Infecties van de onderste luchtwegen en tuberculose

Samenvatting

Tot de onderste luchtwegen behoren alle onderdelen van de luchtwegen en de longen onder de stembanden (trachea, bronchi en bronchioli). Onder normale omstandigheden zijn de onderste luchtwegen vrij van micro-organismen. Deze situatie wordt gehandhaafd door de continue activiteit van de trilharen, die zorgen voor eliminatie van de partikels. De deeltjes die toch in de alveoli terechtkomen, worden door de macrofagen gefagocyteerd en verwijderd. Ontstaat er toch een ontsteking, dan vindt vanuit de bloedbaan toestroom plaats van granulocyten en lymfocyten om pathogenen te verwijderen. Daarnaast bevatten de luchtwegen nog een aantal beschermende eiwitten die de gastheer beschermen tegen kolonisatie. Bij patiënten met chronische obstructieve longaandoeningen (COPD) treedt vernauwing en deformatie van de luchtwegen op, wat kan leiden tot een lokale afvloedbelemmering en kolonisatie met micro-organismen. Ook zijn er zeldzame aandoeningen zoals mucoviscidose (taaislijmziekte/cystische fibrose), het immotieleciliasyndroom en hypo- of agammaglobulinemie die predisponeren tot luchtweginfecties.

Elektronisch aanvullend materiaal

De online versie van dit hoofdstuk (doi:10.1007/978-90-368-1117-0_3) bevat aanvullend materiaal, dat beschikbaar is voor geautoriseerde gebruikers.

Inleiding

Tot de onderste luchtwegen behoren alle onderdelen van de luchtwegen en longen onder de stembanden (trachea, bronchi en bronchioli). De trachea vertakt zich in hoofdbronchi, die zich vervolgens vertakken in longkwabbronchi en segmentbronchi. Bij verdere vertakking verliezen de bronchi hun kraakbeenringen (bronchioli) en ze eindigen, nadat ook de spierlaag is verdwenen, in de longblaasjes (alveoli). Het slijmvlies van de luchtwegen bevat trilhaarcellen en slijmbekercellen. De alveoli daarentegen bestaan uit een enkele laag epitheelcellen zonder trilharen, met daartussen en daarop de voor de afweer essentiële alveolaire macrofagen. Door een dunne tussenlaag (interstitium) worden de alveoli gescheiden van het endotheel van de longcapillairen.

Onder normale omstandigheden zijn de onderste luchtwegen vrij van micro-organismen. Deze situatie wordt gehandhaafd door de continue activiteit van de trilharen, die zorgen voor eliminatie van de partikels. Deze worden, gevangen in slijm (mucus), met hoge snelheid (1–2 cm/minuut) naar de farynx getransporteerd. De meeste partikels groter dan 5–10 μm worden zo verwijderd; kleinere deeltjes kunnen de bronchi passeren en in de alveoli doordringen. Dit geldt ook voor druppelkernen (aerosolen), een vorm waarin sommige luchtwegpathogenen in de alveoli terechtkomen. De deeltjes die toch in de alveoli terechtkomen, worden door de macrofagen gefagocyteerd en verwijderd. Alveolaire macrofagen verwerken en presenteren ook gedeelten van pathogenen op hun oppervlakte, wat leidt tot lymfocytenstimulatie en cytokinesecretie (zie fig. 3.1 en 3.5). Ontstaat er toch een ontsteking, dan vindt vanuit de bloedbaan toestroom plaats van granulocyten en lymfocyten om pathogenen te verwijderen. Daarnaast bevatten de luchtwegen nog een aantal beschermende eiwitten (fibronectine, surfactant (1-antitrypsine) en antistoffen van de klasse van secretoir IgA) die de gastheer beschermen tegen kolonisatie (fig. 3.1).

Bij patiënten met chronische obstructieve longziekte (COPD) treedt vernauwing en deformatie van de luchtwegen op, wat kan leiden tot een lokale afvloedbelemmering en kolonisatie met micro-organismen. Ook zijn er zeldzame aandoeningen zoals mucoviscidose, het immotieleciliasyndroom en hypo- of agammaglobulinemie (H. 10.1007/978-90-368-1117-0_17) die predisponeren tot luchtweginfecties.

Ziekteverwekkers kunnen op een aantal manieren de luchtwegen bereiken.

• De meeste pathogenen, inclusief pneumokokken, behoren tot de orofaryngeale flora en bereiken de long via (micro)aspiratie. Ieder gezond individu aspireert in zijn slaap. Bij bijvoorbeeld neurologische aandoeningen treedt dit vaker op en ook op andere momenten. Opname in een ziekenhuis, alcoholisme, behandeling met antibiotica, ondervoeding, ouderdom, beademing en voedingssonde(n) leiden bij patiënten bovendien tot kolonisatie van de farynx met gramnegatieve bacteriën, die bij aankomst in de alveoli gemakkelijk aanleiding kunnen geven tot infecties.

• Bepaalde pathogenen komen via aerosolen in de luchtwegen terecht en kunnen dan aanleiding geven tot een infectie (Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophilaLegionella pneumophila, influenzavirus).

• Invasie van de bovenste luchtwegen en intercellulaire verspreiding naar de onderste luchtwegen (respiratoir syncytieel virus (RSV), para-influenzavirus respiratoir syncytieel virus (RSV), para-influenzavirus).

• Influenza, de in H. 10.1007/978-90-368-1117-0_2 beschreven virusinfectie, kan ook aanleiding geven tot bronchitis en soms zelfs tot pneumonie. Vooral bij ouderen kan er na influenza een (super)infectie optreden met bacteriën die aanleiding geeft tot pneumonie.

• De long wordt doorstroomd met grote hoeveelheden bloed en een gemakkelijk aan endotheel hechtende bacterie als Staphylococcus aureus kan, in zeldzame gevallen, op deze manier naar de longen worden versleept (hematogeen).

De ziektebeelden van de onderste luchtwegen kunnen worden onderverdeeld in vijf syndromen:

1. acute bronchitis;

2. kinkhoest;

3. acute bronchiolitis;

4. acute exacerbatie van chronische bronchitis;

5. longontsteking ( pneumonie).

Samen worden deze vijf ziektebeelden ook wel onderste luchtweginfecties (olwi) genoemd, in tegenstelling tot de bovenste luchtweginfecties (bolwi), die zijn behandeld in H. 10.1007/978-90-368-1117-0_2. Deze ziektebeelden worden in de rest van dit hoofdstuk besproken.

Het is eind november en als coassistent loopt u mee op het spreekuur van de lokale huisarts.

Casus 3.1

Een 12-jarige jongen bezoekt samen met zijn moeder het spreekuur. Hij heeft een verstopte neus en hoest, zijn temperatuur is 38 °C. Bij onderzoek maakt hij geen zieke indruk en over de longen hoort u vesiculair ademgeruis. U stelt de diagnose acute bronchitis, stelt de jongen en zijn moeder gerust en legt uit dat de vermoedelijke oorzaak een virus is en behandeling met antibiotica dus niet zinvol.

Casus 3.2

De tweede patiënt is een moeder met een baby van 3 maanden. De baby is sinds vier dagen ziek en heeft een rauwe hoest. De moeder komt langs omdat het hoesten aanhoudt en de baby wat suf is. Bij onderzoek is de baby cyanotisch, met een ademhaling van 40 per minuut.

U besluit de baby in te sturen. Na opname wordt al snel de diagnose RSV-bronchiolitis gesteld. Met ondersteunende maatregelen knapt de baby snel weer op.

Casus 3.3

Een 24-jarige, anders gezonde vrouw bezoekt uw spreekuur in verband met koorts, hoesten en pijn op de borst. Ze geeft geen sputum op. Bij lichamelijk onderzoek is ze niet ernstig ziek en u vindt over de longen een gedempte percussie links-achter-onder en hoort vochtige rhonchi. U stelt de diagnose ‘thuis opgelopen longontsteking’ (community-acquired pneumonia; CAP) en schrijft patiënte een macrolide antibioticum voor. Weken later hoort u van het laboratorium dat er bij deze patiënte aanwijzingen zijn geweest voor een infectie met Mycoplasma pneumoniae.

Casus 3.4

Als eerste bezoekt u de heer Janssen. Hij is 68 jaar, gebruikt al jaren te veel alcohol en vertoont tekenen van levercirrose. Ook heeft hij chronische obstructieve bronchitis als gevolg van jarenlang roken. Bij aankomst maakt hij een zieke indruk; hij vertelt dat hij toenemend benauwd is, meer sputum dan normaal opgeeft en groen purulent sputum ophoest. U stelt de diagnose type 1-exacerbatie van chronische bronchitis. Hij heeft een temperatuur van 40 °C, een normale bloeddruk, een ademhalingsfrequentie van 24 en een polsfrequentie van 120. Ook bij hem vindt u bij nader onderzoek aanwijzingen voor een longontsteking. U stelt de diagnose daarom bij van type 1-exacerbatie naar buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie (CAP). U verwijst hem naar een ziekenhuis voor opname. Het laboratoriumonderzoek aldaar laat een bloedgaswaarde zien met een pH van 7,30 (7,38–7,44) en een pO₂ van 55 (80–100 mm Hg), een ureum van 11 (3,5–7 mmol/l) en een serumnatrium van 125 (136–145 mmol/l). Een week later ontvangt u bericht dat bij de heer Janssen uit bloed en sputum een pneumokok (Streptococcus pneumoniaeStreptococcus pneumoniae) is geïsoleerd.

