2 Aangeboren immuniteit en acute ontsteking

Samenvatting

Een van de belangrijkste functies van het immuunsysteem is het beschermen van ons lichaam tegen infecties. Om deze bescherming te kunnen realiseren, moet aan een aantal voorwaarden worden voldaan: 1) het immuunsysteem moet het pathogeen ter plaatse en liefst specifiek kunnen herkennen; 2) het immuunsysteem moet het pathogeen zo snel mogelijk onschadelijk maken en opruimen; en 3) het immuunsysteem moet een geheugen opbouwen, zodat hetzelfde pathogeen een volgende maal sneller en efficiënter geëlimineerd kan worden. Hoewel het derde aspect een speciale eigenschap is van de adaptieve immuniteit, is voor de eerste twee punten een nauwe samenwerking tussen de innate (aangeboren) en de adaptieve (verworven) immuniteit noodzakelijk.

Elektronisch aanvullend materiaal

De online versie van dit hoofdstuk (doi:10.1007/978-90-368-1613-7_2) bevat aanvullend materiaal, dat beschikbaar is voor geautoriseerde gebruikers.

2.1 Inleiding

Een van de belangrijkste functies van het immuunsysteem is het beschermen van ons lichaam tegen infecties. Om deze bescherming te kunnen realiseren, moet aan een aantal voorwaarden worden voldaan: 1) het immuunsysteem moet het pathogeen ter plaatse en liefst specifiek kunnen herkennen; 2) het immuunsysteem moet het pathogeen zo snel mogelijk onschadelijk maken en opruimen; en 3) het immuunsysteem moet een geheugen opbouwen, zodat hetzelfde pathogeen een volgende maal sneller en efficiënter geëlimineerd kan worden. Hoewel het derde aspect een speciale eigenschap is van de adaptieve immuniteit, is voor de eerste twee punten een nauwe samenwerking tussen de innate (aangeboren) en de adaptieve (verworven) immuniteit noodzakelijk. De cellulaire componenten van het aangeboren immuunsysteem zijn niet in staat om geheugen op te bouwen, wat betekent dat de reactie van de cellen min of meer onafhankelijk is van hun voorgeschiedenis. Een uitzondering hierop lijkt de dendritische cel te zijn, die zich op het kruispunt van innate en adaptieve immuniteit bevindt. Dendritische cellen hebben de capaciteit om te reageren op omgevingsfactoren en hun boodschap op een later tijdstip in de drainerende lymfeklieren door te geven aan antigeenspecifieke T-cellen. Ze sturen deze T-cellen daarmee een specifieke kant op, zodat zich een preferentieel cytotoxische (Th1), humorale (Th2) of regulerende (Th3/Treg) immuunrespons ontwikkelt.

Wanneer een pathogeen binnendringt, wordt een aantal cascades van reacties in werking gezet, die zich naast elkaar en onafhankelijk van elkaar kunnen ontwikkelen. Dit resulteert in een complex proces waarbij deze reacties elkaar vaak sterk beïnvloeden. In dit hoofdstuk zullen de verschillende componenten van dit proces individueel behandeld worden en zal, waar nodig, worden ingegaan op de samenhang ertussen.

Een binnendringend pathogeen zet op twee verschillende manieren een immunologische reactie in werking (figuur 2.1). Ten eerste kan het aanleiding geven tot directe cellulaire activatie. Hierbij is een belangrijke rol weggelegd voor cellulaire receptoren die betrokken zijn bij de herkenning van met pathogenen geassocieerde moleculaire patronen. Dit zijn de zogenoemde toll-like receptoren (TLR). Tegelijkertijd kan hetzelfde pathogeen het complementsysteem activeren. Beide processen dragen bij aan de productie van factoren (cytokinen, chemokinen en anafylatoxinen) die essentieel zijn voor veranderingen in de bloedvaten en het aantrekken van verschillende ontstekingscellen. Complementactivatie kan daarnaast ook bijdragen aan directe lysis (oplossing) of neutralisatie van het pathogeen, dan wel een markering aanbrengen (opsonisatie) voor verdere opruiming door de aangetrokken ontstekingscellen. Naast de sterk verhoogde opname en eliminatie door fagocyten, resulteert dit proces ook in de presentatie van bepaalde pathogene determinanten in HLA-moleculen, nodig voor de activatie van het adaptieve immuunsysteem. De zeer schematische weergave in figuur 2.1 zal in de volgende paragrafen dienen als leidraad voor de behandeling van de individuele componenten.

2.2 De receptoren van het innate immuunsysteem

Receptoren aanwezig op cellen van het innate (aangeboren) immuunsysteem zijn essentieel bij de initiële herkenning van pathogenen en bij het in gang zetten van een adequate ontstekingsreactie. De T- en B-cellen van het adaptieve immuunsysteem genereren door genherschikking antigeenspecifieke receptoren die vreemde structuren met hoge specificiteit kunnen herkennen. Een dergelijk proces vindt niet plaats bij cellen van het innate immuunsysteem. Er is dan ook lang van uitgegaan dat cellen van het innate immuunsysteem niet in staat zijn ‘vreemde structuren’ specifiek te herkennen. Intussen is echter duidelijk geworden dat ook deze cellen een groot scala van receptoren bezitten die bijdragen aan deze herkenning. Het aantal receptoren van het innate immuunsysteem, maximaal enkele honderden, is te gering voor de specifieke herkenning van de enorme talrijke en heterogene micro-organismen. Het innate immuunsysteem is echter wel in staat om (bij voorkeur evolutionair sterk geconserveerde) structuren te herkennen die bij grote groepen micro-organismen aanwezig zijn. Deze structuren worden aangeduid als pathogeengeassocieerde moleculaire patronen (pathogen-associated molecular patterns, PAMP’s).

Hoewel intussen duidelijk is dat deze PAMP’s door diverse typen receptoren herkend kunnen worden, is op dit moment het meeste inzicht verkregen door de bestudering van de toll-like receptoren (TLR’s) (figuur 2.2). Toll is voor het eerst beschreven als een gen in de fruitvlieg (Drosophila), dat een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling en de schimmelresistentie van het insect. Het toll-gen codeert voor een transmembraaneiwit met een lang extracellulair deel. Het cytoplasmatische deel vertoont grote gelijkenis met het intracellulaire deel van de IL-1-receptor bij zoogdieren. Bovendien blijkt zowel de IL-1-receptor bij zoogdieren als de tollreceptor bij Drosophila een signaaltransductiecascade op gang te brengen die leidt tot activatie van de nucleaire factor κB (NF-κB) (figuur 2.3). Deze transcriptiefactor speelt een belangrijke rol bij het op gang brengen van immuun- en ontstekingsreacties. De laatste jaren is een groot aantal verschillende tollachtige receptoren beschreven bij de muis en bij de mens (figuur 2.2). Wanneer TLR’s gebonden worden door hun liganden (PAMP’s), stimuleren ze sterk de expressie van co-stimulatoire moleculen en wordt de afgifte van cytokinen aangezet, waaronder IL-1. IL-1 is een ontsteking inducerend (pro-inflammatoir) cytokine dat lokale en systemische (door het hele lichaam) immuunresponsen op gang brengt. Verschillende TLR’s zijn in staat om verschillende liganden te binden. Op basis van de combinatie van TLR’s op hun oppervlak en de verschillende liganden die op een bepaald moment hieraan binden, ontvangen cellen van het innate immuunsysteem informatie over de aard van het micro-organisme. Deze informatie kan gebruikt worden om het adaptieve immuunsysteem de juiste richting op te sturen.

De best bestudeerde PAMP’s zijn lipopolysacharide, peptidoglycaan, lipoteichoïnezuur, bacterieel DNA, dubbelstrengs RNA en verschillende suikerstructuren (figuur 2.2). Deze PAMP’s hebben verschillende eigenschappen gemeen. Zo worden deze verbindingen alleen door micro-organismen gemaakt en niet door de gastheer. Het zijn belangrijke virulentiefactoren en ze spelen een rol in de overleving van de micro-organismen. Hoewel de verschillende soorten PAMP’s onderling chemisch sterk verschillen, vertonen ze binnen een groep (bijvoorbeeld lipopolysachariden bij gramnegatieve bacteriën) een sterke structurele gelijkenis.

De PAMP’s worden herkend door verschillende receptoren van het innate immuunsysteem, die bij elkaar patroonherkenningsreceptoren (pattern recognition receptors, PRR’s) worden genoemd. Deze PRR’s komen tot expressie op de meeste cellen van het innate immuunsysteem, maar vooral macrofagen en dendritische cellen vertonen een brede variëteit en een hoge expressie. Deze membraanreceptoren kunnen voorkomen als signalerende receptoren en als endocytosereceptoren. Van de eerste groep is zoals gezegd de TLR-familie het best bestudeerd, maar tot dezelfde groep behoren ook de NOD-like receptors (NLR’s) en RIG1-like helicases (RLH’s). Receptoren betrokken bij de endocytose zijn CD14, de scavengerreceptoren (zoals CD36 en CD68) en de familie van C-type lectinen (zoals DC-SIGN/CD209 en mannosereceptor/ CD206). De mannosereceptor op macrofagen is een voorbeeld van een endocytose-PRR die de mannoserijke koolhydraten op het oppervlak van bacteriën herkent. Als gevolg van deze binding worden de bacteriën door de macrofagen in de lever (cellen van Kupffer) en de milt gefagocyteerd en daardoor uit de circulatie verwijderd. Signaal-PRR herkennen microorganismen en activeren signaaltransductieroutes, die leiden tot transcriptie van een reeks immuunresponsgenen, zoals genen voor cytokinen. Beide processen zijn niet strikt gescheiden, aangezien TLR-activatie van invloed is op het endocytoseproces en sommige lectinen ook een directe of indirecte invloed hebben op de signaaltransductie in de cel.

Naast de membraangebonden receptoren zijn er ook oplosbare moleculen die een brug kunnen vormen tussen pathogenen en cellen van het innate immuunsysteem. Een voorbeeld van een oplosbare PRR is mannosebindend eiwit (MBL), waarmee koolhydraatmoleculen op virussen en bacteriën worden gebonden. Herkenning door MBL leidt tot activatie van het complementsysteem. Dit lectine wordt door de lever gemaakt en is een onderdeel van de acutefasereactie. Ook surfactanteiwitten in de long (SP-A en SP-D) behoren tot deze familie van oplosbare lectinen. Soortgelijke functies, inclusief activatie van het complementsysteem, worden uitgeoefend door eiwitten van de pentraxinefamilie, waaronder CRP, SAP en PTX3. Interessant genoeg behoren ook deze factoren tot de acutefasereactie.

