Hämatologie

Zusammenfassung

Die Hämatologie umfasst alle Erkrankungen, die das Blut, Blutbestandteile und die Blutfunktionen betreffen. In diesem Kapitel werden die Ätiologie, Pathologie, Klinik, Diagnostik und Therapie der wichtigsten Anämien (u. a. Eisenmangel-, Kugelzell-, Sichelzellänamie) und der akuten Leukämien (AML bzw. ALL) behandelt. Des Weiteren stehen maligne Lymphome und das multiple Myelom im Fokus. Darüber hinaus ist ein eigener Abschnitt den Gerinnungsstörungen gewidmet, darunter die Thrombozytopenien, Hämophilien und Koagulopathien. Abschließend wird auf Immundefizienzen und die Amyloidose eingegangen.

Anämien

• Anämie = Hämoglobinkonzentration (Hb) ↓ unterhalb des alters-/geschlechtsspezifischen Normwertes

• Hb korreliert mit dem Hämatokrit (Hkt), aber nicht direkt mit der Erythrozytenzahl

• >Memo keine Therapie ohne Diagnose!

  Jede Anämie bedarf der Ursachenabklärung.

• Einteilung der Anämien nach mittlerem korpuskulärem Volumen (MCV) und mittlerem korpuskulärem Hb-Gehalt (MCH) (Tab. 7.1)

Hypochrom, mikrozytär (MCH und MCV↓)	Ferritin↑: Thalassämie, Eisenverwertungsstörung	Ferritin↓: Eisenmangelanämie	Ferritin ↔ oder ↑, Retikulozyten ↔: Entzündungs-, Infekt-, Tumoranämie
Normochrom, normozytär (MCH und MCV↔)	Retikulozyten↑: hämolytische Anämie, Blutungsanämie	Retikulozyten↓: aplastische Anämie, renale Anämie
Hyperchrom, makrozytär (MCH und MCV ↑)	Retikulozyten↔: megaloblastäre Anämie, Alkoholismus, Lebererkrankungen, nach Zytostatika, myelodysplastisches Syndrom

• Einteilung der Anämien nach ihrer Ätiologie (Tab. 7.2)

Ursache	Anämieform
Gestörte Erythrozytopoese	Nicht-hämolytische Anämien
Störung der Hb-Synthese	Eisenmangelanämie
Störung der DNA-Synthese	Megaloblastäre Anämie durch Vitamin-B12- und -Folsäuremangel
Störung der Stammzelle	Aplastische Anämie, myelodysplastisches Syndrom, Knochenmarkinfiltration (z. B. Leukämien, Lymphome, Karzinose) oder Knochenmarkschädigung (z. B. toxisch, nach Radiatio)
Erythropoetinmangel	Renale Anämie, Tumoranämie
Gesteigerter Erythrozytenabbau	Korpuskuläre oder extrakorpuskuläre Hämolyse
Membrandefekte	Sphärozytose, Elliptozytose, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
Enzymdefekte	Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, Pyruvatkinase-Mangel
Hämoglobinopathien	Sichelzellanämie, Thalassämie
Isoantikörper	Transfusionszwischenfälle, Rh-Inkompatibilität des Neugeborenen
Autoantikörper	Autoimmunhämolytische Anämien (Wärmeantikörper, Kälteantikörper)
Physikalische/chemische Schäden	Verbrennung, Herzklappenersatz, »runner’s anemia«, Schlangengift
Medikamentös induzierte Immunhämolysen	Phenacetin-Typ, Penicillin-Typ oder α-Methyldopa-Typ
Infektionskrankheiten	Malaria
Mikroangiopathie	Hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, mikroangiopathische hämolytische Anämie (z. B. bei metastasierendem Karzinom, medikamenteninduziert)
Erythrozytenverlust	Blutungsanämie
Verteilungsstörung	Hypersplenismus (»Pooling« in vergrößerter Milz)

• >Memo klinische Zeichen der Anämie sind charakteristisch, aber nicht spezifisch!