Casus 3.5

Een meisje van 8 jaar oud wordt op uw spreekuur gebracht in verband met sinds twee maanden bestaande verkoudheid met zeer hevige hoestaanvallen, ’s nachts veelal in buien. De aanvallen zijn zo ernstig dat de ouders bang zijn dat ze ‘erin zal blijven’. Bij deze buien loopt ze helemaal rood aan, haar ogen lijken uit te puilen en gaan tranen. Het hoesten gaat gepaard met het opgeven van veel slijm. Door de hevige hoestbuien braakt ze ook af en toe voedsel uit. Ze is volledig gevaccineerd volgens het Rijksvaccinatieprogramma. Aanvullend onderzoek levert geen bijzonderheden op, wel bestaat er een opvallende leukocytose. Bij serologisch onderzoek wordt een duidelijke verhoging van de IgA-antistoffen en een hoog IgG tegen het pertussistoxine in serum gevonden. Gegeven het bijpassende klinische beeld wordt de diagnose kinkhoest gesteld.

Acute bronchitis

Acute bronchitis (casus 3.1) is een ontsteking van de bronchiën die vaak samengaat met een respiratoire infectie. Het is een van de meest voorkomende aandoeningen bij alle leeftijden, die vooral optreedt in het winterseizoen.

De oorzaak van acute bronchitis is vaak een virale respiratoire infectie, in aflopend voorkomen: influenza A en B, para-influenza, coronavirus (typen 1–3 ), rinovirus, respiratoir syncytieel virus en humaan metapneumovirus. Een klein deel van de acute bronchitiden hangt samen met een niet-virale infectie veroorzaakt door M. pneumoniaeM. pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, of Bordetella pertussis. De rol van bacteriële infecties met bijvoorbeeld S. pneumoniae, Haemophilus influenzaeHaemophilus influenzae en zelfs Staphylococcus aureus in de etiologie van acute bronchitis is niet duidelijk.

Hét symptoom bij acute bronchitis is hoesten. Samen met verkoudheid is acute bronchitis verantwoordelijk voor het merendeel van de klachten van passagière hoest. Het hoesten duurt ongeveer 2–3 weken, maar kan langer aanhouden bij rokers. Het kan nogal eens gepaard gaan met het opgeven van purulent sputum. Koorts is zeldzaam, maar kan voorkomen bij infectie met influenzavirus of M. pneumoniae.

De diagnose acute bronchitis wordt vooral gesteld op het klinische beeld. Bij oudere patiënten, wanneer er afwijkende vitale parameters zijn (pols, bloeddruk, temperatuur), of wanneer lichamelijk onderzoek wijst op een pneumonie, kan met een X-thorax een longontsteking worden uitgesloten. Bij verdenking op een virale oorzaak kan een keelspoelsel worden afgenomen, gevolgd door PCR (polymerasekettingreacties). Aangezien de uitslagen de behandeling niet beïnvloeden, wordt deze diagnostiek meestal niet verricht. Sputumkweek op bacteriën is ook minder zinvol omdat de oorzaak in het merendeel van de gevallen een virale verwekker is.

Behandeling van acute bronchitis is ondersteunend, bijvoorbeeld met paracetamol of NSAID’s en neusdruppels. Antibiotische behandeling blijft een punt van discussie. Hoewel er bij acute bronchitis vaak antibiotica worden voorgeschreven, is hiervan niet veel effect te verwachten omdat de verwekkers meestal viraal zijn. Dit wordt ook bevestigd in grote studies en meta-analyses. Als M. pneumoniaeM. pneumoniae of C. pneumoniae wordt aangetoond, is de therapie een macrolide. Bij influenza kan oseltamivir of zanamivir een gunstig effect hebben, mits gestart in de eerste 48 uur na aanvang van de symptomen.

Kinkhoest

Als een patiënt blijft hoesten (casus 3.5), is kinkhoest een mogelijke oorzaak. Kinkhoest of pertussis is een zeer besmettelijke ziekte die in Nederland endemisch voorkomt. De ziekte wordt veroorzaakt door Bordetella pertussis, een kleine, gramnegatieve, coccoïde staaf, of, in een minderheid van de gevallen, door Bordetella parapertussis. Het ziektebeeld ontleent zijn Angelsaksische naam ‘whooping cough’ aan de hevige hoestbuien, gevolgd door een lange gierende inspiratie (‘whoop’) waarmee een aanval eindigt. Kinkhoest is in Nederland een groep-B-ziekte (tab. 10.1007/978-90-368-1117-0_1), dat wil zeggen meldingsplichtig op naam.

Sinds 1996 is er in Nederland een uitzonderlijke toename van het aantal gevallen te zien geweest (fig. 3.2). De oorzaak hiervan is onduidelijk; de vaccinatiegraad is niet afgenomen en het vaccin is niet veranderd. Wel is aangetoond dat er in de loop der jaren genmutaties zijn opgetreden in de bacteriën, die hebben geleid tot aminozuurveranderingen van verschillende aanhechtingseiwitten en toxinen van B. pertussis. Daardoor is er een zekere mate van antigene mismatch ontstaan tussen de momenteel circulerende stammen en de stammen die sinds 1952 in het whole-cellvaccin zijn vervat. De introductie van een extra vaccinatie met het acellulaire vaccin (booster) voor vierjarigen in 2001 heeft geleid tot een daling van het aantal ziektegevallen in 2002. In 2004 is het whole-cellvaccin geheel vervangen door het acellulaire vaccin. Eenmaal in de twee à drie jaar wordt in Nederland een epidemische verheffing gezien (fig. 3.2). Dit komt doordat het huidige vaccin weliswaar goede bescherming biedt tegen typische ziekte, maar veel minder tegen asymptomatische of milde symptomatische infectie.

Jonge zuigelingen zijn zeer gevoelig voor deze infectie omdat bescherming door maternale antistoffen ontbreekt en er minimaal drie vaccinaties nodig zijn om voldoende bescherming te verkrijgen. Tijdens epidemiologische verheffingen blijkt de incidentie dan ook het hoogst te zijn bij kinderen jonger dan 6 maanden. De infectie kan op deze leeftijd zeer ernstig verlopen en kent duidelijk ook een mortaliteit bij neonaten. Om deze reden wordt in een aantal ons omringende landen kinkhoestvaccinatie geadviseerd in de zwangerschap. Transplacentair verworven maternale antistoffen kunnen de pasgeborene dan wel beschermen tegen postnataal verworven infectie voordat actieve vaccinatie van de pasgeborene dat bewerkstelligt. Ook in Nederland is maternale vaccinatie momenteel onderwerp van discussie.

Klassiek zijn drie klinische fasen te onderscheiden: de catarrale fase, de paroxismale fase en de reconvalescentiefase (fig. 3.3). Na een catarraal of prodromaal stadium, dat een à twee weken duurt, volgt het verscheidene weken durende stadium van paroxismaal hoesten, ook wel stadium convulsivum genoemd. Dit stadium wordt gekenmerkt door hevige, plotseling opkomende hoestbuien die gepaard gaan met gierende inspiraties en productie van veel slijm. Vaak braakt de patiënt ook.

De diagnose is lastig. Microbiologische bevestiging kan worden verkregen via kweek uit de nasofarynx, maar deze is niet erg gevoelig, vereist speciale voedingsbodems en de kleine kolonies zijn moeilijk te herkennen. De kans op succes is het grootst in het eerste en vroege catarrale stadium. PCR-detectie van B. pertussis op een nasofarynxswab is veel gevoeliger. De diagnostiek wordt daarom primair verricht door middel van PCR op het sputum of nasofarynxswab (in het begin van de ziekte) of via bloedonderzoek (serologisch, zie casus 3.5; vroeg en laat in de ziekte). Als er in een eerste serummonster IgG/IgA-waarden boven een bepaalde afkapwaarde zijn (hoog IgG tegen Ptx (pertussistoxine) en hoog IgA tegen de hele bacterie; IgA kan al in de tweede week na de eerste ziektedag verschijnen), dan wordt de uitslag afgegeven als passend bij een actuele of zeer recente infectie. Een typisch klinisch beeld en een dergelijke serumuitslag zijn voldoende voor de diagnose (casus 3.5). Bij een korter bestaand ziektebeeld kan een tweede serummonster na enkele weken noodzakelijk zijn om de diagnose serologisch te bevestigen.

Bij kinkhoest is een macrolide eerste keuze. De behandeling van kinkhoest met antibiotica beïnvloedt echter zelden het klinische beloop van de ziekte. Verkorting van de duur en de ernst van de klachten wordt alleen gezien wanneer vroeg in de infectie, in de catarrale fase, wordt begonnen met antimicrobiële therapie. Het verminderen van de besmettelijkheid voor anderen is het belangrijkste effect van antibiotica bij kinkhoest. Ook dit is alleen zinvol in de catarrale en vroege paroxismale fase.

Bronchiolitis

Casus 3.6

U wordt in december bij een baby van 3 maanden geroepen die prematuur is geboren en bekend is met een congenitaal hartgebrek. Het kind heeft een temperatuur van 38 °C en drinkt/eet slecht. Bij onderzoek is er een centrale cyanose, het kind neusvleugelt en er zijn intercostale intrekkingen. Direct na opname moet het kind worden beademd. Sneldiagnostiek voor RSV is positief en het kind wordt geïsoleerd.