Naast de genoemde PAMP’s, die voor het immuunsysteem dienstdoen als herkenningssignaal van infecties en binnendringende pathogenen, is de laatste jaren duidelijk geworden dat vergelijkbare mechanismen ook gebruikt worden voor de herkenning van weefselschade en celdood. Deze processen gaan gepaard met endogene signalen, zoals het vrijkomen van fragmenten van extracellulaire matrixeiwitten en stressresponseiwitten. Deze signalen worden collectief omschreven als danger-associated molecular patterns (DAMP’s). Hun precieze moleculaire karakterisering is op dit moment nog onduidelijk, maar deze processen geven wel meer inzicht in het ontstaan van ontstekingsreacties in de afwezigheid van pathogenen (steriele ontstekingen), zoals waarneembaar bij verschillende acute en chronische ontstekingsziekten.

2.3 Cytokinen Als Boodschappers van Het Immuunsysteem

Oplosbare factoren spelen een belangrijke rol in de communicatie tussen verschillende cellen van het immuunsysteem. Initieel werden de moleculen gegroepeerd naar afkomst, zoals ‘lymfokinen’ en ‘monokinen’ (product van respectievelijk lymfocyten en monocyten), en omschreven als interleukinen. De naamgeving was volledig gebaseerd op de biologische activiteit van de beschreven factoren. Door voortschrijdende technologie zijn deze moleculen nu zowel moleculair, genetisch als biochemisch in groot detail gekarakteriseerd. Klonering van de genen coderend voor de diverse factoren maakte duidelijk dat vele verschillende biologische activiteiten (beschreven als individuele factoren) toegeschreven konden worden aan een enkel eiwit. Goede voorbeelden hiervan zijn interleukine-1 (IL-1) en IL-6, die onder minstens tien namen bekend hebben gestaan. Als overkoepelende term wordt tegenwoordig de term cytokinen gebruikt. Naast de interleukinen, waarvan intussen IL-1 tot en met IL-35 gekarakteriseerd zijn, vallen hieronder ook de families van chemokinen, interferonen en groeifactoren.

Hoewel de structuren en de functies van deze verschillende cytokinen een breed palet bestrijken, zijn er enkele eigenschappen die als algemeen kenmerk kunnen fungeren.

1. Cytokinen zijn laagmoleculaire polypeptiden (molecuulgewicht < 35 kDa). Vaak zijn de eiwitten geglycosyleerd, hoewel deze suikers niet altijd essentieel lijken te zijn voor de biologische activiteit.

2. Constitutieve productie van cytokinen is meestal afwezig. Hun productie wordt geïnduceerd door verschillende stimuli en is meestal maar kortdurend.

3. In tegenstelling tot hormonen werken cytokinen meestal lokaal en maar in een beperkt aantal gevallen ook systemisch.

4. Cytokinen werken bij zeer lage concentraties. De signaaltransductie vindt plaats via specifieke membraangebonden receptoren, die de cytokinen met een hoge affiniteit binden.

5. Cytokinen spelen een rol bij de communicatie tussen immuuncellen, maar de activiteiten blijven daar niet toe beperkt. Er zijn ook effecten op andere cellen, zoals de productie van acutefase-eiwitten door hepatocyten in de lever, of de activatie van endotheelcellen.

De werking van de verschillende cytokinen kan zowel autocrien (werkend op dezelfde cel), paracrien (werkend op een naburige cel), als endocrien (werkend op afstand) zijn. De werking op korte afstand kan leiden tot hoge lokale concentraties. Het meest extreem komt dit tot uiting tijdens direct cel-celcontact, waarvan is aangetoond dat er een gerichte uitscheiding van cytokinen plaatsvindt in de immunologische synaps tussen de twee cellen.

Samen vormen de cytokinen een complex netwerk. Binnen dat netwerk heeft één cytokine verschillende biologische activiteiten, kan één biologische activiteit door verschillende cytokinen gestuurd worden, kan één cel verschillende cytokinen produceren en één cytokine door verschillende cellen geproduceerd worden. Bovendien kunnen cytokinen zowel elkaars productie als elkaars activiteit beïnvloeden. Er kan dan ook met recht gesproken worden van een cytokinenetwerk. De situatie dat vele cytokinen tegelijkertijd op een cel inwerken, benadert daarnaast waarschijnlijk dichter de situatie in vivo dan de experimentele testomstandigheden waarbij meestal naar het effect van één enkele factor gekeken wordt.

Ondanks hun pleiotrope werking en het complexe netwerk dat de cytokinen vormen, is er op basis van functie, moleculaire structuur of karakteristieken van de specifieke receptoren wel een aantal families te onderscheiden. Hoewel het te ver voert om hier alle factoren in detail te behandelen, zal een aantal ervan kort besproken worden.

Interleukine-1 (IL-1) is een zeer belangrijk en prototypisch pro-inflammatoir cytokine. IL-1 deelt meerdere activiteiten met IL-6 en TNF-α. Structureel behoren deze echter tot andere families. Tot de IL-1 familie behoren, naast IL-1α en IL-1β, ook IL-18 en IL-33. Het cytokine IL-1 is een belangrijke stimulus voor de productie van andere cytokinen en ontstekingsmediatoren en voor de activatie van cellen, bijvoorbeeld endotheelcellen. Een belangrijk mechanisme hierbij is de inductie van de transcriptiefactor NF-κB. Interessant genoeg heeft de intracellulaire regio van de IL-1-receptor een domein (TIR-domein) dat ook voorkomt in de intracellulaire regio van TLR-moleculen.

Interleukine-2 (IL-2) is het prototype van een cytokine met een belangrijke rol in de lymfocytactivatie. Het is vooral beschreven als groeifactor voor T-cellen. IL-2 behoort tot een grotere familie waarvan onder andere ook IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 en IL-15 deel uitmaken, die dezelfde γ-keten gemeen hebben. Door deze ontdekking wordt nu beter begrepen hoe – ondanks de overvloed aan groeifactoren voor T-cellen – als gevolg van een enkele mutatie X-linked SCID kan ontstaan, een zeer ernstige vorm van immunodeficiëntie.

Interleukine-3 (IL-3) behoort, samen met onder andere G-CSF, GM-CSF en M-CSF, tot de familie van factoren die een belangrijke rol spelen bij de groei en differentiatie van immuuncellen uit hematopoëtische stamcellen.

Interleukine-6 (IL-6) is een pro-inflammatoir cytokine dat onder andere de productie van acutefase-eiwitten zoals CRP stimuleert. Acutefase-eiwitten lijken een belangrijke rol te spelen in de bescherming tegen infecties en in het bevorderen van het herstel bij weefselschade. Aangezien de productie van acutefase-eiwitten vooral in de lever plaatsvindt, is IL-6 te beschouwen als een circulerend hormoon. Het is een duidelijk voorbeeld van een cytokine waarbij het mogelijk en informatief is om het in serum te bepalen. Tot de familie van IL-6 behoort een aantal cytokinen, waaronder Oncostatin-M, IL-11 en LIF, die alle via een gezamenlijke receptorketen (gp130) signaleren.

Interleukine-8 (IL-8, ook wel CXCL8) is een chemokine dat vooral belangrijk is voor de chemoattractie van neutrofielen. Het behoort tot een groep van meer dan dertig verschillende chemokinen die betrokken zijn bij de migratie van verschillende immuuncellen. Op basis van structurele kenmerken en de spatiëring van de eerste twee cysteïnen (C) in het molecuul zijn twee grote subfamilies te onderscheiden (CCL en CXCL). Chemokinen vormen een complex netwerk, kunnen zowel constitutief als na activatie geproduceerd worden en werken op verschillende populaties van leukocyten. Chemoattractie verloopt door binding aan de chemokinereceptoren, die alle behoren tot de familie van G-eiwitgekoppelde receptoren.

Interleukine-10 (IL-10) is een sterk anti-inflammatoir cytokine. Tot deze familie behoren ook IL-19, IL-20 en IL-22. Er is relatief weinig informatie beschikbaar over de verschillende anti-inflammatoire processen, hoewel steeds duidelijker is geworden dat het afremmen en controleren van een ontstekingsreactie zeer belangrijk zijn om het ontstaan van immunopathologie te voorkomen.

Interleukine-12 (IL-12) wordt samen met IL-23 voornamelijk aangemaakt door antigeenpresenterende cellen en is van essentieel belang voor de specifieke sturing van de cellulaire immuunrespons. Daarnaast is IL-12 belangrijk voor de activatie van naturalkillercellen (NK-cellen).

TNF-α heeft, naast de pro-inflammatoire werking, ook een belangrijke rol in de regulatie van de immuunrespons. TNF-α wordt geproduceerd als een membraangebonden eiwit en komt pas vrij in circulatie nadat het door een specifiek protease is afgesplitst. TNF-α behoort tot een familie van membraangebonden moleculen, waaronder CD40L/CD154, FasL/CD95L, OX40L/CD252 en CD70, die alle een specifieke rol hebben in het reguleren van de adaptieve immuniteit. TNF-α is een factor die vroeg in de ontstekingscascade geactiveerd wordt. Het is een belangrijk therapeutisch doelwit bij chronische ontstekingsziekten zoals reumatoïde artritis.

Interferonen (α, β, γ) zijn endogene alarmmoleculen met een belangrijke antivirale werking, die ook een voorname rol spelen in het sturen van de immuunreactie en het activeren van macrofagen (IFN-γ).

