13]. Das M30-Protein ist ein Zytokeratin-18-Spaltprodukt, welches caspaseabhängig während apoptotischer Hepatozytenuntergänge entsteht und relativ zuverlässig mittels Enzyme-linked-immunosorbent-assay(ELISA)-Technik im Serum von Patienten nachgewiesen werden kann (Abb. 2). In dieser Studie konnten unter Bestimmung der Parameter Enzephalopathiegrad, INR, Bilirubin, Phosphorspiegel und M30-Marker Patienten mit schlechter Prognose, die entweder eine Transplantation benötigten oder gar verstarben, prospektiv besser als mit den etablierten King’s-College- oder MELD-Kriterien ermittelt werden.

Fazit für die Praxis

• Das ALV ist eine potenziell reversible Störung der Leberfunktion, die mit hoher Mortalität einhergeht.

• Die Intoxikation mit Paracetamol stellt die häufigste Ursache eines ALV dar, jedoch müssen auch andere mögliche Ursachen, wie virale Hepatitiden oder vaskuläre Störungen, mit abgeklärt werden.

• Alle Patienten sollten über 72 h mit N-Acetylcystein zur Verbesserung der Prognose behandelt werden. Die Behandlung sollte möglichst in einem Zentrum mit Transplantationsmöglichkeit erfolgen.

• Eine Abschätzung der Prognose mittels geeigneter Werkzeuge, wie der ALFSG-Score, ermöglicht die frühzeitige Identifikation von Patienten mit schlechter Überlebenschance.

• Eine Lebertransplantation stellt oft die einzige wirksame Behandlung eines schweren ALV dar.

PD Dr. K.L. Streetz