Bronchiolitis is een ontsteking van de kleinere en terminale luchtwegen. Het is een aandoening die vooral bij kleine kinderen tot ongeveer 2 jaar voorkomt. De incidentie is het grootst in het eerste levensjaar en neemt daarna snel af. De oorzaak van de jaarlijks in de wintermaanden voorkomende epidemie van bronchiolitis is meestal het respiratoir syncytieel virus (RSV). Andere verwekkers van bronchiolitis zijn humaan metapneumovirus (hMPV), para-influenzavirus, influenzavirus en adenovirus. Zowel RSV, hMPV als para-influenzavirus (H. 10.1007/978-90-368-1117-0_2) behoren tot de paramyxovirussen, negatief-strengs RNA-virussen waarvan in tegenstelling tot influenzavirus (een orthomyxovirus) het genoom niet gesegmenteerd is. De variabiliteit van deze virussen is veel geringer dan die van influenzavirus. RSV en hMPV zijn vrij sterk verwante virussen, behorend tot een subfamilie van pneumovirussen. RSV komt van deze verwekkers het meest voor. Het dankt zijn naam aan het feit dat het in celkweek het kenmerkende beeld van een syncytium te zien geeft en aan zijn voorkeur voor de luchtwegen. Het RNA-genoom codeert voor ten minste tien polypeptiden, waaronder de F- en G-envelopgeassocieerde glycoproteïnen. Het G-eiwit is verantwoordelijk voor de aanhechting aan cellen, terwijl het F(usie)-eiwit verantwoordelijk is voor de entree en verspreiding over cellen.

Meestal geeft RSV symptomen van een infectie van de bovenste luchtwegen. Nagenoeg alle kinderen zijn op de leeftijd van 3 jaar seropositief voor RSV, dat wil zeggen dat ze RSV-specifieke IgG-antistoffen in het bloed hebben. Bij een aantal van de kinderen (10–40 %) gaat een RSV-infectie gepaard met symptomen van de lage luchtwegen en dan spreekt men van een bronchiolitis. Tien procent van de kinderen moet in het ziekenhuis worden opgenomen in verband met hypoxie of voedingsproblemen. Het risico op een ernstig beloop is aanzienlijk groter bij kinderen die prematuur geboren zijn, een congenitale hart- of longafwijking of een ernstige immuundeficiëntie hebben en bij kinderen met het downsyndroom. Daarnaast zijn ook ouderen met een chronische obstructieve longaandoening verhoogd gevoelig. Ondanks de vorming van antistoffen na een eerste infectie met RSV treedt geen complete immuniteit tegen herinfectie op, maar de symptomen verlopen bij herinfectie wel milder. Het virus wordt overgedragen via aerosolen en hand-slijmvliescontact, is zeer besmettelijk en heeft een incubatietijd van vier tot vijf dagen. In de kliniek wordt de diagnose gesteld door middel van een sneltest of een PCR op nasofarynxslijm (zie diagnostiek).

Over het algemeen is niet-specifieke therapie zoals zuurstoftoediening en sondevoeding voldoende. Tien procent van de kinderen die in het ziekenhuis worden opgenomen, heeft echter respiratoire ondersteuning nodig op de kinderintensivecare (PICU). Vooral tijdens de piek van de epidemie (jaarlijks rond de jaarwisseling) geeft dit een zware druk op de bedbezetting van de PICU. Er is geen goede antivirale therapie voor RSV voorhanden. Ribavirine, een antiviraal middel met activiteit tegen zowel DNA- als RNA-virussen dat intraveneus of per aerosol door verneveling moet worden toegediend, wordt zeer incidenteel toegepast bij ernstig immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld tijdens een stamceltransplantatie.

Er is nog geen vaccin beschikbaar. Wel zijn er specifieke antistoffen ( immunoglobuline) gericht tegen het F-glycoproteïne beschikbaar die maandelijks kunnen worden toegediend tijdens de risicomaanden. Vanwege de hoge prijs moet deze profylaxe worden voorbehouden aan een zeer kleine groep hoogrisicopatiënten (vroege prematuren, neonaten met bepaalde congenitale hart en-longaandoeningen en kinderen met een ernstige immuundeficiëntie).

Acute exacerbatie chronische obstructieve longziekte (COPD)

COPD is een progressieve ziekte met irreversibele schade aan de longen die zich meestal manifesteert bij mensen ouder dan 45 jaar. De symptomen van COPD zijn vooral hoesten, sputumproductie en/of kortademigheid. Wereldwijd wordt het aantal patiënten met COPD geschat op 210 miljoen.

Het Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) definieert een exacerbatie van COPD als een toename groter dan de dagelijkse variatie in hoesten, sputumproductie en/of kortademigheid. Een dergelijke exacerbatie kan leiden tot respiratoire insufficiëntie en de dood. De meest voorkomende oorzaak van een exacerbatie is infectie of luchtvervuiling, in een derde van de gevallen blijft de oorzaak echter onbekend. Het aantonen van een infectie als oorzaak van een exacerbatie is moeilijk; routinekweken van sputum bij COPD-patiënten toonden vaak de aanwezigheid van S. pneumoniae en H. influenzae aan. Dit is niet verschillend in perioden met en zonder exacerbatie. Met andere woorden: het is moeilijk om met een kweek een verschil tussen kolonisatie en infectie aan te tonen. Aan de andere kant worden bij 50 % van de patiënten met een exacerbatie van COPD hoge concentraties bacteriën gevonden in de lagere luchtwegen; meestal zijn dat niet-typeerbare , , en . Bij zeer ernstige COPD met structurele longafwijkingen wordt ook als oorzaak van exacerbaties gevonden. Ook worden bij een exacerbatie nogal eens nieuwe, eerder niet aanwezige bacteriën gevonden, wat pleit voor een rol bij een exacerbatie. Bij een derde tot twee derde van de exacerbaties wordt ook een virus gevonden. Of er een causaal verband is met een exacerbatie, is niet duidelijk omdat ook bij stabiele COPD-virussen in sputum kunnen worden aangetoond. Virussen die een associatie met een COPD-exacerbatie lijken te hebben, zijn rinovirussen, influenzavirus, para-influenzavirus, coronavirus, adenovirus , respiratoir syncytieel virus en humaan metapneumovirus. Co-infectie met bacteriën en virussen lijkt frequent op te treden en resulteert vaak in een ernstiger exacerbatie.

Het diagnosticeren van een infectieuze oorzaak van een exacerbatie is moeilijk. Toename van purulentie van het sputum geeft een aanwijzing, maar is dus niet bewijzend. De waarde van de sputumkweek is zo beperkt (zie eerder), dat er in Amerikaanse richtlijnen wordt geadviseerd geen routinesputumkweek te verrichten.

Antibiotische therapie is van waarde bij een matige tot ernstige COPD-exacerbatie. Voor een minder ernstige exacerbatie is de rol van antibiotische therapie niet aangetoond wat sneller herstel, aantal exacerbaties en mortaliteit betreft, hoewel hierover nog steeds discussie is. Bij patiënten die moeten worden opgenomen, worden antibiotica geadviseerd. In Nederland adviseert de NHG-standaard voor de huisartsensetting alleen antibiotica bij klinische infectieverschijnselen (temperatuur >38 °C, algemeen ziek zijn) in combinatie met onvoldoende verbetering na 2–4 dagen, en bij patiënten met een zeer slechte longfunctie (FEV₁ < 30 % van de voorspelde waarde).

Longontsteking

Epidemiologie

Twee patiënten in dit hoofdstuk, uit casus 3.3 en  3.4, hebben een longontsteking. Het aantal patiënten met een pneumonie in de Nederlandse huisartsenpraktijk is 7,5 per 1.000 patiënten per jaar: 125.000 gevallen per jaar. Het merendeel van deze groep wordt thuis behandeld, maar 35.000 worden in het ziekenhuis opgenomen. De sterfte aan pneumonie thuis wordt in de Amerikaanse publicaties geschat op 0–5 %, terwijl deze kan oplopen tot 25 % bij patiënten die worden opgenomen.

Pneumonieën kunnen verschillend worden ingedeeld: naar verwekker (bacterie, virus), naar aan-/afwezigheid van een onderliggende aandoening (primaire pneumonie: geen bijkomende aandoening; secundaire pneumonie: wel een aandoening) en naar de plaats van acquisitie (thuis: community-acquired; ziekenhuis/verpleeghuis: nosocomiaal). De laatste indeling wordt het meest gebruikt.