De belangrijkste biologische activiteit van verschillende cytokinen en hun voornaamste producenten staan weergegeven in tabel 2.1. Gezien de eerder genoemde complexiteit van het cytokinenetwerk, is dit een sterk vereenvoudigd overzicht.

naam	productie door o.a.	functie
IL-1	monocyten	stimulatie ontstekingsreactie
IL-2	T-cellen	T-celproliferatie
IL-3	T-cellen	groeifactor hematopoëtische stamcellen
IL-4	T-cellen (Th2)	B-celgroei en isotype switching
IL-5	T-cellen	groeifactor eosinofielen
IL-6	monocyten, stromale en parenchymale cellen	stimulatie acutefasereactie
IL-7	stromale cellen	groeifactor voorloper-B- en voorloper-T-cellen
IL-8	monocyten	chemokine, aantrekken neutrofielen
IL-9	T-cellen	stimulatie mestcellen
IL-10	monocyten, macrofagen, dendritische cellen	onderdrukking immuun- en ontstekingsreacties; B-celdifferentiatie
IL-11	stromale cellen	regulatie hematopoëse
IL-12	monocyten, macrofagen, dendritische cellen	differentiatie CD4 T-cel richting Th1; stimulatie NK-cellen
IL-13	T-cellen	B-celgroei en isotype switching
IL-15	stromale en parenchymale cellen	groeifactor T-cellen
IL-16	T-cellen	chemoattractie T-cellen
IL-17	T-cellen (Th17)	stimulatie chemokine- en cytokineproductie door stromale en parenchymale cellen
IL-18	macrofagen	stimulatie ontwikkeling Th1
IL-21	T-cellen (Tfh)	stimulatie B-cellen
IL-23	macrofagen, dendritische cellen	differentiatie Th17-cellen
TNF-α	monocyten	stimulatie ontstekingsreactie
G-CSF	stromale cellen en myeloïde cellen	stimulatie ontwikkeling neutrofielen
M-CSF	stromale en myeloïde cellen	stimulatie ontwikkeling monocyten
GM-CSF	ontstekingscellen	stimulatie ontwikkeling myeloïde reeks
IFN-α	plasmacytoïde dendritische cellen	antiviraal, toename HLA-expressie
IFN-β	fibroblasten	antiviraal, toename HLA-expressie
IFN-γ	T-cellen (Th1)	macrofaagactivatie, toename HLA-expressie
TGF-β	monocyten, stromale en parenchymale cellen	remming celgroei; sterke anti-inflammatoire werking

2.4 Het complementsysteem

Het complementsysteem speelt, samen met antilichamen en fagocyten, een belangrijke rol bij de afweer tegen micro-organismen. Het is sterk betrokken bij de activatie van allerlei cellen zoals granulocyten, monocyten en B-lymfocyten. De naam voor het systeem dateert uit het eind van de negentiende eeuw, toen men ontdekte dat er in vers serum van patiënten die herstelden van een bacteriële infectie, twee componenten aantoonbaar waren die lysis van de betrokken bacteriën konden veroorzaken. De ene component was hittestabiel (dat wil zeggen bestand tegen verhitten gedurende 30 minuten bij 56° C) en bleek later de antilichamen te bevatten, de andere component was hittelabiel. Deze hittelabiele component completeerde dus als het ware de hittestabiele component, en werd daarom complement genoemd. Later bleek complement niet uit één eiwit te bestaan maar uit een heel scala van eiwitten.

Onder normale omstandigheden verkeert het complementsysteem in een niet-geactiveerde staat. Activatie, en daarmee biologische activiteit, kan plaatsvinden na interactie van complementcomponenten met bijvoorbeeld antigeen-antilichaamcomplexen, of rechtstreeks met allerlei bacteriën en virussen zonder tussenkomst van antilichamen. Van het complementsysteem zijn veertien complementfactoren, ten minste zes plasmaremmers en zeven membraangebonden regulatoren bekend. In deze paragraaf zal een beknopt overzicht worden gegeven van de mechanismen van complementactivatie. Verder zal worden ingegaan op een aantal functies van het complementsysteem en wordt de associatie besproken tussen bepaalde ziekten en verstoringen in dit systeem.

Alle eiwitten van het complementsysteem staan in tabel 2.2. De plasma-eiwitten van de zogenoemde klassieke route worden aangeduid als componenten en beginnen met een C, terwijl hun effectorsequentie wordt aangegeven met een cijfer. C1-C9 zijn dus de componenten van de klassieke route met hun effectorsequentie. Het zogenoemde membrane attack complex (MAC) bestaat uit geactiveerd C5 en de complementcomponenten C6-C9. Afgezien van C1, dat is opgebouwd uit de drie subcomponenten C1q, C1r en C1s, zijn al deze componenten monomeren. Wanneer een component uit meer dan een peptideketen bestaat, wordt dit aangeduid met α, β of γ. Een uitzondering hierop is C1q, waarvan de ketens traditioneel worden aangeduid met A, B en C. Drie eiwitten van de zogeheten alternatieve route worden aangeduid met hoofdletters, namelijk B, D en P (properdine). B en D worden ook als factor B en factor D aangegeven. De meer recent ontdekte route van het mannan binding lectin (MBL) is opgebouwd uit het MBL zelf en twee serine-esterasen, MBL-associated serum protease-1 en -2 (MASP-1 en MASP-2). Naast MBL zijn er drie andere herkenningsmoleculen, namelijk ficoline-1, -2 en -3, die betrokken zijn bij de activatie van de lectineroute van complement. Over deze drie moleculen is nog relatief weinig bekend.

route en eiwit	moleculair gewicht (kD)	aantal ketens	gen op chromosoom (mens)	plasmaconcentratie (μg/ml)
klassieke route
• C1q	462	18	1	80
• C1r	86	1	12	50
• C1s	80	1	12	50
• C4	205	3	6	600
• C2	102	1	6	20
• C3	185	2	19	1200
alternatieve route
• factor B	92	1	6	200
• factor D	24	1	19	1
• properdine	220	4	X	20
• C3	185	2	19	1200
lectineroute
• MBL	600	18	10	1,7
• MASP-1	83	2	3	6
• MASP-2	76	2	1	0,4
• L-ficoline	105	3	9	3
membrane attack complex
• C5	190	2	9	85
• C6	100	1	5	60
• C7	95	1	5	55
• Cδ	150	3	1, 9	55
• C9	71	1	5	60

De nomenclatuur van de plasmaremmers is minder eenduidig. Ze kunnen worden aangeduid als factor (zoals factor I en factor H), of een beschrijvende naam hebben, zoals C1-Inh voor C1-esteraseremmer (C1-inhibitor).

Complementcomponenten en -factoren worden zowel in de circulatie als in weefsels gevonden, en wel in niet-geactiveerde staat. Activatie houdt in dat er een splitsing van het moedermolecuul plaatsvindt in fragmenten van ongelijke grootte. In het geval van C3 ontstaan C3a en C3b. Niet altijd hoeft een peptidensplitsing binnen een molecuul te resulteren in losse fragmenten. Disulfidebruggen kunnen ervoor zorgen dat de fragmenten bijeengehouden worden. Een voorbeeld hiervan is de activatie van C1r en C1s. Geactiveerd C1r en C1s worden weergegeven met een streepje erboven (Cīr en Cīs).

Wanneer complexen van verschillende moleculen een bepaalde enzymatische activiteit hebben, worden ze bijvoorbeeld aangeduid als C3bBb.

De verschillende receptoren voor complementfragmenten worden aangeduid met cijfers. Zo wordt de complementreceptor type 1 (de C3b-receptor) aangeduid als CR1.

2.5 De opbouw van het complementsysteem

De verschillende functies van het complementsysteem kunnen het eenvoudigst worden ondergebracht in vijf functionele eenheden, die niet los van elkaar kunnen worden gezien (figuur 2.4). De functies omvatten drie routes voor activatie (de klassieke, de alternatieve en de lectineroute), een gezamenlijk amplificatiemechanisme dat volgt op activatie en ten slotte een gezamenlijk effectormechanisme.

De klassieke route van complement wordt onder andere geactiveerd door antigeen-antilichaamcomplexen (immuuncomplexen) en door apoptotische cellen. Daarnaast kunnen diverse bacteriën en virussen de klassieke route rechtstreeks (zonder tussenkomst van antilichamen) activeren. Verder kunnen enzymen zoals trypsine en plasmine het C1 activeren zonder dat daarbij C1q betrokken is. In het geval van immuuncomplexen is het Fc-gedeelte van het immunoglobuline (meestal IgG of IgM) verantwoordelijk voor binding aan C1. De drie subcomponenten van C1 (C1q, C1r en C1s) worden in het plasma bij elkaar gehouden door Ca^2 +. In het C1 herkent C1q de Fc-staarten van antilichamen. Na binding ondergaat C1q een aantal conformatieveranderingen. Deze leiden tot activatie van C1r en C1s. Het geactiveerde C1r activeert op zijn beurt C4, dat wordt gesplitst in C4a en C4b). Het C4b heeft een labiele thio-ester waarmee het zich kan hechten aan de activator. Het geactiveerde C4b bindt (in de aanwezigheid van Mg^2 +-ionen) C2, dat weer door C1s gesplitst wordt in C2a en C2b. Het complex van C4b en C2a, het C4b2a, wordt klassiekeroute-C3-convertase genoemd. Dit enzym is in staat om C3 te activeren in C3a en C3b. Het C3b heeft een labiele bindingsplaats (net als in C4b is dit een thio-ester). Via deze labiele bindingsplaats kan het C3b zich covalent hechten aan de activator, de bacterie of het virus, en de complementreactie voortzetten (figuur 2.4).

Het gevormde C3b kan zich niet alleen hechten aan de activator, maar ook aan cellen in de omgeving waar complementactivatie optreedt. Potentieel kan dit leiden tot lysis van deze cellen. Zoals later zal worden besproken, komt op de membraan van lichaamseigen cellen een aantal eiwitten voor die de complementactivatie remmen en zodoende voorkomen dat deze cellen als innocent bystander worden gelyseerd.

Activatie van C3 kan ook plaatsvinden via de alternatieve route. Dit is vooral weggelegd voor structuren zoals koolhydraten in membranen van bacteriën en gisten. Ook IgA-antilichamen zijn in staat de alternatieve route te activeren. Aangetoond is dat natief C3 hierbij een zodanige verandering ondergaat, dat de labiele thio-ester in C3 vrijkomt en gebonden raakt aan bijvoorbeeld een bacteriële membraan.

Ook via de MBL-route kan rechtstreeks C3 worden geactiveerd. MBL herkent vooral koolhydraten op bijvoorbeeld micro-organismen (bacteriën en virussen). De binding van MBL aan deze structuren is Ca^2 +-afhankelijk. Wanneer voldoende MBL aan activator gebonden is, leidt dit tot activatie van MASP-1 en MASP-2, die op hun beurt C4 activeren en ten slotte ook C3. Deze activatie vindt onafhankelijk van C1q en antilichamen plaats. Aangenomen wordt dat de MBL-route een essentiële rol speelt in de innate immuniteit, doordat vreemde partikels langs deze route geopsoniseerd worden door geactiveerd C4 en C3 en op die wijze efficiënt worden aangeboden aan fagocyterende cellen. Zo is de MBL-route eveneens van belang voor de antigeenpresentatie aan T-cellen en dus voor de adaptieve immuniteit.