  allgemeine Anämiesymptome

  • Kopfschmerzen, Konzentrationsschwäche
  • Ohrgeräusche
  • verminderte Leistungsfähigkeit, leichte Ermüdbarkeit
  • Belastungsdyspnoe
  • Schwindel- und Schwächegefühl
  • Tachykardie, evtl. systolisches Herzgeräusch (Strömungsgeräusch infolge von Turbulenzen bei verminderter Viskosität; DD Endokarditis lenta mit Infektanämie)
  • Blässe der Haut und Schleimhäute

Eisenmangelanämie

• mit 80 % häufigste Anämieform; 80 % aller Fälle sind Frauen

• Eisenverluste durch chronische Blutungen (80 % der Fälle): meist genitale Blutungen bei der Frau (z. B. Uterus myomatosus) oder Blutungen aus dem Verdauungstrakt

• mangelnde Eisenzufuhr: v. a. bei Säuglingen, Kleinkindern und Vegetariern

• ungenügende Eisenresorption: Anazidität nach Magenresektion, Malassimilationssyndrom, CED

• gesteigerter Eisenbedarf: Gravidität, Stillperiode, Wachstum

Klinik

• allgemeine Anämiesymptome

• weitere Symptome

  • brüchige Nägel, diffuser Haarausfall, trockene Haut mit Pruritus, chronisch-rezidivierende Aphthen der Mundschleimhaut, Mundwinkelrhagaden
  • Plummer-Vinson-Syndrom: Zungenbrennen und schmerzhafte Dysphagie infolge sideropenischer Schleimhautatrophie (sehr selten!)

• Eisenmangel ohne manifeste Anämie wird Sideropenie oder latenter Eisenmangel genannt.

Diagnostik

• Hb↓, Hkt↓, Erythrozyten↓, evtl. Thrombozyten↑

• Transferrin↑(kompensatorisch)

• Ferritin↓

• >Memo sTfR-Konzentration wird nicht durch akute Leberfunktionsstörungen oder maligne Tumoren beeinflusst; Abschätzung des aktuellen Eisenbedarfs.

  löslicher Transferrin-Rezeptor (sTfR) ↑

• Diff-BB: Poikilozytose (unregelmäßig geformte Erythrozyten), Anisozytose (unterschiedlich große Erythrozyten), Anulozyten, mikrozytäre hypochrome Erythrozyten (MCV <85 fl, MCH <28 pg)

• Im Vordergrund steht die Ursachenabklärung.

  • Ausschluss einer Blutungsquelle im Magen-Darmtrakt (Hämoccult^®-Test, Endoskopie)
  • oder im Bereich der Urogenitalorgane (gynäkologische bzw. urologische Untersuchung)
  • evtl. Ausschluss einer Eisenresorptionsstörung (Eisenresorptionstest)

Therapie

• Behandlung der Grunderkrankung

• Eisensubstitution

  • orale Eisensubstitution: 100–200 mg Fe(II)/d (verteilt auf zwei Tagesdosen) für 3–6 Monate; Hb und Retikulozyten steigen nach 1 Woche an; UAW: gastrointestinale Beschwerden, Schwarzfärbung des Stuhls
  • parenterale Eisensubstitution: wenn orale Gabe nicht möglich, z. B. bei Malabsorption; Eisen(III)-Glukonat oder Eisensaccharat (maximaler Gesamtbedarf in mg = Hb-Defizit in g/dl × KG (kg) × 3); UAW: Kopfschmerzen, Hitzegefühl, Übelkeit, Erbrechen, Metallgeschmack, Herzschmerzen, Kollaps, anaphylaktischer Schock

Megaloblastäre Anämie

• meist durch Mangel an Vitamin B₁₂; zunehmende Häufigkeit mit höherem Lebensalter

• Mangel-/Fehlernährung: strikte Vegetarier/Veganer, Alkoholiker, einseitige Kost älterer Leute