De belangrijkste verwekker van de thuis opgelopen pneumonie (tab. 3.1) is de pneumokok ( ). Bij jongeren van schoolgaande leeftijd (casus 3.3) is eveneens een frequente verwekker van de niet al te ernstig verlopende pneumonie. Bij patiënten opgenomen in het ziekenhuis zijn er andere verwekkers en komen ook vaak gramnegatieve bacteriën en voor (H. 10.1007/978-90-368-1117-0_16). Bij volwassen patiënten die uit het buitenland komen, niet reageren op therapie met bètalactamantibiotica en/of zeer ernstig ziek zijn, moet men rekening houden met .

soort infectie	belangrijkste verwekkers
acuut
– gezonden en jongeren	S. pneumoniae ( pneumokok), M. pneumoniae, C. pneumoniae
– ouderen en/of patiënten met COPD	S. pneumoniae, influenzavirus, M. catarrhalis, RSV
– contact met dieren en/of buitenland	S. pneumoniae, L. pneumophila, Coxiella burnetiiL. pneumophila, Coxiella burnetii, Chlamydia psittaci
– jonge kinderen	S. pneumoniae, RSV en andere virussen, C. pneumoniae, Chlamydia trachomatis, M. pneumoniaeM. pneumoniae
nosocomiaal (hfdst. 6)	Enterobacteriaceae, S. aureus, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., anaeroben
subacuut/chronisch
– buitenland/ immigranten	Mycobacterium tuberculosisMycobacterium tuberculosis (tbc), Histoplasma capsulatumHistoplasma capsulatum/HistoplasmacapsulatumCoccidioides immitis (VS)
– gestoorde afweer (hfdst. 17)	Pneumocystis jiroveciiPneumocystis jirovecii, M. tuberculosis, cytomegalovirus, Candida spp., AspergillusAspergillus spp., NocardiaNocardia spp.

Bij patiënten met een verminderde afweer (H. 10.1007/978-90-368-1117-0_17) komen bijzondere verwekkers voor (tab. 3.1). Dit wordt hier verder niet besproken.

Verwekkers community-acquired pneumonie

Pneumokokken

De pneumokok ( ) brengt een hoge morbiditeit en mortaliteit bij kinderen en volwassenen met zich mee, door zowel ernstig verlopende als vaak voorkomende infecties te veroorzaken. Ziekten door dit micro-organisme zijn in twee hoofdgroepen te onderscheiden:

1. invasieve, met bacteriëmie (H. 10.1007/978-90-368-1117-0_14) geassocieerde ziekten, zoals meningitis (H. 10.1007/978-90-368-1117-0_9), ernstige sepsis en longontsteking ( pneumonie);

2. niet-invasieve ziekten die zich aan de slijmvliezen afspelen, zoals bovenste luchtweginfecties (H. 10.1007/978-90-368-1117-0_2), exacerbaties van bronchitis en niet met bacteriëmie gepaard gaande longontsteking.

De pneumokok is een belangrijke veroorzaker van de thuis opgelopen pneumonie, maar naast virussen speelt hij ook een grote rol bij acute exacerbaties van chronische obstructieve bronchitis. De bovenste luchtwegen zijn bij veel mensen (35–60 %) gekoloniseerd met dit micro-organisme (zij dragen het langdurig bij zich).

Pneumokokken behoren tot de familie van de Streptococceae (zie ook H. 10.1007/978-90-368-1117-0_2). In een grampreparaat liggen ze in duplo, soms in korte ketens. Het organisme groeit het best op bloedbevattende media. Pneumokokken hebben diverse antigene structuren. Het kapselantigeen is hiervan het belangrijkst. Op basis van dit antigeen worden neer dan negentig verschillende serotypen onderscheiden. Aangezien het kapsel het micro-organisme beschermt tegen fagocytose, is het een virulentiefactor. Antistoffen tegen het kapsel beschermen de gastheer tegen pneumokokkeninfectie. Andere virulentiefactoren van de pneumokok zijn een hemolysine (pneumolysine), dat op de plaat zorgt voor de karakteristieke alfahemolyse, en neuraminidase: een enzym dat suikerstructuren afbreekt en waarschijnlijk verantwoordelijk is voor de verspreiding over cellen. Andere factoren zijn oppervlakteproteïne A en een IgA-protease. Dit laatste enzym breekt het op de mucosa aanwezige IgA af en draagt zo bij tot het koloniserend vermogen van de pneumokok.

De afweer tegen pneumokokkeninfecties berust op tegen kapselantigenen gevormde antistoffen. De milt speelt bij de afweer tegen pneumokokkeninfectie een belangrijke rol.

De belangrijkste risicogroepen zijn jonge kinderen (<5 jaar), ouderen (>65 jaar), patiënten met COPD, hartinsufficiëntie, asplenie, leverziekten, diabetes mellitus, patiënten met een tekort aan complement en immunoglobulinen (H. 10.1007/978-90-368-1117-0_17), nefrotisch syndroom, patiënten met de ziekte van Hodgkin, hiv-geïnfecteerden en alcoholisten.

Een groot aantal van de patiënten met een longontsteking door pneumokokken (20–30 %) maakt een bacteriëmie door. Zeldzame complicaties zijn abcesvorming in de hersenen, peritonitis en meningitis. Doorbraak naar de pleuraholte waardoor een pleura-empyeem ontstaat, is een bekende complicatie. Bij bejaarden is de pneumokok de belangrijkste verwekker van meningitis (H. 10.1007/978-90-368-1117-0_9).

Een pneumokokkeninfectie kan in Nederland met penicilline worden behandeld. Bij ernstig zieke patiënten gebeurt dit intraveneus met penicilline G, thuis vaak met amoxicilline. Helaas is er wereldwijd (in 2001, 1 % in Nederland) een toename van pneumokokken met een verminderde gevoeligheid voor penicilline, en zelfs van echte penicillineresistente pneumokokken. Bij resistentie kunnen luchtweginfecties nog wel met (hogere doses) penicilline worden behandeld, bij meningitis echter niet. De bij luchtweginfecties gebruikte macroliden en azaliden (azitromycine) zijn ook werkzaam tegen pneumokokken. Helaas is ongeveer 10 % van de pneumokokken in Nederland ongevoelig voor deze middelen. Een voordeel is dat deze middelen, in tegenstelling tot penicilline, wel werkzaam zijn tegen andere verwekkers van luchtweginfecties, zoals H. influenzae, M. pneumoniae en L. pneumophila. Tien procent van de pneumokokken is ongevoelig voor tetracycline.

In België bestaat veel meer ongevoeligheid (resistentie). Zes procent van de pneumokokken is ongevoelig voor penicilline, 30 % voor tetracycline en 35 % van de pneumokokken is resistent tegen de macroliden.

Atypische verwekkers

Een andere groep longontstekingen wordt veroorzaakt door de atypische verwekkers (casus 3.3). Atypische pneumonieën onderscheiden zich van ‘typische’ pneumonieën door de verwekkers. Op het klinisch beeld, met laboratoriumonderzoek of op het X-thoraxbeeld is echter geen betrouwbaar onderscheid te maken tussen typische (pneumokokken) en atypische verwekkers. De atypische verwekkers staan in tab. 3.2; het zijn bijna allemaal (op M. pneumoniaeM. pneumoniae na) intracellulaire pathogenen, wat hun afwijkende gevoeligheid voor antibiotica mede verklaart. Hoewel dit strikt genomen niet juist is, worden ook infecties door LegionellaLegionella spp. wel tot deze groep gerekend. Q-koorts door de Rickettsia C. burnetii veroorzaakt meestal een longontsteking en zelden endocarditis en hepatitis. Infecties door Chlamydia spp. worden waarschijnlijk niet vaak herkend als verwekkers van longontsteking. C. pneumoniae kan ook een faryngitis veroorzaken. Het genus Chlamydia wordt ook uitgebreid besproken bij de geslachtsziekten in H. 10.1007/978-90-368-1117-0_12.

verwekker	epidemiologie	therapie
M. pneumoniaeM. pneumoniae	schoolkinderen/jonge volwassenen	macrolide/doxycycline (doxy alleen >8 jaar)
C. pneumoniae	alle leeftijden?	macrolide
C. psittaci	vogelliefhebbers	doxycycline
C. burnetii	contact met schapen/geiten/buitenland	doxycycline
L. pneumophila	Zuid-Europa/zomer/airconditioning	fluorchinolon/macrolide
virussen

De pneumonie veroorzaakt door L. pneumophila (B-ziekte) staat de laatste jaren opnieuw in de belangstelling. Deze bacterie werd ontdekt in 1977, nadat tijdens een congres van Amerikaanse legerveteranen in Philadelphia een epidemie uitbrak van een griepachtig ziektebeeld (‘Pontiac fever’) en longontsteking. De verwekker bleek een gramnegatieve bacterie te zijn die niet in het sputum was aan te tonen en alleen op specifieke voedingsbodems bleek te groeien. Tegenwoordig is er ook een test beschikbaar die legionella-antigeen in urine aantoont en kan men door serologisch onderzoek een significante immuunrespons (titerstijging) vaststellen. Anders dan bij andere pathogenen is de antistofresponsvorming vertraagd (niet na 2 à 3 weken, maar pas na ongeveer 8 weken). spp. kunnen geïsoleerd worden uit koeltorens, bevochtigers van airconditioning en uit onvoldoende verhit warm water in ziekenhuizen, hotels en andere instellingen. Bekend is de epidemie in Nederland tijdens de bloemenshow in Bovenkarspel in 1999, waarbij LegionellaLegionella via bubbelbaden werd verspreid. Ook in defecte of laag afgestelde boilers in individuele woningen kan de bacterie gedijen en van daaruit infecties van huisbewoners veroorzaken. Jaarlijks worden in Nederland ongeveer 300 gevallen van legionellose aangemeld; de helft daarvan is gewoonlijk een reisgerelateerde besmetting.