Bij de activatie van de klassieke, de alternatieve en de MBL-route ontstaan in eerste instantie slechts enkele C3b-moleculen, die zich hechten aan de activator. Door de aanwezigheid van verschillende C3b-inactivatoren zou de reactie snel stoppen als het C3b niet in staat zou zijn om snel en efficiënt meer C3b uit andere C3-moleculen te genereren. Dit is mogelijk doordat initieel gevormd C3b een amplificatie-C3-convertase vormt met de factoren B en D, het C3bBb. Dit labiele amplificatie-enzym kan worden gestabiliseerd door properdine (P), waardoor de halfwaardetijd van het enzymcomplex verlengd wordt en de C3-activatie versterkt. Deze stap is van zeer groot belang omdat, zoals later zal blijken, dit C3b de basis vormt voor interactie met C3-receptoren op fagocyterende cellen.

Doordat amplificatie zorgt voor voldoende geactiveerd C3b, wordt vervolgens het effectormechanisme in gang gezet. Dit mechanisme omvat de componenten C5, 6, 7, 8 en 9. Splitsing van C5 in C5a en C5b wordt gevolgd door een niet-enzymatische, niet-covalente assemblage van het multimoleculaire complex C5b678 en binding van verscheidene moleculen C9 (poly-C9).

De splitsing van C5 gebeurt door een C5-convertase, dat ontstaat wanneer een C3b-molecuul wordt gebonden door een C3-convertase (C5-convertasen zijn dus: C3bBbC3b en C4b2aC3b). Het C3-convertase verandert door de binding van C3b in een C5-convertase.

Het C5-C9-complex (membrane attack complex; MAC) (figuur 2.5) is in staat om in celmembranen binnen te dringen en cytolyse te veroorzaken door osmotische lekkage van bijvoorbeeld bacteriën, tumorcellen en virussen, maar ook van normale lichaamscellen zoals erytrocyten. Normale lichaamscellen hebben dan ook eiwitten op hun membraan die hen beschermen tegen complementactivatie.

De kleinere splijtingsproducten C3a, C4a, en C5a hebben een duidelijke fysiologische rol. Ze zijn onder meer betrokken bij de bloedvatverwijding en de bloedvatdoorlaatbaarheid. Ze worden wel de anafylatoxinen genoemd.

2.6 De interactie tussen plasmaremmers en het complementsysteem

Op grond van het enzymatische karakter van de verschillende activatiestappen zou elke activatie van het complementsysteem in principe tot volledige depletie van complement kunnen leiden. Dit wordt in de praktijk voorkomen doordat zich op verschillende plaatsen in de activatieroutes remmers bevinden diede reactie kunnen beïnvloeden. Deze plasmaremmers van complement zijn weergegeven in tabel 2.3. De C1-esteraseremmer, ofwel C1-inh (C1-inhibitor), is in staat om zowel de activatie van C1 als de activiteit van geactiveerd C1 te reguleren. Hierdoor kan verdere activatie van de klassieke route van complement in de hand worden gehouden. Het belang van deze remming blijkt wel uit het feit dat zelfs heterozygote deficiënties van C1-Inh al ernstige gevolgen kunnen hebben.

eiwit	moleculair gewicht (kD)	aantal ketens	gen op chromosoom (mens)	plasmaconcentratie (μg/ml)
C1-Inh	105	1	11	270
C4bp	500	6	1	250
factor H	155	1	1	500
factor I	88	2	4	35
CPN (carboxypeptidase-N; anafylatoxine-inactivator)	280-330	4	10	30
vitronectine	75	1	17	500

De remmers I en H zijn in staat om de vorming en de activiteit van de initiële alternatieveroute-C3-convertase en de amplificatieconvertase (C3bBb) te reguleren, terwijl het C4-bindend eiwit (C4bp), in samenwerking met factor I, de vorming en activiteit van de klassiekeroute-C3-convertase (C4b2a) bepaalt. In de terminale effectorsequentie blijkt S-proteïne (vitronectine) een belangrijke regulator te zijn.

Na activatie van complement kan geactiveerd C3 binden aan lichaamseigen cellen die initieel zelf niet verantwoordelijk waren voor de complementactivatie. In theorie is dit C3b net zo goed in staat om met factor B en D te reageren, een amplificatie-enzym te vormen en ten slotte een groot aantal C3b-moleculen te doen binden op lichaamseigen cellen, die dan als innocent bystanders zouden worden gelyseerd. C3b, dat is gevormd na splitsing van C3 via de klassieke of alternatieve route, kan in aanwezigheid van een aantal plasmaremmers zoals factor I en H verder worden afgebroken tot fragmenten zoals iC3b, C3dg, C3d en C3e. Elk van deze fragmenten kan reageren met specifieke celreceptoren en leiden tot bepaalde biologische activiteiten. De reden dat dit niet gebeurt is het feit dat lichaamseigen cellen verscheidene regulatoren van complement in hun membraan hebben (tabel 2.4). Deze regulatoren zijn in staat om de convertaseactiviteit te reguleren van zowel de klassiekeroute-C3-convertase (onder andere door decay accelerating factor (DAF, CD55) en membrane cofactor protein (MCP, CD46)), als de alternatieve route (door DAF en CR1). Aangetoond is dat het ontbreken van bijvoorbeeld DAF in de membraan van erytrocyten kan resulteren in een verhoogde vatbaarheid voor complementlysis. Dit treedt onder andere op bij patiënten met paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH). Recentelijk is duidelijk geworden dat ook CD59 (HRF 20) een sterk regulerende invloed heeft op de vorming van C5b-C9. Zowel DAF als CD59 is in de membraan van cellen gebonden via een fosfo-inositolanker.

cluster	omschrijving eiwit	moleculair gewicht (kD)	ketens	gen op chromosoom
CD35	CR1, C3b-receptor	150-200	1	1
CD55	DAF (decay accelerating factor)	70	1	1
CD46	MCP (membrane cofactor protein)	60	1	1
CD59	HRF20	20	1	11

2.7 Receptoren voor complement en hun functie

Een groot aantal complementreceptoren is aangetoond op verschillende celtypen (tabel 2.5). Veel van deze receptoren zijn inmiddels geïsoleerd en gekloneerd. Van de verschillende typen complementreceptoren zijn die voor splitsingsproducten van complementfactor 3 (C3) het best bestudeerd. Voor diverse fragmenten van C3 zijn er zes verschillende receptoren. Tot de bekendste behoort de C3b-receptor (CR1). CR1 komt onder andere voor op alle erytrocyten. Fysiologisch gezien is CR1 van groot belang. Via CR1 binden erytrocyten namelijk complementdragende immuuncomplexen in de circulatie en transporteren deze naar de lever. Bij een afgenomen aantal CR1-receptoren op erytrocyten loopt de verwerking van circulerende immuuncomplexen gevaar en bestaat het risico op een ziekte van het immuuncomplex. De expressie van CR1 op erytrocyten is verlaagd bij patiënten met systemische lupus erythematodes disseminatus (SLE).

receptor	cluster	specificiteit	moleculair gewicht (kD)	expressie op volgende celtypen
CR1	CD35	C3b (C4b, iC3b)	150-200	erytrocyten, granulocyten, monocyten/ macrofagen
CR2	CD21	C3d (iC3b, C3dg)	140	B-cellen, folliculaire dendritische cellen
CR3	CD11b/CD18	iC3b	165/95	myeloïde cellen
CR4	CD11c/CD18	iC3b, C3dg, C3d	150/95	dendritische cellen, myeloïde cellen
C3aR		C3a (C4a)		myeloïde cellen, T-cellen
C5aR	CD88	C5a (C5a-desarg)	43	myeloïde cellen

CR3 is de fagocytosereceptor voor iC3b (tabel 2.5). Dit membraaneiwit, dat primair voorkomt op de membraan van granulocyten en macrofagen, behoort tot de integrinefamilie en is zeer nauw verwant met LFA-1 en gp150,95. iC3b ontstaat uit C3b nadat het geactiveerd is door factor I en H. Een verder degradatiefragment van iC3b, het C3dg, wordt herkend door CR2, de C3d-receptor. Deze receptor, die voornamelijk voorkomt op B-lymfocyten (in een complex met het signaaltransducerende CD19-molecuul), is onder andere ook een receptor voor het epstein-barrvirus (EBV). CR1 en CR2 behoren tot de familie van regulatoren van complementactivatie (RCA-familie) en zijn opgebouwd uit complementcontroleproteinedomeinen (CCP-domeinen). Dit zijn bouwstenen die bestaan uit zestig tot zeventig (voor een deel sterk geconserveerde) aminozuren. De extracellulaire delen van CR1 en CR2 bevatten respectievelijk dertig en vijftien CCP-domeinen. CR3 en CR4 behoren tot de β2-integrine-superfamilie, namelijk de CD11b-CD18- en de CD11c-CD18-moleculen, die verschillende α-ketens bevatten (CD11b of CD11c) maar dezelfde β2-keten (CD18). Daarnaast zijn er nog twee minder goed gekarakteriseerde receptoren voor C3-fragmenten, namelijk de C3a- en de C3e-receptor. Deze receptoren spelen een belangrijke rol bij anafylactische processen.

Andere receptoren voor complement zijn die voor factor H, C1q en C5a. Al deze receptoren spelen een rol in de immuunreactie. C5aR (CD88) is betrokken bij chemotactische processen en bij de activatie van bijvoorbeeld monocyten en granulocyten. C1qR is betrokken bij de herkenning van met C1q beladen deeltjes en complexen door monocyten, macrofagen, granulocyten en endotheelcellen.

2.8 De betekenis van het complementsysteem bij de afweer

De betekenis van complementactivatie zit hem vooral in de rekrutering en activatie van fagocytaire cellen, voor het grootste deel neutrofiele granulocyten en monocyten. Hierbij is de combinatie van drie effecten van belang:

1. toename van de lokale vasculaire permeabiliteit door anafylactische fragmenten van complement;

2. chemotaxie en activatie van fagocyten;

3. opsonisatie van de activator, waardoor deze gemakkelijker bindt aan fagocyten en kan worden opgegeten.