• intestinale Erkrankungen mit Malabsorptionssyndrom

• erhöhter Bedarf durch Hämolyse oder in der Schwangerschaft

• bakterielle Überwucherung des Dünndarms (»blind loop syndrome« bei Billroth-II-Magen infolge aus der Nahrungspassage ausgeschalteter Dünndarmschlinge)

• Intrinsic-Factor-Mangel: Zustand nach Magenresektion, Autoantikörper gegen Parietalzellen und Intrinsic Factor mit atrophischer Autoimmungastritis vom Typ A und Anazidität (perniziöse Anämie)

• Medikamente: Methotrexat (Folsäureantagonist), Störung der Folsäuredekonjugation im Darm (Phenytoin)

• Fischbandwurm (Diphyllobothrium latum)

Klinik

• allgemeine Anämiesymptome; blasse, ggf. strohgelbe Haut (Café au lait-Farbe) als Folge eines diskreten Ikterus bei ineffektiver Erythropoese mit intramedullärer Hämolyse

• kutan: Vitiligo (Autoantikörper gegen Melanozyten) bei perniziöser Anämie

• gastrointestinal: atrophische Autoimmungastritis vom Typ A mit Achlorhydrie bei perniziöser Anämie (selten!), trophische Schleimhautveränderungen mit glatter, roter, brennender Zunge (Hunter-Glossitis)

• neurologisch: funikuläre Myelose mit Markscheidenschwund der Hinterstränge und Pyramidenbahnen, Polyneuropathie mit Störung der Tiefensensibilität, evtl. Areflexie

• Vitamin-B ₁₂ -Mangel-Trias: hämatologische, gastrointestinale und neurologische Störungen; bei Folsäuremangel megaloblastäre Anämie ohne funikuläre Myelose

• Folsäuremangel: erhöhtes Risiko von Neuralrohrdefekten bei schwangeren Frauen

Diagnostik

• Diff-BB: megalozytäre hyperchrome Erythrozyten (MCV >98 fl, MCH >34 pg, MCHC normal), häufig Leukopenie und Thrombopenie

• Knochenmarkzytologie: ineffektive Erythro-, Granulo- und Thrombopoese, erythropoetische Hyperplasie, Megaloblasten, hypersegmentierte und riesenstabkernige Granulozyten (Riesen-Metamyelozyten)

• Folsäure bzw. Vitamin B₁₂ im Serum ↓, Serumeisen ↑ infolge ineffektiver Erythropoese, LDH↑↑ infolge intramedullärer Hämolyse, indirektes Bilirubin↑

• bei perniziöser Anämie

  • Nachweis von Autoantikörpern gegen Parietalzellen, gegen Intrinsic Factor, teilweise auch gegen Schilddrüsengewebe und Melanozyten
  • Gastroskopie einschl. Biopsie: chronisch-atrophische Typ-A-Gastritis; Magensaftanalyse: pentagastrinrefraktäre Anazidität

Therapie

• Kausaltherapie: bei »Blind-loop«-Syndrom intermittierend Tetracycline, ggf. operative Umwandlung eines Billroth-II- in einen Billroth-I-Magen; Behandlung eines Fischbandwurmes, Ernährungsumstellung etc.

• Vitamin-B₁₂-Substitution

  • parenteral: Hydroxycobalamin initial 100 µg täglich oder 1000–2000 µg/Woche i. m. für 2–3 Wochen; anschließend Erhaltungsdosis 100 µg/Monat oder 500 µg alle 3 Monate
  • oral: auch bei Intrinsic-Factor-Mangel liegt die Resorptionsquote des oral aufgenommenen Vitamins noch bei etwa 1 %; hochdosierte Erhaltungsdosis grundsätzlich oral möglich
  • ! Cave passagere Thrombozytose mit erhöhtem Thromboembolierisiko

    Nach 5–12 Tagen Vitamin-B₁₂-Substitution kommt es durch die gesteigerte Hämatopoese zur Retikulozytenkrise mit erhöhtem Eisen- und Kaliumbedarf.