De infectie verloopt ernstiger bij ouderen en bij patiënten met een gestoorde cellulaire afweer. De uitkomst van de therapie is afhankelijk van het tijdstip waarop de juiste therapie wordt ingesteld (hoe eerder hoe beter). Het is dus belangrijk om bij een longontsteking aan deze verwekker te denken. Gelukkig kan de urineantigeensneltest hierbij behulpzaam zijn. Eerstekeuze-antibiotica zijn de nieuwere chinolonen; bij minder ernstige ziekte zijn macroliden een goede keuze.

is een belangrijke verwekker van longontsteking in de thuissituatie; het is de meest voorkomende verwekker bij jonge volwassenen (15–30 jaar). Samen met Ureaplasma behoort Mycoplasma tot de kleinste vrij levende bacteriën. Zij hebben geen celwand, alleen een plasmamembraan. Door afwezigheid van een celwand zijn deze bacteriën ook niet gevoelig voor bètalactamantibiotica. In tegenstelling tot de andere ‘atypische’ verwekkers is M. pneumoniae een extracellulair groeiende bacterie die zich via een bepaald eiwit aan het epitheel van de luchtwegen hecht. Mycoplasma komt wereldwijd voor; tijdens de wintermaanden worden epidemische verheffingen gezien. MycoplasmaMycoplasma veroorzaakt faryngitis, tracheobronchitis en pneumonie. In zeldzame gevallen geeft het ook ziekteverschijnselen buiten de luchtwegen. Een voorbeeld hiervan is hemolyse door de aanwezigheid van koude agglutininen, dat zijn IgM-antistoffen die reageren met het I-antigeen op rode bloedcellen (koude agglutininen zijn bij 65 % van de mycoplasma-infecties aantoonbaar en worden soms ook als diagnostische aanwijzing gebruikt). Andere voorbeelden zijn afwijkingen van het centrale zenuwstelsel, artritis en erythema multiforme.

Mycoplasma is moeilijk in kweek te isoleren, zodat de diagnostiek meestal berust op het aantonen van een specifieke antistofrespons. In de acute fase is Mycoplasma goed met een PCR van keelspoelsel aan te tonen. Therapie bestaat uit doxycycline of een macrolide.

Q-koorts, een infectie veroorzaakt door de kleine, obligaat intracellulaire bacterie, kwam in Nederland al lang sporadisch voor vanuit contact met dieren; het betreft dus een zoönose, waarvan de primaire bespreking te vinden is in H. 10.1007/978-90-368-1117-0_18. Tussen 2007 en 2010 was er in Nederland een langdurige epidemie, met ongeveer 4.000 ziektegevallen, door besmetting en overdracht naar de bevolking vanuit voornamelijk geitenhouderijen. De infectie kan leiden tot een pneumonie met soms ernstige algemene ziekte en ook hepatitis. Soms ontstaat bovendien een chronische Q-koorts met vooral cardiale problemen. Details van het ziektebeeld zijn beschreven in H. 10.1007/978-90-368-1117-0_18.

Symptomen en verschijnselen

Vooral bij de lobaire pneumonie (fig. 3.4) begint de ziekte acuut, veelal met koude rillingen, pijn op de borst (pleuraprikkeling) en hoog oplopende temperatuur. De patiënt klaagt over hoesten, met later opgeven van roestbruin en purulent sputum, en vaak ook aan de ademhaling verbonden pleurapijn (pleuritis). Kinderen kunnen zich ook, zeker wanneer er sprake is van een basale pneumonie, presenteren met buikpijn als belangrijkste klacht naast de koorts. Bij onderzoek is de percussietoon over het gebied van de ontsteking verkort en het ademgeruis heeft bij onvolledige afsluiting een versterkte (bronchiale) bijklank. Vooral tijdens de inspiratie kunnen er rhonchi worden gehoord. De verwekker is meestal de pneumokok. Dit beeld wordt de typische pneumonie genoemd. Tijdens het influenza(griep)seizoen (november-april, zie H. 10.1007/978-90-368-1117-0_2) wordt wel een beeld gezien waarbij in de eerste dagen de lichaamstemperatuur daalt, waarna de patiënt plotseling weer ernstig ziek wordt, met tekenen van ernstige sepsis (H. 10.1007/978-90-368-1117-0_14) en cyanose. Het sputum is dan vaak bloederig en naast de pneumokok wordt hier ook S. aureus als verwekker aangetroffen. Bij de atypische pneumonie zijn de symptomen sterk wisselend; zij lopen uiteen van klachten zoals hoesten met weinig ziek zijn tot een beeld met pijn op de borst ten gevolge van pericarditis en soms neurologische afwijkingen. Op de röntgenfoto van de thorax wordt vaak een groter infiltraat aangetroffen dan verwacht op grond van de symptomen en het lichamelijk onderzoek. Typische pneumonie (door pneumokokken veroorzaakt) en atypische pneumonie (verwekkers als bij M. pneumoniae) blijken echter in de dagelijkse praktijk moeilijk van elkaar te onderscheiden.

Diagnostiek

Als de patiënt thuis ziek is, wordt vrijwel nooit laboratoriumdiagnostiek verricht, maar wordt behandeld op basis van het klinische beeld (empirische therapie), soms aangevuld met een point-of-care CRP-bepaling als er twijfel is tussen een bronchitis en een pneumonie. In het ziekenhuis wordt echter meestal wel aanvullende diagnostiek verricht (sputumkweek, bloedkweek, antigeentest in de urine, longfoto).

Sputum (secreet uit de lagere luchtwegen) moet zo snel mogelijk na inlevering worden onderzocht. Als het langer staat, vooral buiten de koelkast, vervloeit het door de aanwezigheid van enzymen uit speeksel en witte bloedcellen. De bruikbaarheid van purulent (pus bevattend; bruikbaar is gedefinieerd als sputum met ≥25 PMN + <10 epitheelcellen per gezichtsveld onder de microscoop) sputum wordt bepaald door de mate van contaminatie met keelflora (bevat meer epitheelcellen, >10). Soms kunnen patiënten geen sputum opgeven en is opwekking (inductie) door verneveling van een zoutoplossing mogelijk. Bij kleine kinderen zijn sputumkweken meestal moeilijk te verkrijgen. Als er geschikt sputum is, wordt eerst een grampreparaat (zie verder) gemaakt en daarna wordt het materiaal ingezet voor kweek. Tegenwoordig gaat men vaak, vooral bij beademde patiënten en bij patiënten met een verminderde afweer, over tot bronchoalveolaire lavage (BAL) om materiaal voor kweek te verkrijgen. Bij deze ingreep wordt een deel van de longen gespoeld met een vaste hoeveelheid vloeistof; bevat de BAL-vloeistof veel micro-organismen (kweek met meer dan 10⁴ kolonievormende eenheden/ml), dan is dit een sterke aanwijzing voor een bacteriële luchtweginfectie. Bij patiënten met een verminderde afweer (bijv. hiv of neutropenie) is men meestal op zoek naar bijzondere verwekkers (zie H. 10.1007/978-90-368-1117-0_17 en tab. 3.1).

Met behulp van een gramkleuring in bruikbaar materiaal is onmiddellijk een idee te krijgen over de aard van de verwekker. Met deze kleuring kan de aanwezigheid van gramnegatieve dan wel grampositieve micro-organismen in het sputum worden aangetoond. Gezien de matige sensitiviteit en specificiteit bestaat er verschil van mening over het nut van het doen van een gramkleuring alvorens therapie te starten.

Naast het kweken van bacteriën kunnen via antigeendetectie ook bestanddelen van bacteriën worden aangetoond. Voor pneumokokken en L. pneumophila is een urineantigeentest beschikbaar. Bij kinderen leidt asymptomatisch dragerschap van pneumokokken, dat frequent voorkomt, echter ook tot een positieve urineantigeentest en om deze reden is de test op de kinderleeftijd van geen waarde. Virussen kunnen eveneens door middel van een kweek worden aangetoond. Dit wordt in de praktijk echter niet meer gedaan. Snellere diagnostiek (2 uur) door nasofaryngeaal slijm op een glaasje te brengen en met kleuring met behulp van specifieke antistoffen (RSV, (para-)influenza) de verwekker op te sporen is mogelijk maar testen met PCR, mogelijk op een groot arsenaal van virussen, is aanmerkelijk sensitiever.

Daarnaast kan worden onderzocht of antistoffen tegen virussen, MycoplasmaMycoplasma of LegionellaLegionella in het serum van de patiënt aanwezig zijn. IgM-antistoffen zijn doorgaans vroeg in de infectie aanwezig en IgG-antistoffen ontstaan na enkele weken. Nadelen van deze methode zijn echter dat er foutpositieve reacties zijn (door autoantistoffen en kruisreacties) en dat het weken duurt voordat een titerstijging wordt waargenomen die bewijzend is voor een recente infectie.

Therapie van community-acquired pneumonie

Antibiotische behandeling van pneumonie is gericht op de verwekker. Daarom is de behandeling van een thuis opgelopen pneumonie anders dan die van een nosocomiale pneumonie. Zoals eerder besproken, is het helaas niet mogelijk de verwekker te voorspellen op grond van het klinische beeld. Wel wordt bij het vaststellen van de empirische therapie uitgegaan van de ernst van de ziekte.