De vasculaire permeabiliteit wordt verhoogd door C3a, C4a en C5a, die histamine en serotonine kunnen vrijmaken uit mestcellen en basofiele granulocyten.

Door de verhoogde vaatpermeabiliteit kunnen neutrofiele granulocyten en monocyten gemakkelijker door het endotheel naar de ontstekingshaard kruipen. Chemotactische stoffen die gericht de mobiliteit van leukocyten bepalen, zijn C5a, Ba en iC5b67.

Als leukocyten eenmaal op de plaats van complementactivatie zijn aangekomen, kunnen ze zich hechten aan door C4b en C3b geopsoniseerde partikels via hun specifieke membraanreceptoren zoals CR1 en CR3. Met IgG beladen partikels worden efficiënter gefagocyteerd in de aanwezigheid van complement. Er bestaat dus een synergetisch effect tussen Fc- en complementreceptoren. Monocyten kunnen zich alleen aan met IgM en C3b beladen partikels hechten, terwijl geactiveerde macrofagen in staat zijn deze partikels ook te fagocyteren. In vivo is opsonisatie met complement essentieel voor de efficiënte eliminatie van de meeste pyogene (pusvormende) bacteriën.

Hoewel het complementsysteem ontdekt is vanwege het feit dat het bacteriën kan lyseren (met behulp van C5 tot en met C9), blijkt lysis voor de afweer tegen de meeste bacteriën onbelangrijk. Alleen voor de afweer tegen Neisseria-bacteriën is dit een essentieel biologisch effect.

Intermezzo 2.1 De bepaling van complementcomponenten

De spiegel van complement in de circulatie wordt vooral bepaald door synthese in de lever. Daarnaast wordt complement lokaal geproduceerd in organen zoals de nieren en de longen. Ook monocyten en onrijpe dendritische cellen zijn in staat tot productie van een groot aantal complementcomponenten, zoals C1q. Properdine wordt vooral geproduceerd door granulocyten en factor D door adipocyten. Tijdens een acute ontsteking neemt de productie van een aantal complementfactoren snel toe.

Alle complementcomponenten en -remmers zijn geglycosyleerde eiwitten (glycoproteinen). Tegen alle complementcomponenten zijn intussen monoklonale en polyklonale antilichamen gemaakt. Dit betekent dat de meeste componenten eiwitchemisch kunnen worden gemeten. Afhankelijk van de concentratie worden hiervoor de nefelometer,

radiale immunodiffusie (Mancini), ELISA of radio-immunoassays gebruikt. Bepaling van individuele complementfactoren met behulp van immunochemische technieken is van belang voor de diagnostiek en follow-up van een aantal ziekten, zoals verschillende vormen van glomerulonefritis, vasculitis, immuuncomplexziekten en auto-immuunziekten. Verlaagde concentraties worden doorgaans geïnterpreteerd als (indirect) bewijs voor activatie van het systeem bij patiënten, omdat geactiveerde factoren sneller klaren (sneller worden verwijderd) dan natieve factoren. Van zeer kleine complementfragmenten, zoals C3a en C5a, is bekend dat ze zeer snel (in minuten) worden geklaard uit de circulatie. Daarom worden deze complementfactoren alleen aangetroffen na recente complementactivatie.

De synthese van een aantal complementfactoren, onder andere C4, neemt zoals gezegd toe tijdens acutefasereacties. Dit kan bij activatie van het systeem netto resulteren in een normale concentratie. Specifieke bepaling van activatieproducten is in deze gevallen aangewezen om activatie bij een patiënt aan te tonen.

De biologische (of ook wel hemolytische activiteit) van elke complementfactor kan afzonderlijk worden vastgesteld. Ook de totale hemolytische activiteit van C1 tot en met C9 kan gezamenlijk worden bepaald. Met behulp van de zogenoemde CH50-titerbepaling komt men snel te weten of alle componenten van C1 tot en met C9 in voldoende mate aanwezig zijn, of dat er ergens een deficiëntie of defect is. Bij deze methode worden schapenerytrocyten (E), die beladen zijn met konijnenantilichamen (A), bij 37 °C geïncubeerd met verdunningen van patiëntenserum of een standaardserum. Doordat de EA complement activeren via de klassieke route, zullen C1 tot en met C9 worden geactiveerd en zal bij voldoende complementactiviteit lysis van de EA optreden. De mate van lysis van EA wordt uitgedrukt als CH50. Bij een volledige deficiëntie van een of meer componenten wordt geen lysis waargenomen.

Om de functie van de alternatieve route te bepalen, worden geen EA gebruikt maar konijnenerytrocyten. Deze zijn in staat de alternatieve route in humaan serum te activeren. Op deze wijze wordt cytolyse bereikt door activatie van B, P, D en C3-C9. De bepaling van deze AP50 verloopt op vergelijkbare wijze als die van de CH50. Wanneer bijvoorbeeld zowel een lage CH50 als een lage AP50 wordt gevonden, is de kans groot dat er een defect is in de gezamenlijke terminale sequentie. De belangrijkste toepassing van CH50- en AP50-titerbepalingen is het vaststellen van bijvoorbeeld de algehele genetische deficiëntie binnen het complementsysteem. Met hemolytische tests voor individuele factoren kan vervolgens worden vastgesteld welke complementfactor deficiënt is. Intussen zijn er ook specifieke assays ontwikkeld waarmee het mogelijk is de biologische activiteit van de drie verschillende routes in een ELISA-systeem te bepalen. Dit is een belangrijke stap in de richting van standaardisatie van deze diagnostische test.

Tijdens de activatie van complement kunnen bepaalde remmers zoals C1-Inh zich covalent hechten aan bijvoorbeeld geactiveerd C1s. Het is mogelijk een indicatie voor complementactivatie te krijgen door complexen van C1-Inh en C1s te bepalen met een sandwichmethode. Als maat voor complementactivatie in vivo kunnen ook activatiefragmenten van complement zoals C3a, C4a, C5a, C3dg en C4d worden bepaald. Vooral de eerste drie fragmenten worden doorgaans in zeer lage concentraties gevormd. Daarom zijn voor de bepaling van deze fragmenten zeer gevoelige ELISA- of radio-immunoassaymethoden nodig. Naast de meting in het bloed, heeft de meting van geactiveerd complement ook een belangrijke plaats verworven in de diagnostiek op weefselniveau. Vooral het activatiesproduct C4d, dat zich covalent zal hechten, is stabiel en wordt gezien als een ‘vingerafdruk’ van lokale complementactivatie als teken van bijvoorbeeld antilichaamgemedieerde immunopathologie.

2.9 De interactie van het complementsysteem met andere cascadesystemen

In plasma komen naast het complementsysteem nog drie andere cascadesystemen voor, die op vergelijkbare manier worden geactiveerd, namelijk door omzetting van pro-enzymen tot actieve enzymen waarbij biologisch actieve fragmenten ontstaan. Deze systemen zijn het stollings-, het fibrinolytisch en het contactsysteem (Het proteïne-C-systeem wordt hier tot het stollingssysteem gerekend. Zie ook hoofdstuk 10.1007/978-90-368-1613-7_3).

In de literatuur is herhaaldelijk beschreven dat actieve factoren van het ene systeem natieve factoren van het andere systeem kunnen activeren. In hoeverre dergelijke interacties in vivo van belang zijn, is onduidelijk. Wel is het een bekend gegeven dat, wanneer men in bioptmateriaal aanwijzingen vindt voor complementactivatie, dit nogal eens gepaard gaat met fibrineneerslagen. Zo kunnen bij immunohistologisch onderzoek van vasculitislaesies neerslagen van complementfactoren worden gevonden samen met fibrine. Dit duidt op een mogelijk verband tussen activatie van complement en het stollingssysteem in vivo.

Van de genoemde cascadesystemen zijn van het contactsysteem de meeste interacties met het complementsysteem beschreven. Dit contactsysteem wordt ook wel het kallikreïnesysteem of het intrinsieke stollingssysteem genoemd en bestaat uit de eiwitten factor XII, prekallikreïne, hoogmoleculair kininogeen en factor XI. Opvallend is dat dit systeem ook biologisch gezien de meeste overeenkomsten vertoont met het complementsysteem. Zo worden tijdens de activatie van beide systemen vasoactieve fragmenten gegenereerd: de anafylatoxinen tijdens complementactivatie en bradykinine tijdens contactactivatie. Beide verhogen de vaatpermeabiliteit en geven aanleiding tot vaatverwijding. Ook kunnen activatiefragmenten van beide systemen neutrofiele granulocyten activeren en doen degranuleren. Systemische activatie leidt zowel bij het complementsysteem als bij het contactsysteem tot bloeddrukdaling en shock.

De activiteiten van bradykinine en de anafylatoxinen worden in plasma geneutraliseerd door hetzelfde enzym, carboxypeptidase-N. De belangrijkste remmer van het contactsysteem is tevens de belangrijkste remmer van de klassieke route van het complementsysteem, namelijk C1-Inh. Deze remmer, die behoort tot de familie van de serineproteaseremmers (net als α-1-antitrypsine en antitrombine III), is de belangrijkste plasmaremmer van geactiveerd factor XII, kallikreïne en factor XI, en ook van geactiveerd C1. Deficiënties van C1-Inh gaan dan ook niet alleen gepaard met overmatige activatie van complement, maar ook van het contactsysteem.