• regelmäßige Kontrollgastroskopien bei chronisch-atrophischer Typ-A-Gastritis mit erhöhtem Risiko für Magenkarzinom

• ! Cave bei megaloblastärer Anämie niemals alleine Folsäure substituieren, ohne Vitamin-B₁₂-Mangel auszuschließen – funikuläre Myelose!

  Folsäuresubstitution (5 mg/d p. o.)

Kugelzellanämie (hereditäre Sphärozytose)

• häufigste angeborene hämolytische Anämie in Nordeuropa

• >Memo mehr als 200 verschiedene genetische Veränderungen, kein spezifischer Gentest zum Nachweis einer Kugelzellanämie!

  Spektrin-Defekt (autosomal-rezessiver Erbgang) oder Ankyrin-Defekt (autosomal-dominanter Erbgang)

• Membrandefekt führt zu Natrium- und Wassereinstrom in die Erythrozyten

• Die kugeligen, schlecht verformbaren Erythrozyten bleiben in den Milzsinus hängen und werden vorzeitig abgebaut, Membranbestandteile werden phagozytiert.

Klinik

• im Kindesalter bereits Anämie und/oder Ikterus, positive Familienanamnese (95 % der Fälle)

• Splenomegalie, evtl. Bilirubingallensteine

• akute hämolytische Krise: Fieber, Schüttelfrost, evtl. Kollaps, Kopf-, Abdominal- und Rückenschmerzen, Ikterus, Hyperbilirubinämie, Hämoglobinurie mit bierbraunem Urin (Komplikation: akutes Nierenversagen)

• evtl. lebensbedrohliche aplastische Krisen infolge von Virusinfektionen (Parvo-Virus B19/Ringelröteln)

Diagnostik

• normochrome Anämie (MCH und MCV normal); MCV evtl. auch ↓, MCHC↑

• Hämolysezeichen: LDH↑, Haptoglobin↓, indirektes Bilirubin↑, Retikulozytose

• Diff-BB: Kugelzellen mit kleinem Durchmesser

• verminderte osmotische Resistenz (Hämolysebeginn in NaCl-Lösung bereits >0,46 %)

• EMA-Test: durchflusszytometrischer Nachweis der Kugelzellen anhand der reduzierten Bindung von Eosin-5-Maleimid an das Bande-3-Protein der Erythrozytenmembran

Therapie

• ! Cave erhöhte Sepsisgefahr bei Milzexstirpation vor dem 5. Lebensjahr – OPSI-Syndrom (»overwhelming postsplenectomy infection«); vor Splenektomie Pneumokokken-, Haemophilus-influenzae-Typ-b- und Meningokokken-Impfung

  Splenektomie bei rezidivierenden hämolytischen Krisen indiziert; nach Entfernung der Milz, einschl. Nebenmilzen (Milzszintigraphie), normalisiert sich die Erythrozytenlebenszeit

Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase(G-6-PD-)Mangel (Favismus)

• Defektvariante A (Westafrika, Farbige in USA) mit 5–15 % Restaktivität der G-6-PD oder mediterrane Defektvariante mit Restaktivität <1 % der Norm

• X-chromosomal rezessive Vererbung

• >Memo Heterozygote Anlageträger sind resistenter gegenüber Malariaplasmodien als die übrige Bevölkerung (Selektionsvorteil in Malariagebieten).

  Infolge des G-6-PD-Mangels kommt es zur verminderten Bildung reduzierten Glutathions, welches die Erythrozyten vor Oxidationsschäden schützt.

Klinik

• allgemeine Anämiesymptome

• oxidativer Stress durch Infektionen, Genuss von Saubohnen (Favabohnen), Arzneimittel (Sulfonamide, Acetylsalicylsäure, Malariamittel) kann nicht durch Glutathion kompensiert werden und führt zu hämolytischen Krisen

Diagnostik

• Blutausstrich: Heinz-Innenkörperchen (Denaturierungsprodukte des Hämoglobins)

• G-6-PD-Aktivität der Erythrozyten ↓

Therapie

• Meidung auslösender Noxen

• keine Steroidtherapie, keine Splenektomie!