Er zijn verschillende scorelijsten om de ernst van ziekte en het risico op overlijden vast te stellen, zoals de Fine-score en de Britse CURB-65-score (in Nederland AMBU-65). Op basis van deze scores kan de ernst van de thuis opgelopen longontsteking worden geschat. De Fine-score is opgebouwd uit eenvoudige parameters als leeftijd, geslacht, bevindingen bij het lichamelijk onderzoek, bijkomende aandoeningen en enkele laboratoriumparameters. Zo heeft de heer Janssen uit casus 3.4 een score van 183 (leeftijd 68, leverziekte +20, koorts >40 + 15, pH <7,35 + 30, pO₂ < 60 + 10, ureum verhoogd +20, verlaagd serumnatrium +20). Hiermee valt hij in de hoogste klasse (V) en heeft hij een sterfterisico van 29 %. De patiënte in casus 3.3 heeft minder dan 90 punten en behoort tot risicoklasse I (sterfte <0,4 %). De AMBU-65-score is makkelijker uit te rekenen (tab. 3.3).

kerncriteria	ademhalingsfrequentie ≥ 30/min
	mentale toestand bij presentatie: recent ontstane desoriëntatie in persoon, plaats of tijd
	bloeddruk systolisch ≤90 mm Hg en/of diastolisch ≤ 60 mm Hg
	ureum >7 mmol/l
	leeftijd ≥ 65 jaar
aantal kerncriteria	AMBU-65-score	voorspelde 30-dagensterfte
geen	0	0,7 %
1	1	3,6 %
2	2	13 %
3	3	17 %
4	4	41,5 %
5	5	57 %

Bij een score ‘milde pneumonie’ is de empirische therapie amoxicilline oraal: de behandeling is primair gericht op pneumokokkeninfecties. Dit geldt dus meestal in de huisartsensetting. Hiermee worden de atypische verwekkers niet gedekt, maar dat is niet bezwaarlijk omdat de veel voorkomende mycoplasma-infecties self-limiting zijn. Bij een matig ernstige pneumonie, zoals veelal gezien in het ziekenhuis, wordt gestart met penicilline of amoxicilline intraveneus en wordt een legionellasneltest in de urine gedaan. Bij ernstige tot zeer ernstige ziekte is de empirische therapie zowel gericht op pneumokokken als op atypische verwekkers. Bij een ernstige pneumonie (Fine-score 5, AMBU-65 > 3) of een matig ernstige pneumonie met verdenking op L. pneumophila wordt daarom gestart met een chinolon zoals moxifloxacine, of een bètalactamantibioticum plus chinolon of macrolide.

Preventie van pneumokokkeninfecties

Momenteel is er een ongeconjugeerd vaccin (Pneumovax^®) beschikbaar waarin kapselantigenen (polysachariden) tegen de 23 meest voorkomende typen zijn opgenomen. Aangezien polysachariden alleen B-lymfocyten activeren, wekken zij een beperkte immuunrespons op. Dit leidt tot immuniteit die overwegend door IgM-antistoffen en in veel mindere mate door IgG-antistoffen wordt gemedieerd. Deze immuniteit dooft na enige jaren uit omdat geen immunologisch geheugen wordt aangelegd. Dit type vaccin is dus ook onwerkzaam bij kinderen jonger dan 2 jaar, een van de belangrijkste doelgroepen. Koppeling van de polysachariden aan dragereiwitten ( conjugatie) leidt echter wel tot een sterke, persisterende IgG-gemedieerde immuniteit met immunologische geheugenvorming. Dit is hetzelfde vaccinprincipe als wordt gebruikt bij vaccinatie tegen Hib met het geconjugeerde Hib-vaccin (H. 10.1007/978-90-368-1117-0_9). Inmiddels zijn een 7-, een 10- en een 13-valente variant (met antigenen van respectievelijk 7, 10 en 13 pneumokokken) van deze geconjugeerde vaccins in Nederland geregistreerd. In 2006 is dit geconjugeerde vaccin opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma voor kinderen. Anno 2015 worden kinderen gevaccineerd met het 10-valente vaccin. Bij patiënten zonder milt verlopen pneumokokkeninfecties bijzonder heftig; daarom moeten zij penicilline ‘op zak’ hebben om direct te kunnen innemen bij tekenen van luchtweginfecties. Dierstudies laten zien dat het geconjugeerde vaccin ook bij deze groep werkzaam zou kunnen zijn.

Tuberculose en andere mycobacteriële infecties

Casus 3.7

Een patiënt uit Somalië (hiv-negatief) is gevlucht naar Nederland en verblijft in een asielzoekerscentrum. Hij hoest, heeft koorts en blijkt 5 kg te zijn afgevallen. Bij lichamelijk onderzoek vindt u aanwijzingen voor een pneumonie. U schrijft hem antibiotica voor, maar hij knapt niet op. U maakt een röntgenfoto van de longen en er wordt een holte in een van de bovenkwabben gezien. Patiënt wordt naar het ziekenhuis verwezen en in een sputumpreparaat worden na kleuring volgens Ziehl-Neelsen zuurvaste staven gezien. Dit leidt tot de waarschijnlijkheidsdiagnose tuberculose. U meldt deze ziekte aan bij de GGD (tbc is een B-ziekte) en deze voert contactonderzoek uit bij de andere asielzoekers en het personeel van het centrum.

Epidemiologie

Tuberculose is een ziektebeeld dat al duizenden jaren bekend is. Al vierhonderd jaar voor onze jaartelling gaf Hippocrates aan deze ziekte de naam ftisis (tering). De verwekker M. tuberculosisM. tuberculosis is in 1882 door Robert Koch ontdekt. De behandeling is lang op de symptomen gericht geweest (bijv. aanleggen van kunstmatige pneumothorax vanaf 1888). Daarnaast werden uiteenlopende leefregels en diëten voorgeschreven, zoals het drinken van ezelinnenmelk en later ook van menselijke melk. Gedurende de periode van industriële ontwikkeling in de achttiende en negentiende eeuw stierven 200–400 mensen per 100.000 aan deze ziekte. Al vóór het beschikbaar komen van de eerste geneesmiddelen (streptomycine in 1944) daalde in Nederland de sterfte aan tuberculose door de verbeterde hygiënische omstandigheden en algemene gezondheidstoestand. Sinds 1987 is er mondiaal weer een duidelijke toename te zien van het aantal gevallen van tbc. Deze loopt ten dele parallel met de hiv-epidemie (vooral in Afrika en de Verenigde Staten) maar heeft ook te maken met een toename van het aantal dak- en thuislozen. Hieruit blijkt wel dat tuberculose een ziekte is die sterk wordt beïnvloed door sociale omstandigheden.

Momenteel is meer dan een derde van de wereldbevolking geïnfecteerd, worden er acht miljoen nieuwe patiënten met tuberculose per jaar ontdekt en sterven er per jaar twee miljoen mensen aan deze ziekte. Vandaar dat de World Health Organisation (WHO) de ziekte hoog op haar prioriteitenlijstje heeft geplaatst.

In Nederland neemt het aantal tuberculosepatiënten nog steeds af. Aan het begin van de jaren tachtig bedroeg het aantal nieuwe patiënten ongeveer 1.500 per jaar (9/100.000), maar dit aantal daalt elk jaar en in 2014 werden er in Nederland nog 828 patiënten met tuberculose gediagnosticeerd. Ongeveer 70 % betreft de vorm die in de longen voorkomt (pulmonale vorm) en 30 % de vorm die buiten de longen voorkomt (extrapulmonale vorm). Meer dan de helft (60 %) treedt op bij allochtone Nederlanders. In sommige delen van Europa (vooral Oost-Europa) is de incidentie hoger (bijv. in Rusland 66/100.000 inwoners, in vergelijking met 6/100.000 in de Verenigde Staten).

Bacteriologie

Tuberkelbacteriën behoren tot het geslacht Mycobacterium uit de familie der Mycobacteriaceae. is de meest voorkomende verwekker van tuberculose bij de mens (zie tab. 3.4). Daarnaast kan ook Mycobacterium bovis – veroorzaker van rundertuberculose – bij de mens tuberculose veroorzaken. Sinds de jaren vijftig is de veestapel in Nederland echter tuberculosevrij en komt infectie met M. bovis bij mensen in Nederland vrijwel niet meer voor. M. tuberculosis en M. bovis behoren tot het M. tuberculosis-complex. Naast deze twee mycobacteriën behoren hiertoe ook M. bovis BCG ( Bacille Calmette-Guérin), Mycobacterium africanum, Mycobacterium microti en Mycobacterium canetti. Behalve deze mycobacteriën spelen ook non-tuberculeuze mycobacteriën (NTM) een rol in de pathologie bij de mens (tab. 3.4).

species	reservoir	virulentie voor de mens	kliniek	groeisnelheid	overdracht persoon-persoon
M. tuberculosisM. tuberculosis	mens	+++	tbc	L	ja
M. bovisM. bovis	dier	+++	tbc	L	zelden
BCG	kweek	±	lokaal	L	zeer zeldzaam
Mycobacterium kansasiiMycobacterium kansasii	O	++	tbc	L	ja
Mycobacterium scrofulaceum	O	+	lymfeklier	L	nee
MAC	O	+ (hiv)	lymfeklier/long (DMAC)	L	nee
Mycobacterium fortuitumMycobacterium fortuitum	O	+	huid	S	nee
M. leprae	mens	+++	huid (lepra)	–	ja

L  langzaam (tot 6 weken) (het positief worden van de kweek wordt echter ook beïnvloed door de hoeveelheid bacteriën die aanwezig is in het monster); S snel (2 weken); BCG  Bacille Calmette-Guérin; Mycobacterium avium-complex; DMAC gedissemineerde vorm, bijv. bij verminderde cellulaire afweer; O  omgeving.