2.10 De rol van complementactivatie in ontstekingsreacties

Activatie van het complementsysteem speelt bij veel ontstekingsreacties een rol. Fysiologisch gezien heeft dit tot doel de aantrekking en activatie van fagocyten, vooral van neutrofiele granulocyten, te bevorderen en op deze wijze voor een optimale eliminatie van de ontstekingsprikkel te zorgen. De biologische effecten van complementactivatie berusten vooral op het vrijkomen van de relatief kleine fragmenten C3a, C4a en C5a. Deze fragmenten worden vanwege hun biologische werking anafylatoxinen genoemd en kunnen aan cellulaire receptoren binden. De verschillende cellen met receptoren voor de anafylatoxinen staan vermeld in tabel 2.6. Ook wordt het biologische effect vermeld. C5a is in veel opzichten het krachtigst werkzame anafylatoxine (relatieve activiteit C5a:C3a:C4a is 3000:200:1). De activiteit van de anafylatoxinen wordt beperkt door het carboxypeptidase-N, dat een C-eindstandig arginine afsplitst. Alle drie de anafylatoxinen, maar ook bradykinine, hebben een eindstandig arginine. De zogenoemde desargininevormen van de anafylatoxinen die ontstaan, hebben hun activiteit grotendeels verloren, hoewel C5a desarg nog wel chemotactisch is.

celtype	biologisch effect
endotheel	verhoging permeabiliteit expressie tissue factor
gladde spiercel	contractie
mestcel/basofiel	degranulatie
neutrofiele granulocyt	Degranulatie stimulatie zuurstofmetabolisme gerichte migratie toename adherentie en aggregatie verhoogde expressie com plementreceptoren
monocyt/macrofaag	Degranulatie stimulatie zuurstofmetabolisme gerichte migratie verhoogde expressie complement en Fc-receptoren productie cytokinen
trombocyt	aggregatie, degranulatie

Experimenten waarbij lage doses anafylatoxinen subcutaan bij vrijwilligers werden ingespoten, hebben laten zien dat een aantal klassieke klinische symptomen van ontstekingen mede berust op het vrijkomen van anafylatoxinen, vooral van C5a. Deze verschijnselen zijn deels te verklaren uit de directe effecten van de anafylatoxinen op endotheel- en gladdespiercellen, maar zijn indirect ook het gevolg van hun effecten op verschillende ontstekingscellen (tabel 2.6). Hierdoor komen onder andere serotonine, histamine en ook verschillende prostaglandinen vrij. Complementactivatie is deels ook verantwoordelijk voor de infiltraten van neutrofielen die bij vele acute ontstekingsreacties voorkomen. De leukocytose die bij veel ontstekingen optreedt, wordt mede geïnduceerd door C3e, een ander fragment dat ontstaat bij complementactivatie.

Vermoedelijk bestaat er in vivo ook een verband tussen cytokinen en complementactivatie. In proefdiermodellen is aangetoond dat de toxische effecten van TNF (tumornecrosefactor) deels berusten op activatie van het complementsysteem. Omgekeerd kan C5a monocyten aanzetten tot TNF-productie. Bij patiënten die hoge doses IL-2 kregen toegediend, is activatie van het complementsysteem waargenomen. De aard en biologische betekenis van deze interacties zijn nog grotendeels onbekend.

2.11 Complementactivatie en shocksyndromen

Gezien de biologische effecten van de anafylatoxinen mag men bij shock een rol van het complementsysteem verwachten. Gedacht moet dan worden aan een mechanisme waarbij binnen korte tijd een groot deel van het complementsysteem wordt geactiveerd. Shocksyndromen worden gekenmerkt door vasodilatatie en verhoogde vaatpermeabiliteit. Een verhoogde concentratie van intraveneus C5a leidt tot hypotensie door algehele vaatverwijding. Dit gaat vaak samen met ernstige leukopenie en longbeschadiging (adult respiratory distress syndrome; ARDS).

C5a kan neutrofiele granulocyten activeren en doen aggregeren. De granulocytenaggregaten die zo ontstaan, lopen vast in de longcapillairen en beschadigen het vaatendotheel door de productie en de uitscheiding van zuurstofradicalen en proteasen. Hierdoor ontstaat longoedeem, met ARDS als gevolg. Dit mechanisme speelt onder andere een rol bij het ontstaan van shock en ARDS, die bij ernstige bacteriële infecties (sepsis) kunnen optreden. Bij sepsis komen bacteriën direct in de bloedbaan. De meeste bacteriën kunnen direct (via de alternatieve route), maar ook indirect (via de klassieke route met behulp van antilichamen), het complementsysteem activeren. Het is niet verwonderlijk dat dit onder deze omstandigheden een algehele (systemische) complementactivatie tot gevolg heeft.

2.12 Complement en immuuncomplexziekten

Immuuncomplexen (IC’s) kunnen zowel de klassieke route als de alternatieve route van het complementsysteem activeren. De klassieke route wordt geactiveerd door IC’s die IgG- en/of IgM-antilichamen bevatten. IgA-bevattende IC’s zijn in staat tot het activeren van de alternatieve route en de MBL-route. Dit laatste kan ook gebeuren door zeer grote IC’s van IgM- en/ of IgG-antilichamen. Het fysiologische doel van de complementactivatie is tweeledig. Ten eerste worden IC’s via C3b (en degradatieproducten hiervan) herkend door fagocyten via hun receptoren (CR1, CR2 en CR3) en vervolgens gefagocyteerd. Ten tweede wordt door de fixatie van C3b op IC’s voorkomen dat deze aangroeien tot onoplosbare aggregaten. Het risico van dergelijke grote complexen is dat ze gemakkelijk vastlopen in haarvaten en daar ontstekingsreacties kunnen veroorzaken. Heeft, om welke reden dan ook, al neerslag van IC’s plaatsgevonden, dan kan alsnog C3b worden gefixeerd. Als gevolg hiervan kunnen IC’s uiteenvallen en in oplossing gaan. Dit verschijnsel wordt solubilisatie genoemd. Activatie van complement speelt ook een rol bij de verwerking van circulerende IC’s. Via het aanhangende C3b worden de IC’s aan CR1 op erytrocyten gebonden. De IC-beladen erytrocyten worden in de lever weggevangen door de cellen van Kupffer.

Complementactivatie speelt een belangrijke rol in de pathogenese van IC-ziekten (onder andere lupus erythematodes disseminatus (SLE) en verschillende vormen van glomerulonefritis en vasculitis). Wanneer in weefsels zo veel IC’s zijn neergeslagen dat ze niet meer kunnen worden verwijderd door het al genoemde solubilisatie-effect, zullen deze IC’s tot lokale ontstekingsreacties leiden.

Het complementsysteem raakt geactiveerd en anafylatoxinen worden gevormd. Deze zorgen voor het vrijmaken van vasoactieve stoffen uit trombocyten, mestcellen en basofiele granulocyten. Ten slotte worden fagocyten gerekruteerd, die de neergeslagen IC’s fagocyteren. Tijdens dit proces ontstaan toxische zuurstofradicalen en proteasen die tot weefselbeschadiging kunnen leiden. Het hier beschreven mechanisme wordt door twee waarnemingen aannemelijk gemaakt. In de eerste plaats vindt men bij immunofluorescentieonderzoek van biopten van aangedaan weefsel bij patiënten met IC-ziekten vaak afzetting van complementfactoren, vooral C3. Ten tweede is bij deze patiënten vaak het bloedgehalte van verschillende complementfactoren verlaagd. Daarnaast is het gehalte van activatieproducten (zoals C3d) verhoogd. Deze combinatie duidt op activatie van het complementsysteem bij deze patiënten.

2.13 Celadhesie tijdens ontstekingsreacties

Zodra lichaamsvreemde stoffen en organismen (bijvoorbeeld bacteriën) het lichaam binnendringen, komt een ontstekingsreactie op gang. Hierin spelen ook adhesiemoleculen en chemokinen een belangrijke rol. Producten uitgescheiden door bacteriën werken als signaalstoffen en zetten de expressie in gang van adhesiemoleculen op endotheelcellen die de wand van de lokale bloedvaten bekleden. Deze lokale expressie van adhesiemoleculen duidt de plaats aan waar circulerende leukocyten de bloedbaan kunnen verlaten (extravasatie) om de bacteriële infectie te bestrijden. Daarnaast bieden de adhesiemoleculen de leukocyten de mogelijkheid om zich daadwerkelijk aan de vaatwand te hechten. Dit gebeurt door een complexe cascade van moleculaire interacties.

Onder invloed van bacteriële producten zoals lipopolysacharide (LPS) en lokaal door macrofagen geproduceerde cytokinen (IL-1, TNF-α) brengt het endotheel CD54 (ICAM-1), CD102 (ICAM-2) en CD106 (VCAM-I) tot expressie, en daarnaast CD62P (P-selectine) en CD62E (E-selectine) en ontstekingsspecifieke chemokinen als RANTES (CCL5). Dit geeft granulocyten en ook andere leukocyten de mogelijkheid zich te hechten. Allereerst fungeren de CD62P- en CD62E-moleculen als een soort klittenband dat de cellen de mogelijkheid biedt de bloedvatwand ter plekke nauwkeurig te inspecteren. Vooral de koolhydraatgroepen lewis-X (fucosyl-N-acetyllactosamine ofwel CD15-antigeen) en sialyl-lewis-X (CD15s-antigeen) op granulocyten en monocyten zijn goed in staat om aan de selectinen op het endotheel te kleven. De selectinegemedieerde interactie is echter niet sterk genoeg om de cellen stevig te laten hechten, maar leidt tot het karakteristieke rollen van de cellen langs de bloedvatwand. Hierdoor wordt de snelheid van een circulerende cel zo sterk afgeremd dat interactie met chemokinen en chemokinereceptoren mogelijk wordt. Het endotheel kan ter plekke van een beginnende ontsteking chemokinen vormen en aanbieden, maar ze kunnen ook worden geproduceerd door cellen die het ontstekingsinfiltraat binnenkomen. Dit verklaart waardoor tijdens een ontsteking andere populaties van leukocyten kunnen binnenkomen, zoals monocyten, granulocyten en zelfs lymfocyten.

De interactie tussen chemokinen en hun receptoren leidt tot activatie van integrinemoleculen op de circulerende cellen. Door de sterk afgenomen snelheid van de cellen die langs de bloedvatwand rollen, kunnen de geactiveerde integrinemoleculen een sterke interactie aangaan met hun liganden op het endotheel. Naast het CD11a-CD18-integrinemolecuul spelen ook de CD11b-CD18- en CD49d-β7-integrinen een belangrijke rol bij de hechting aan endotheel. Hierdoor komen de cellen geheel tot stilstand en migreren onder invloed van een gradiënt van chemotactische stoffen in de richting van de ontstekingshaard. Dit kan hetzelfde chemokine zijn als het chemokine dat de activatie van de integrinen op het niveau van het endotheel heeft bewerkstelligd, of een ander.