Pyruvatkinase-Mangel

• PK-Mangel = häufigster hereditärer Glykolysedefekt (autosomal-rezessive Vererbung)

• Energiegewinnung kann im reifen Erythrozyten bei fehlenden Mitochondrien nur über die Glykolyse erfolgen

• PK-Mangel führt zu ATP-Mangel, wodurch der Na⁺/K⁺-Gradient an der Membran nicht mehr aufrechterhalten werden kann

• gestörte transmembranöse Ionenverteilung mit konsekutiver Hämolyse

Klinik

• hämolytische Anämie nur bei Homozygoten

• Splenomegalie

Diagnostik

• Blutausstrich: Akanthozyten (nicht spezifische »Stechapfelform«: geschrumpfte Erythrozyten mit Spiculae)

• PK-Aktivität der Erythrozyten ↓

Therapie

• Splenektomie bei überwiegend lienaler Hämolyse

Sichelzellanämie

• häufigste Hämoglobinopathie; vor allem unter Schwarzafrikanern verbreitet

• autosomal kodominante Vererbung

• Punktmutation im β-Globinlocus auf Chromosom 11 führt zum Austausch der Glutaminsäure durch Valin in Position 6 der β-Kette des Hämoglobins (HbS)

• im deoxygenierten Zustand präzipitiert HbS

• Verlust der Verformbarkeit der sichelförmigen Erythrozyten führt zu Mikrozirkulationsstörungen mit Organinfarkten

Klinik

• Heterozygote meist asymptomatisch, resistenter gegenüber Malariaplasmodien als die übrige Bevölkerung

• Homozygote bereits im Kindesalter symptomatisch

  • hämolytische Anämie
  • schmerzhafte vasookklusive Krisen (»Sichelzellkrisen«) mit Organinfarkten bei Hypoxämie
  • akute abdominelle Schmerzen (DD akutes Abdomen)
  • Hand-Fuß-Syndrom mit schmerzhafter Schwellung und Hyperämie durch Gefäßverschlüsse
• Komplikationen

  • gesteigerte Neigung zu bakteriellen Infekten als Folge einer Milzatrophie durch multiple Milzinfarkte
  • pulmonale Infektionen (Pneumokokken, Haemophilus influenzae)
  • Osteomyelitis
  • Sepsis
  • aplastische Krisen durch Parvo-Virus-B19-Infektionen

Diagnostik

• Sichelzelltest: Erythrozyten nehmen auf einem Objektträger unter Luftausschluss (luftdichtes Deckglas) Sichelform an

• Hb-Elektrophorese

Differenzialdiagnose

• Lungenembolie

• Myokardinfarkt

• Apoplex

Therapie

• kausal: bei Homozygoten allogene Knochenmark-/Stammzelltransplantation

• symptomatisch

  • Meidung von Sauerstoffmangelzuständen und Exsikkose
  • Infektionsschutz (Penicillinprophylaxe zwischen dem 3. Lebensmonat und mindestens dem 5. Lebensjahr)
  • in der Krise: Sauerstoffgabe, parenterale Flüssigkeitsgabe, Analgetika
  • Bluttransfusionen nur nach strenger Indikation, z. B. bei Organversagen Austauschtransfusionen, aplastische Krisen
  • Hydroxyharnstoff-Therapie kann die Mortalität bei häufigen Schmerzkrisen senken
  • 5-Azacytidin reaktiviert Transkription von γ-Globin

α-Thalassämie

• Vorkommen überwiegend in Südostasien, im Mittleren Osten und Mittelmeerraum

• α-Globine werden von 2 Genloci kodiert (insgesamt 4 Genkopien)

• α-Kettenproduktion durch defekte α-Globingene vermindert

Klinik

• abhängig von der Zahl intakter Genkopien

  • α-Thalassaemia minima (3 intakte Genkopien): klinisch und hämatologisch unauffällig
  • α-Thalassaemia minor (2 intakte Genkopien): leichte Anämie, klinisch unauffällig
  • HbH-Krankheit (1 intakte Genkopie): Bildung von Hämoglobin H (ββ/ββ); hämolytische Anämie mit Splenomegalie
  • Hb Barts (γγ/γγ) (keine intakte Genkopie): nicht lebensfähiger Fetus, Hydrops fetalis