Mycobacteriën kunnen vanwege hun bijzondere celwandsamenstelling niet volgens Gram gekleurd worden. Ze zijn wel zuurvast, wat betekent dat eenmaal opgenomen kleurstoffen bij onderdompeling in een zoutzure alcoholbehandeling niet meer uit de bacterie zijn te verwijderen. Dit is het principe van de kleuring volgens Ziehl-Neelsen ( ZN), waarbij mycobacteriën als fijne roze staafjes tegen een blauwe achtergrond zichtbaar zijn. Zuurvaste staven zijn vrijwel synoniem met mycobacteriën, hoewel een bacterie zoals NocardiaNocardia ook enigermate zuurvast is.

M. tuberculosisM. tuberculosis is een strikt aeroob groeiende bacterie met een temperatuuroptimum van 37 °C. M. tuberculosis groeit zeer langzaam (delingstijd van dagen) en er worden hoge eisen gesteld aan de voedingsbodems. Gebruikelijke voedingsbodems voor alle mycobacteriën zijn die van Löwenstein, Middlebrook Agar of bouillon.

De NTM-taxonomie kan op twee manieren worden benaderd. De oudste classificatie, gebaseerd op fenotypische studies, is in de jaren vijftig beschreven door Timpe en Runyon. Hierbij worden NTM onderverdeeld naar koloniemorfologie, pigmentatie en groeisnelheid. Onderscheid wordt gemaakt in de langzame groeiers (fotochromogenen, scotochromogenen en niet-chromogenen, ofwel respectievelijk Runyon-groep I, II en III) en snelgroeiende mycobacteriën (Runyon-groep IV, RGM).

De recentste classificatie dateert van begin jaren negentig en is gebaseerd op genotypische karakteristieken door analyse van het 16S-ribosomale DNA (rDNA). Dit 1.500-nucleotide-gen codeert voor het mycobacteriële 16S-rRNA en bevat twee hypervariabele sequenties, regio A en regio B, die de speciesspecifieke variabiliteit bepalen. Omdat deze genotypische techniek een veel groter discriminerend vermogen heeft, zijn er de laatste twee decennia veel nieuwe NTM beschreven. Tot nu toe (15-9-2015) zijn er meer dan 170 mycobacteriële species beschreven (www.bacterio.cict.fr/m/mycobacterium.html).

Pathogenese

Na inhalatie bereikt een klein deel van de mycobacteriën (<10 %) de alveoli, waar ze in contact komen met de alveolaire macrofagen. Deze interactie leidt tot opname van de mycobacteriën door de fagocyt waarin deze bacterie kan overleven. Hiervoor zijn twee mechanismen verantwoordelijk. Door de grote hoeveelheid lipiden (vetten) in de celwand (>40 % van het gewicht) remt de mycobacterie de intracellulaire ontstekingscascade en daarnaast penetreert hij de macrofaag via de complementreceptor. Normaalgesproken worden bacteriën gefagocyteerd via de Fc-receptor. Fagocytose via de Fc-receptor leidt tot stimulering van het zuurstofafhankelijke dodende mechanisme van de fagocyt, opname via de complementreceptor echter niet. De ontwikkeling van de cellulaire immuniteit (CMI) bepaalt nu het verdere beloop van de ziekte. Onder normale omstandigheden komt de CMI binnen twee tot vier weken tot stand (maar dit kan tot 12 weken duren). Over het algemeen leidt dit ertoe dat de mycobacteriën ingekapseld worden in zogenoemde granulomen, bestaande uit geactiveerde macrofagen met centrale necrose, wat pathognomonisch is voor een tuberculosehaard. Men moet zich realiseren dat er hier nog levende (in een soort winterslaap verkerende) bacteriën aanwezig zijn (fig. 3.5). Het is ook mogelijk dat de bacteriën zich vermenigvuldigen in de macrofaag, wat leidt tot destructie van deze cel en directe verspreiding via de bronchi, via de lymfebanen, of (hematogeen) in niet-geactiveerde monocyten (die dan als een soort paard van Troje functioneren) naar de andere organen in het lichaam. Dit heeft als gevolg dat ‘slapende’ mycobacteriën ook in andere organen van het lichaam aanwezig kunnen zijn en bij reactivatie tot extrapulmonale tuberculose kunnen leiden.

Kliniek

De meest voorkomende manier waarop de tuberkelbacterie het lichaam binnenkomt, is via de luchtwegen. Na inademing komen de bacteriën meestal subpleuraal in de onderste longkwabben terecht, waar ze een op de röntgenfoto niet-zichtbare ontsteking veroorzaken en een regionale lymfekliervergroting geven, samen primair complex genaamd (fig. 3.5 en 3.6). Meestal (90 %) komt het proces in dit stadium tot stilstand, zijn patiënten genezen en verraadt het doorgemaakt hebben van een tuberculeuze infectie zich later slechts door verkalkte granulomen (kalkspatten) op de thoraxfoto en het hebben van een positieve tuberculinereactie. Bij een minderheid van de patiënten (5 % binnen twee jaar en 5 % later via reactivatie van latente tuberculose, zie fig. 3.6) en vooral bij patiënten met een stoornis van de cellulaire afweer (bijv. hiv) is de infectie progressief. Dit kan leiden tot een ontsteking van de pleuraholte (pleuritis), tot lokale progressie met ontwikkeling van een pneumonie en eventueel, door kliervergroting en dichtdrukken van de bronchus, tot het ontstaan van een obstructie-infiltraat in het achtergelegen gebied (postobstructie-infiltraat). Een ernstige complicatie van een recente infectie is de hematogene uitzaaiing, die leidt tot depositie van tuberkelbacteriën in diverse organen (nier, bot, hersenvliezen en longen zelf). Wanneer dit leidt tot acute ziekte, spreekt men van miliaire tuberculose, gekenmerkt door ernstig ziek zijn en een specifiek beeld van multipele haardvormige afwijkingen op de thoraxfoto en in andere organen.

Niet-primaire tuberculose, dat wil zeggen reactivatie van sluimerende haarden (latent), manifesteert zich als orgaantuberculose bij mensen die tevoren een primaire tuberculose hebben gehad (fig. 3.6). Dit wordt vooral gezien bij patiënten met een verminderde afweer, zoals bij hiv, maar ook bij oudere leeftijd en gebruik van immunosuppressieve geneesmiddelen. Een dergelijke reactivatie kan in diverse organen optreden, maar de long is het meest voorkomende. Meestal uit deze reactivatie zich na vele jaren met algemene symptomen als koorts, anorexie en gewichtsverlies plus orgaanspecifieke symptomen. Hierbij kan men denken aan hoesten met opgeven van (bloederig) sputum bij longtuberculose, pijnlijke zwellingen bij lymfekliertuberculose, rugpijn bij werveltuberculose enzovoort. Patiënten reageren uiteraard niet op de voorgeschreven antibiotica. Diagnostiek van een niet-primaire tuberculose kan moeilijk zijn en is orgaangericht. Bij pulmonale tuberculose kunnen op de thoraxfoto infiltraten met holtevorming (cavernen) worden gezien (fig. 3.7) in de meest zuurstofrijke gebieden (longtoppen). Bij laboratoriumonderzoek kan in het sputum ZN-positief materiaal worden aangetroffen. Bij andere lokalisaties is vaak invasieve diagnostiek door middel van punctie van het aangedane orgaan noodzakelijk.

Diagnostiek: de tuberculinereactie (Mantoux-test)

Wanneer iemand geïnfecteerd is met M. tuberculosisM. tuberculosis en daar niet ziek van is geworden (90 %), is er sprake van latente tuberculose. De immuunrespons tegen M. tuberculosis wordt dan als vertraagd type overgevoeligheid (type IV) getest als een positieve huidtest volgens Mantoux. Hierbij wordt in de strekzijde van de linkeronderarm één eenheid PPD ( gezuiverd cultuurfiltraat van mycobacteriën) intracutaan toegediend. De aflezing geschiedt na 72 uur, waarbij wordt gelet op de aanwezigheid van induratie. Bij personen die niet besmet zijn, is de induratie kleiner dan 5 mm. Bij personen besmet met tuberkelbacteriën vindt men een induratie groter dan 10 mm (bij een induratie groter dan 15 mm is er in Nederland bijna altijd sprake van een actieve infectie). Bij ouderen en jonge kinderen, tijdens een acute, zeer ernstige vorm van tbc, vroeg in de infectie (eerste 2–4 weken) en bij patiënten met een gestoorde cellulaire afweer (en dus een gestoorde vertraagd type overgevoeligheid) kan de mantouxreactie kleiner dan 10 mm zijn ondanks besmetting. Ook kan de Mantoux-test foutpositief zijn bij personen die niet besmet zijn met M. tuberculosis, maar wel in contact zijn geweest met NTM uit de omgeving. Dit fenomeen wordt veroorzaakt door de antigene verwantschap tussen de verschillende mycobacteriën, waardoor er sprake kan zijn van kruisreactiviteit. Dit leidt meestal tot een Mantoux-reactie kleiner dan 10 mm. Om het probleem van de kruisreactiviteit te omzeilen, is lang gezocht naar antigenen die wel in M. tuberculosis en niet in NTM voorkomen. Twee van zulke antigenen (ESAT-6 en CPF-10) worden gebruikt in laboratoriumtests als de quantiferontest en de T-spot, waarbij wordt gekeken naar de productie van gamma-interferon door cellen. De verzamelnaam voor deze tests is Interferon Gamma Releasing Assays (IGRA). Het principe is hetzelfde als dat van de Mantoux-reactie (zie fig. 3.8) maar de tests zijn meer specifiek. De sensitiviteit voor latente tuberculose lijkt beter dan de huidtest volgens Mantoux, maar dit is moeilijk vast te stellen door het ontbreken van een gouden standaard (zie www.kncvtbc.nl).