Migratie van leukocyten in de richting van de ontstekingshaard wordt bewerkstelligd doordat alleen de integrinemoleculen aan de ‘kop’ van de cel actief zijn. Zo is aangetoond dat het CD11b-CD18-integrinemolecuul wordt gemobiliseerd vanuit een intracellulaire pool en slechts korte tijd actief is; na ongeveer twee minuten gaat het over in een inactieve vorm. Door de migratie wordt de cel blootgesteld aan een telkens iets hogere concentratie van chemotactische verbindingen. Dit leidt steeds opnieuw tot het aan het oppervlak brengen van de integrinemoleculen aan de kop van de cel, omdat daar steeds het eerst de hogere concentratie wordt waargenomen. Zo beweegt de cel zich als een rupsband in de richting van de hoogste concentratie chemotactische stoffen. Op het moment dat de hoogste concentratie wordt bereikt, stopt de migratie doordat er geen nieuwe actieve integrinemoleculen meer aan het celoppervlak verschijnen.

2.14 De innate cellulaire afweer

Fagocyterende cellen bestaan uit granulocyten (neutrofiele granulocyten en eosinofiele granulocyten) en mononucleaire fagocyten. Voordat we de functie van deze cellen bespreken, zullen we kort stilstaan bij de kinetiek van de ontwikkeling van deze cellen.

In de neutrofiele granulocytenreeks duurt het ongeveer zes dagen voordat uit de voorlopercellen door deling metamyelocyten zijn ontstaan. In de daaropvolgende zes dagen rijpen de metamyelocyten via staafkernige granulocyten uit tot rijpe, segmentkernige granulocyten. Een groot aantal staafkernige en segmentkernige granulocyten blijft in het beenmerg als reserve. Tijdens de acutefasereactie komt deze populatie in de bloedbaan. Vanwege het verschijnen van staafkernige granulocyten in het bloed spreken we van een linksverschuiving. In de circulatie verdelen de neutrofiele granulocyten zich over twee compartimenten van ongeveer gelijke grootte, het circulerende compartiment (bestaande uit vrij circulerende granulocyten) en het marginerende compartiment (de cellen die aan de vaatwand hechten en deze eventueel passeren). Allerlei factoren kunnen de mate van adherentie beïnvloeden. Een belangrijke factor die in vivo de marginatie sterk kan doen toenemen, is de chemotactische complementfactor C5a. De neutrofiele granulocyten verdwijnen uit de circulatie met een halfwaardetijd van ongeveer zes uur. In de weefsels overleven ze vervolgens een tot drie dagen. De ontwikkeling van de eosinofiele granulocyt verloopt op dezelfde wijze.

Mononucleaire fagocyten vinden hun oorsprong eveneens in het beenmerg. Daar delen monoblasten zich om promonocyten te vormen, die zich wederom delen en daarna uitrijpen tot monocyten. Deze laatste cellen begeven zich in de circulatie, om deze weer te verlaten met een halfwaardetijd van ongeveer zeventig uur. In de weefsels aangekomen differentiëren de monocyten tot macrofagen, die vaak een levensduur van enkele weken hebben. De macrofagen en hun voorlopercellen vormen samen het mononucleaire fagocytensysteem (MPS).

Tijdens een acute ontsteking wordt een ophoping van fagocyterende cellen waargenomen ter plaatse van de ontsteking. Eerst verschijnen de granulocyten en daarna ziet men een toenemend aantal macrofagen. Dit ontstekingsexsudaat komt via een reeks mechanismen tot stand. Als gevolg van verschillende ontstekingsmediatoren (kininen, prostaglandinen, complementfactoren) ontstaan hyperemie en een verhoogde vaatpermeabiliteit. Humorale factoren (C3a, C5a, leukotriënen, IL-8 en bacteriële producten) trekken neutrofiele granulocyten en mononucleaire fagocyten aan (chemotaxie). In het bloed treedt neutrofilie op als gevolg van het vrijkomen van de beenmergreserve en door versterkte granulocytopoëse (vorming van granulocyten). Ook de monocytopoëse wordt vergroot, door humorale factoren zoals de colony-stimulating factors M-CSF, G-CSF en IL-3. In deze fase van de ontstekingsreactie is er meestal een eosinopenie, die voor een belangrijk deel wordt veroorzaakt door de glucocorticosteroïden die deel uitmaken van de inflammatoire respons.

Endocytose is de cellulaire opname – door omstulping met celmembraan – van materiaal zoals micro-organismen, debris, immuuncomplexen, oude erytrocyten en tumorcellen. Zowel pinocytose (het drinken door cellen, ofwel de opname van kleine partikels) als fagocytose (het eten van cellen, de opname van partikels > 1 μm) wordt tot de endocytose gerekend. Endocytose verloopt veelal via receptoren in de celmembraan. Het partikel bindt zich direct aan de receptor, of via een intermediaire stof (ligand) die zich hecht aan zowel het partikel als de receptor. De meest efficiënte opname verloopt via de Fcγ-receptor en de iC3b-receptor, met IgG1, IgG3 of iC3b als intermediaire stof of opsonine (letterlijk: smaakmaker, specerij) (figuur 2.6). Binding van de opsoninen aan hun receptoren leidt tot omstulping van het partikel op een ritssluitingachtige manier. Vervolgens sluiten de pseudopodia zich rond het partikel, waardoor een intracellulaire vacuole ontstaat (fagosoom).

Het intracellulair doden van een gefagocyteerd micro-organisme wordt in gang gezet zodra het partikel (of de opsoninen) contact maakt met de membraan van de fagocyt. Dan wordt namelijk een oxidase in de membraan geactiveerd die zuurstofafhankelijke microbicide mechanismen in werking stelt. Producten zoals superoxide (O₂-), waterstofperoxide (H₂O₂) en hydroxylradicaal worden gevormd. Tijdens en na de fagocytose fuseren lysosomen met het fagosoom en storten hun enzymen erin uit (degranulatie). Deze lysosomale enzymen breken het partikel af. Onder invloed van het lysosomale enzym myeloperoxidase wordt uit H₂O₂ en chloride het sterk microbicide hypochloriet (bleekwater) gevormd. Deze oxidatieve en niet-oxidatieve mechanismen (lysosomale enzymen) doden de meeste micro-organismen. Tijdens het proces van fagocytose en intracellulair doden gaan de neutrofiele granulocyten meestal te gronde. Ze worden vervolgens door macrofagen gefagocyteerd en enzymatisch verteerd. Sommige micro-organismen (de zogenoemde facultatief intracellulaire micro-organismen, zie verder) worden pas door macrofagen gedood nadat deze cellen zijn geactiveerd door cytokinen van T-lymfocyten, zoals interferon-γ (IFN-γ). Voor de vorming van IFN-γ is een intacte IL-12- en IL-18-respons nodig. Op die manier geactiveerde macrofagen gaan meer reactieve zuurstofproducten (zoals het genoemde O₂- en H₂O₂) en meer reactieve stikstofproducten (zoals het bactericide stikstofmonoxide; NO) produceren en vertonen een effectievere fagosoom-lysosoomfusie. De reactieve stikstofproducten spelen bij de muis een sleutelrol in het doden van intracellulaire micro-organismen zoals Mycobacterium tuberculosis. Bij de mens is hun rol veel minder duidelijk. Eosinofiele granulocyten zijn in staat verschillende wormen te doden; dit gebeurt extracellulair.

In het voorafgaande werd de functie van fagocyten in het ontstekingsveld besproken. Een belangrijke vraag is echter: wat gebeurt er met partikels (bijvoorbeeld bacteriën) die in de bloedbaan terechtkomen? De circulerende fagocyten spelen geen rol van betekenis bij het verwijderen van dit soort partikels. Het zijn de macrofagen in de lever (cellen van Kupffer) en in de milt die hiervoor zorgen. Wanneer het aanbod van partikels de capaciteit van deze organen overstijgt, nemen ook macrofagen op andere locaties (onder meer in het beenmerg en de gewrichten) partikels op. Opsonisatie door complement en immunoglobulinen verhoogt de snelheid waarmee partikels uit de bloedbaan worden verwijderd.

Naast fagocytose hebben de fagocyterende cellen ook nog functies als secernerende cellen. De neutrofiele granulocyten hebben twee soorten lysosomen (granules), die verschillende enzymen bevatten. De ‘primaire granules’ fuseren vooral met de fagosomen. De ‘secundaire’ of azurofiele granules degranuleren eerder, vaak bij niet-specifiek contact met een ander oppervlak. De enzymen komen daarbij extracellulair terecht (exocytose). De secernerende activiteit van macrofagen is aanzienlijk groter dan die van granulocyten. Behalve lysosomale enzymen worden onder meer uitgescheiden:

• cytokinen zoals IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, IL-10, IL-12 en IL-18;

• een groot aantal complementfactoren, waaronder properdine;

• prostaglandinen en leukotriënen;

• groeifactoren voor andere cellen;

• procoagulantfactor (in verband met de bloedstolling).

De granules van granulocyten zijn ook een zeer rijke bron van defensinen. Defensinen zijn kleine peptiden (in de regel minder dan 40 aminozuren), behorend tot de familie van antimicrobiële peptiden. Naast de initiële karakterisering als bacteriedodend peptide – via de vorming van poriën in de membraan van pathogenen – is recent duidelijk geworden dat deze peptiden ook aanvullende activiteiten hebben in de regulatie van de afweer, zoals het aantrekken of activeren van immuuncellen. Ook kunnen ze actief betrokken zijn bij het herstel van weefselschade.

Naast een directe functie in het elimineren van micro-organismen en het produceren van bovengenoemde factoren spelen macrofagen een belangrijke rol bij de presentatie van antigeen aan T-lymfocyten.

2.15 NK-cellen

Naturalkillercellen, ofwel NK-cellen, zijn een populatie van lymfocytaire cellen die ongeveer 5% van de circulerende mononucleaire cellen in perifeer bloed uitmaakt. Deze cellen maken deel uit van het innate immuunsysteem en kunnen virusgeïnfecteerde cellen en tumorcellen lyseren. De cellen bevatten granules met daarin perforinen en granzymen waarmee ze, zonder voorafgaande sensibilisatie en zonder hulp van antilichamen of complement, doelwitcellen kunnen doden. De NK-cellen vertonen in dit opzicht overeenkomst met CD8-cytotoxische cellen. Echter, waar CD8-T-cellen eerst geactiveerd moeten worden via hun specifieke T-celreceptor, circuleren NK-cellen in een permanente staat van activatie. Dit betekent dat ze mechanismen hebben om de cytotoxische activiteit te controleren.