Diagnostik

• Hb-Elektrophorese

• genetischer Nachweis

Therapie

• siehe nächstes Kapitel β-Thalassämie (Abschn. 7.1.8), abhängig von der klinischen Ausprägung

β-Thalassämie

• häufigste Thalassämie; vor allem im Mittelmeerraum verbreitet

• autosomal-rezessiv vererbte β-Globin-Synthesestörung mit verminderter HbA₁-Synthese (αα/ββ) und kompensatorisch erhöhter Synthese von HbF (αα/γγ) und HbA₂ (αα/δδ)

• intra- und extramedulläre Hämolyse infolge ineffektiver Erythropoese

Klinik

• Heterozygote: Thalassaemia minor

  • evtl. diskrete Milzvergrößerung
  • leichte Anämie
• Homozygote: Thalassaemia major (Cooley-Anämie)

  • bereits im Säuglingsalter manifest
  • schwere hämolytische Anämie
  • Hepatosplenomegalie
  • Wachstumsstörungen (»Bürstenschädel« durch erweiterte Markräume infolge einer Knochenmarkhyperplasie)
  • ggf. sekundäre Hämosiderose durch wiederholte Transfusionen mit entsprechenden Folgeschäden

Diagnostik

• hypochrome mikrozytäre Anämie (MCH und MCV ↓)

• Hämolysezeichen: Retikulozytose, LDH↑, Haptoglobin↓, Bilirubin↑

• Eisen und Ferritin ↔/↑

• verstärkte osmotische Resistenz der Erythrozyten

• Blutausstrich: Targetzellen, basophile Tüpfelung

• Hb-Elektrophorese

  • Thalassaemia minor: HbF↑, HbA₂↑
  • Thalassaemia major: HbF↑↑, HbA₂↑

Therapie

• Thalassaemia minor: keine Therapie erforderlich

• Thalassaemia major

  • kausal: kurative Therapie durch allogene Knochenmark-/Stammzelltransplantation
  • symptomatisch: regelmäßige Bluttransfusionen (Hb-Zielwert >10 g/dl); Eisenelimination mit Deferoxamin (Desferal^®) s. c. oder Deferasirox (Exjade^®) bzw. Deferipron (Ferriprox^®) p. o.

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH, Marchiafava-Anämie)

• Erkrankung vorwiegend zwischen 25. und 45. Lebensjahr

• erworbene Mutation des PIG-A-Gens (X-Chromosom), das für die Biosynthese des PIG-(Phosphatidyl-Inositol-Glykan-)Ankerproteins verantwortlich ist

• klonale Erkrankung der pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle

• fehlerhafte Bindung (Verankerung) komplementregulierender Membranfaktoren auf der Zellmembran → komplementvermittelte Hämolyse↑

• Abfall des Blut-pHs in der Nacht begünstigt Hämolyse

Klinik

• Hämolyse, Zytopenie, Thrombosen

• überwiegend nächtliche Hämolyse führt zu dunklem Morgenurin

• unspezifische Anämie-/Hämolysesymptome

• schubweiser Verlauf, evtl. hämolytische Krisen

• Neutropenie, Thrombozytopenie

• Hepatosplenomegalie

• Komplikationen

  • Thrombosen: Pfortader, Lebervenen, zerebrale Gefäße, Milzvene
  • Übergang in aplastische Anämie, myelodysplastisches Syndrom oder AML

Diagnostik

• Hämolysezeichen: Hämoglobinurie, LDH↑, Haptoglobin↓, indirektes Bilirubin↑

• durchflusszytometrischer Nachweis PIG-verankerter Membranproteine (z. B. CD55, CD59) oder direkt des PIG-Ankers