Tbc manifesteert zich gewoonlijk als longinfectie. Het meest onderzochte materiaal is dan ook sputum. Als de patiënt geen sputum opgeeft, maakt men gebruik van vocht verkregen bij tracheaspoeling of bronchoalveolaire lavage. Ook een mogelijkheid is het verzamelen van nuchtere maaginhoud (voor kweek), die uit de longen ingeslikte bacteriën bevat. Bij verdenking op tbc op een andere plaats (pleura, nier, meningen, bot) kan ook materiaal van daar worden ingezet voor kweek. Bij een patiënt met het klinische beeld van tbc en een positieve Ziehl-Neelsen-kleuring van het sputum zal therapie worden gestart, aangezien het soms zes weken duurt alvorens de kweek positief wordt. De kweekduur kan tegenwoordig wel worden bekort door gebruik te maken van speciale voedingsbodems. Daarnaast kan de determinatie worden versneld door het gebruik van gelabelde probes die hybridiseren met DNA van de bacterie. Tegenwoordig is het mogelijk mycobacteriën te detecteren zonder kweek door gebruik te maken van een polymerasekettingreactie (PCR; zie H. 10.1007/978-90-368-1117-0_1). Vooral in sputum is de PCR zeer bruikbaar, in diverse andere weefsels is de techniek niet altijd gevalideerd. Daarnaast kan een biopt van een geïnfecteerd orgaan het kenmerkende beeld van verkazende granulomen tonen.

Therapie, preventie en controle

De therapie wordt bij pulmonale tbc meestal gestart met een combinatie van vier middelen (isoniazide INH), rifampicine, ethambutol en pyrazinamide), die na twee maanden wordt voortgezet met alleen INH en rifampicine gedurende zes maanden (voor 1997 was de gebruikelijke duur bij pulmonale tbc negen maanden). Bij patiënten die zich moeilijk laten behandelen, is het mogelijk de geneesmiddelen tweemaal per week onder observatie te laten innemen (directly DOT). Resistentie tegen deze medicijnen is een probleem, mede door onzorgvuldige inname. Vooral bij de groepen dak- en thuislozen, alcohol- en drugsverslaafden, immigranten met taalproblemen, personen die illegaal in Nederland verblijven en patiënten uit Afrika en Oost-Europa ziet men infecties met resistente stammen. Hier moet rekening mee worden gehouden bij de keuze van tuberculostatica.

In Nederland zijn de preventie en controle sinds 1903 mede in handen van de Tuberculosebestrijding (tegenwoordig een onderdeel van de GGD). Zij begeleiden patiënten en doen aan actieve opsporing door contactonderzoek via het zetten van een PPD ( mantouxtest) en/of het maken van thoraxfoto’s. Ook begeleiden zij de geïnfecteerde patiënten en hun familie.

In streken waar tbc zeer veel voorkomt, kan besmetting van kinderen worden tegengegaan door inenting met BCG. Deze ‘ Bacille Calmette-Guérin’ is een door veelvuldig overenten verzwakte stam van M. bovisM. bovis die zijn ziekmakende vermogen heeft verloren, maar niet zijn vermogen om immuniteit op te wekken. Als nadeel geldt dat door de vaccinatie de tuberculinereactie positief wordt en zijn waarde als diagnosticum afneemt. Bovendien wisselt de mate van opgewekte immuniteit sterk. In Nederland wordt mede om deze reden nog maar zelden een BCG-vaccinatie uitgevoerd.

Non-tuberculeuze mycobacteriën

Non-tuberculeuze mycobacteriën (NTM) zijn mycobacteriën die niet behoren tot het -complex en anders zijn dan M. leprae. Pinner introduceerde de term atypische mycobacteriën in 1935, maar de benamingen ‘mycobacteria other than tuberculosis’ (MOTT), omgevingsmycobacteriën, opportunistische mycobacteriën en NTM worden ook gebruikt. Belangrijke verschillen tussen M. tuberculosis-complex en NTM zijn een verschil in habitat, in besmettelijkheid (virulentie) en in gevoeligheid voor antimycobacteriële medicatie. De bekendste NTM is M. avium, die ook, samen met M. intracellulare, het -complex (MAC) wordt genoemd. Buiten MAC bestaan er meer dan 130 andere NTM, waarvan meer dan de helft potentieel ziekmakend is voor de mens. Het voorkomen van NTM is deels geografisch bepaald. De isolatie van NTM per jaar varieert van 2,9 per 100.000 personen (Nederland) tot 12 per 100.000 (Tsjechië). In Nederland nam het aantal NTM-isolaten dat naar het RIVM werd gezonden toe van 407 in 2002 tot 669 in 2006. Momenteel is een goede schatting moeilijk omdat er geen centrale registratie is.

Ziektebeelden geassocieerd met NTM

Cervicale lymfadenitis is een ziektebeeld dat wordt gezien bij immunocompetente kinderen tussen 1 en 5 jaar. De klierzwelling is meestal unilateraal en pijnloos. De klieren nemen snel in grootte toe en gaan naar de huid fistelen, waarna langdurige drainage volgt en vervolgens langzame resolutie en verlittekening. De belangrijkste verwekker van cervicale lymfadenitis is MAC. Patiënten met chronische longziekten zoals COPD en cystische fibrose lopen risico op pulmonale infecties met NTM. De symptomatologie varieert en is aspecifiek.

Mensen met een verminderde cellulaire afweer, zoals aids, hebben meestal een door het lichaam verspreide infectie met pulmonale symptomatologie, maar ook cutane, lymforeticulaire en intestinale verschijnselen. De verwekker is meestal M. avium en soms M. kansasiiM. kansasii. NTM-infecties vormen in toenemende mate een probleem bij ziektebeelden die worden behandeld met immunosuppressieve middelen zoals infliximab (zie ook H. 10.1007/978-90-368-1117-0_17).

Diagnostiek en behandeling

Het is belangrijk om altijd een adequaat weefselmonster op te sturen naar het medisch-microbiologisch laboratorium voor kweek en moleculaire diagnostiek. Voor de antibioticakeuze is het namelijk essentieel om de species te kennen die men wil bestrijden.

Elke mycobacterie heeft zijn eigen behandelplan (wel/niet chirurgie en toegevoegde waarde antibiotica) en het antibioticum van eerste keuze verschilt tussen de verschillende soorten. Net als bij infectie met M. tuberculosis, geldt ook voor non-tuberculeuze infecties dat men met meerdere middelen tegelijk moet behandelen om resistentie te voorkomen. Chirurgische excisie is de behandeling van eerste keuze bij cervicale lymfadenitis veroorzaakt door MAC en M. scrofulaceum.

Kernpunten

• Infecties van de (onderste en bovenste) luchtwegen zijn de meest voorkomende infecties.

• Acute bronchitis wordt meestal veroorzaakt door een virus en hoeft niet antibiotisch te worden behandeld.

• Chronische bronchitis, een inflammatoire aandoening gerelateerd aan het roken van sigaretten, wordt gekenmerkt door exacerbaties.

• Exacerbaties van chronische bronchitis kunnen, op basis van klinische kenmerken, worden ingedeeld naar ernst.

• Ook pasgeborenen kunnen luchtweginfecties krijgen, vaak in de wintermaanden veroorzaakt door RSV. Aangezien de bronchioli zijn aangedaan, kan er respiratory distress (bemoeilijkte ademhaling en gaswisseling) ontstaan die tijdelijk ondersteunende maatregelen noodzakelijk maakt.

• Kinkhoest kan optreden ondanks vaccinatie.

• De verwekkers van longontsteking (pneumonie) kunnen op basis van de plaats van acquisitie, de leeftijd en eventuele onderliggende aandoening worden voorspeld.

• De belangrijkste bacteriële verwekker van onderste luchtweginfecties is de pneumokok (S. pneumoniae).

• Er is een toename van het aantal infecties veroorzaakt door NTM, vooral bij immuungecompromitteerde patiënten.

Men moet aan tbc, een meldingsplichtige (B-)ziekte, denken als:

• een ‘longontsteking’ niet beter wordt;

• patiënten uit een tbc-endemisch gebied komen;

• de gepresenteerde symptomen niet-specifiek zijn (koorts, nachtzweten, anorexie en gewichtsverlies).

Elektronisch aanvullend materiaal

Hieronder vindt u de link naar het elektronische aanvullende materiaal.

978-90-368-1117-0_3_MOESM1_ESM.pdf ^{(236.7KB, pdf)}

978-90-368-1117-0_3_MOESM2_ESM.pdf ^{(625.6KB, pdf)}

978-90-368-1117-0_3_MOESM3_ESM.pdf ^{(592.9KB, pdf)}

978-90-368-1117-0_3_MOESM4_ESM.pdf ^{(326.6KB, pdf)}