NK-cellen brengen op hun oppervlak een breed scala van receptoren tot expressie, die behoren tot de immunoglobulinesuperfamilie en de lectinefamilie en die zowel in staat zijn om de NK-cel te activeren als deze af te remmen. De groep remmende receptoren staat ook wel bekend als de killer inhibitory receptors (KIR). Deze KIR’s binden aan niet-polymorfe delen van HLA-klasse-I-moleculen, dat wil zeggen aan andere delen van deze moleculen dan waar de peptiden gebonden worden (de groeve). Zo lang cellen voldoende HLA-klasse-I-moleculen tot expressie brengen, zullen die in staat zijn om de NK-cellen in hun lytische activiteit te onderdrukken. Een bekend gegeven van virusgeïnfecteerde cellen en tumorcellen is dat ze een sterk verlaagde expressie van MHC-klasse I hebben. Hierdoor valt deze remming weg en zullen de NK-cellen worden geactiveerd en hun doelcel doden (figuur 2.7). Deze situatie wordt ook wel omschreven als een gemis aan zelfantigenen (missing self). De functie van de activerende receptoren is op dit moment nog minder duidelijk. Wel bestaan er aanwijzingen dat cellen in stresssituaties ook stressgerelateerde moleculen op hun oppervlak tot expressie brengen en dat deze door NK-cellen herkend kunnen worden via de activerende receptoren. Het functioneren van de NK-cel zal daarom sterk worden bepaald door de balans tussen stimulerende en remmende signalen.

Naast hun direct cytotoxische werking hebben NK-cellen ook nog andere functies. Wanneer antilichamen binden aan antigenen op virusgeïnfecteerde cellen of tumorcellen, kunnen deze cellen worden gedood door met Fc-receptoren uitgeruste cellen, zoals macrofagen en neutrofielen. Ook NK-cellen brengen Fc-receptoren tot expressie en zijn daarmee in staat tot deze zogenoemde antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). De activiteit van NK-cellen wordt sterk bepaald door cytokinen. Cytokinen als IFN-γ, IL-15 en IL-12 hebben een sterk stimulerend effect. Daarnaast zijn geactiveerde NK-cellen een belangrijke bron voor de productie van IFN-γ. Gezien de pleiotrope effecten van IFN-γ, zijn NK-cellen daarmee ook een belangrijke en vroege initiator van de immuun- en ontstekingsreactie.

2.16 Overgevoeligheidsreacties

Als micro-organismen het lichaam binnendringen, reageert het lichaam gewoonlijk met een ontstekingsreactie. Deze ontstekingsreactie speelt een belangrijke rol bij de normale weerstand, zoals in dit hoofdstuk is besproken. Naast de directe weefselschade die het pathogeen veroorzaakt, zal onder bepaalde omstandigheden ook schade worden toegebracht aan cellen van de gastheer. Afhankelijk van de plaats, omvang en duur van de reactie kunnen meer of minder ernstige ziekteverschijnselen ontstaan. Het is van belang dat, na het binnendringen van een micro-organisme, de sterkte van de optredende reactie in balans is met de mate van bedreiging.

Adaptieve immuunreacties verschillen van algemene ontstekingsreacties doordat ze specifiek zijn gericht tegen specifieke cellen of moleculen, zodat de bijkomende schade aan de gastheer relatief gering blijft. Echter, adaptieve immuunreacties kunnen zich ook richten tegen relatief onschuldige stoffen die het lichaam zijn binnengekomen. De immunologische reactie heeft in zo’n geval geen herkenbaar voordeel voor de gastheer maar alleen nadeel. We spreken dan van een overgevoeligheidsreactie of allergische reactie. Voorbeelden van overgevoeligheidsreacties vormen de atopische ziekten. Bij deze ziekten ondervindt het lichaam schade door immuunreacties tegen onschuldige agentia. Zulke agentia zijn meestal niet van microbiële aard.

Er worden gewoonlijk vier typen overgevoeligheidsreacties onderscheiden volgens de klassieke indeling van Gell en Coombs. Deze reactietypen zijn globale beschrijvingen van immunopathologische mechanismen (figuur 2.8).

1. Type-I-overgevoeligheidsreacties. Deze reacties worden gekenmerkt door de betrokkenheid van IgE-antilichamen, waartoe onder andere behoren atopisch astma, atopische dermatitis, voedselallergieën en systemische anafylaxie. De productie van IgE-antilichamen wordt gestimuleerd door IL-4 producerende Th2-cellen. IgE-antilichamen zullen binden aan de hoogaffiene FcεR op mastcellen, basofiele en eosinofiele granulocyten. Crosslinking van deze receptoren door herkenning van de specifieke antigenen zal resulteren in degranulatie en het vrijkomen van ontstekingsmediatoren zoals histamine en proteasen.

2. Type-II-overgevoeligheidsreacties. Deze reacties worden gekenmerkt door de betrokkenheid van antilichamen(IgM, IgG, IgA) gericht tegen celoppervlakken of tegen extracellulaire matrixcomponenten. Afhankelijk van de isotypen van de betrokken antilichamen zal dit leiden tot complementactivatie en activatie van FcR dragende immuuncellen. Voorbeelden hiervan zijn het syndroom van Goodpasture, auto-immuunhemolytische anemie en transfusiereacties.

3. Type-III-overgevoeligheidsreacties. Ook deze reacties worden veroorzaakt door antilichamen (IgM, IgG, IgA), maar in dit geval staat de vorming van circulerende immuuncomplexen op de voorgrond. De antigenen die hiertoe aanleiding kunnen geven, kunnen zowel van microbiële afkomst zijn, als zelfantigeen bij auto-immuunziekten. Afhankelijk van hun aantal en hun grootte kunnen de immuuncomplexen vooral vastlopen in haarvaten op verschillende plaatsen in het lichaam en zo aanleiding geven tot complement- en FcR-activatie. Voorbeelden hiervan zijn serumziekte en systemische lupus erythematosus (SLE).

4. Type-IV-overgevoeligheidsreacties. Deze reacties worden, in tegenstelling tot de eerste drie vormen, vooral gemedieerd door T-cellen, waarbij zowel CD4- en CD8-T-cellen als macrofagen een rol kunnen spelen. Deze reactie staat ook wel bekend als de vertraagde reactie (delayed type hypersensitivity, DTH), wat betekent dat de ontstekingsreactie pas 24 tot 48 uur na contact met het antigeen tot uiting komt. Voorbeelden hiervan zijn de contactovergevoeligheid van de huid, sarcoïdose en de respons tegen bepaalde intracellulaire bacteriën (lepra en tuberculose), zoals ook gezien wordt bij de mantouxreactie. Wanneer in deze gevallen het antigeen persisteert en de ontsteking chronisch wordt, kan dit leiden tot granuloomvorming.

De hier beschreven mechanismen kunnen gelijktijdig optreden of na elkaar, en het is niet altijd mogelijk om een volledig onderscheid te maken. Een overgevoeligheidsreactie kan per definitie alleen optreden als er eerst sensibilisatie heeft plaatsgevonden voor het betreffende antigeen. De reactietypen I, II en III worden gemedieerd door antilichamen, terwijl type IV verloopt via T-lymfocyten. Al deze reacties zijn echter ook afhankelijk van mechanismen en mediatoren van het innate immuunsysteem. Het illustreert de nauwe verwevenheid van het innate en het adaptieve immuunsysteem. Hoofdstuk 10.1007/978-90-368-1613-7_9 gaat dieper in op de allergische reacties en de daarmee geassocieerde klinische problematiek.

2.17 Samenvatting

Wanneer een pathogeen het lichaam binnendringt, wordt een aantal cascades van reacties in werking gesteld. Deze reacties kunnen zich naast elkaar en onafhankelijk van elkaar ontwikkelen maar zullen elkaar ook sterk beïnvloeden.

Een pathogeen kan aanleiding geven tot directe cellulaire activatie. Hierbij zijn cellulaire receptoren betrokken die met pathogenen geassocieerde moleculaire patronen herkennen, de zogenoemde tolllike receptoren (TLR’s). Tegelijkertijd kan hetzelfde pathogeen het complementsysteem activeren. Voor beide processen geldt dat ze bijdragen aan de productie van factoren (cytokinen, chemokinen en anafylatoxinen) die essentieel zijn voor veranderingen in de bloedvaten en het aantrekken van verschillende ontstekingscellen. Activatie van complement kan daarnaast ook bijdragen aan directe lysis of neutralisatie van het pathogeen, of een markering geven (opsonisatie) voor verdere opruiming door de aangetrokken ontstekingscellen. Dit proces resulteert niet alleen in een sterk verhoogde opname en eliminatie door fagocyten, maar ook in de presentatie van bepaalde pathogene determinanten in HLA-moleculen door antigeenpresenterende cellen, waardoor het adaptieve immuunsysteem in werking kan treden. Cellen zoals macrofagen helpen bij het herkennen en opnemen hiervan.

Naast het innate immuunsysteem beschikt het lichaam ook over het adaptieve immuunsysteem, een krachtig en uitgebreid samenstel van cellen en producten die het innate systeem te hulp schieten wanneer de infectie aanhoudt. Hoewel het adaptieve immuunsysteem wat langer nodig heeft om op gang te komen, ligt de kracht ervan in de grote specificiteit. Waar het innate immuunsysteem op basis van hun patronen klassen van micro-organismen kan onderscheiden, kan het adaptieve immuunsysteem specificiteit herkennen op het niveau van soorten en zelfs op dat van eiwitsequenties.

T- en B-lymfocyten zijn de belangrijkste componenten van het adaptieve immuunsysteem. Zij bezitten antigeenreceptoren, die door unieke genetische processen verschillen voor elke individuele lymfocyt. Hierdoor kan een immens scala van antigenen herkend worden.

Het adaptieve immuunsysteem zorgt ervoor dat de afweerreactie geconcentreerd wordt en dat een bepaald pathogeen met grote specificiteit kan worden bestreden. De specifieke activatie van T- en B-lymfocyten leidt tot de vorming van lymfocyten die het pathogeen specifiek en adequaat kunnen vernietigen, maar leidt bovendien tot de vorming van geheugencellen en tot levenslange bescherming (‘immuniteit’) tegen een micro-organisme na een eenmaal doorgestane infectie.

Het innate en het adaptieve immuunsysteem zijn geen gescheiden systemen maar vullen elkaar juist aan.

Elektronisch aanvullend materiaal

Hieronder vindt u de link naar het elektronische aanvullende materiaal.

978-90-368-1613-7_2_MOESM1_ESM.pdf ^{(6.1KB, pdf)}