• Säurehämolysetest (Ham-Test): komplementvermittelte Hämolyse nach Ansäuerung einer Blutprobe, ggf. Zuckerwassertest

• molekulargenetischer Nachweis der Mutation des PIG-A-Gens

Therapie

• bei Bedarf leukozytendepletierte Erythrozytenkonzentrate

• Antikoagulation mit Cumarinen zur Thromboseprophylaxe

• zur Vermeidung hämolytischer Krisen frühzeitige Antibiotikagabe

• bei hämolytischen Krisen niedrig dosiert Kortikoide

• Blockierung des Komplementsystems mit monoklonalen Antikörpern gegen C5 (Eculizumab, Soliris^®)

• ggf. allogene Stammzell-/Knochenmarktransplantation

Hämolytische Transfusionsreaktionen

• etwa einmal unter 1000 transfundierten Konserven

• Fehltransfusion im AB0-System (hämolytische Sofortreaktionen)

• Antikörper gegen Kidd-, Kell- und Duffy-Antigen, Titer meist unterhalb der Nachweisgrenze (verzögerte hämolytische Transfusionsreaktion)

Klinik

• Sofortreaktion

  • Fieber, Schweißausbruch, Schüttelfrost
  • Dyspnoe
  • Blutdruckabfall
  • Übelkeit, Erbrechen
  • Kopf- und Rückenschmerzen
  • Urtikaria, Flush
  • Schock, akutes Nierenversagen, disseminierte intravasale Gerinnung
• verzögerte Transfusionsreaktion

  • eine bis mehrere Wochen nach der Transfusion kommt es zu Fieber, Hb-Abfall und leichtem Ikterus

Diagnostik

• Rotfärbung von Urin und Plasma (freies Hämoglobin)

• Hämolysezeichen: LDH↑, Haptoglobin↓, indirektes Bilirubin↑

• Hb-Abfall nach Transfusion

Therapie

• Transfusion sofort beenden

• Volumensubstitution

• Natriumbikarbonatlösung zur Prophylaxe eines akuten Nierenversagens, ggf. Dialyse

• antiallergische Therapie

Morbus haemolyticus neonatorum

• Rh-Erythroblastose: bei rh-negativer Frau und Rh-positivem Fetus, fetomaternaler Erythrozytenübergang im Rahmen vorangegangener Schwangerschaften führt zur Sensibilisierung der Mutter (Bildung von Anti-D-IgG-Antikörpern)

• AB0-Erythroblastose: plazentagängige IgG-Antikörper bei Blutgruppe A/B des Kindes und 0 der Mutter

Klinik

• Rh-Erythroblastose: hämolytische Anämie des Feten, Kernikterus, Hydrops congenitus universalis, Tod

• AB0-Erythroblastose: leichte Hämolyse ohne intrauterine Schäden

Diagnostik

• positiver direkter Coombs-Test, Anämie, Retikulozytose, unkonjugiertes Bilirubin↑ beim Fetus

• positiver indirekter Coombs-Test bei der Mutter

Therapie

• Rh-Erythroblastose: Austauschtransfusion beim Kind (intrauterin), vorzeitige Entbindung

• AB0-Erythroblastose: postnatale Phototherapie (zur Vermeidung eines Kernikterus)

• Anti-D-Prophylaxe der Mutter

Autoimmunhämolytische Anämie durch inkomplette Wärmeautoantikörper (IgG)

• 70 % aller autoimmunhämolytischen Anämien (AIHA)

• idiopathisch

• sekundär

  • Non-Hodgkin-Lymphome
  • systemischer Lupus erythematodes, Kollagenosen
  • Virusinfekte
  • Induktion durch Medikamente, z. B. Betalaktamantibiotika

• Bindung der IgG-Wärmeautoantikörper an Erythrozyten bei Körpertemperatur mit konsekutiver Phagozytose und Abbau im RHS

Klinik

• allgemeine Anämiesymptome

• evtl. hämolytische Krisen

Diagnostik

• Hämolysezeichen: LDH↑, Haptoglobin↓, indirektes Bilirubin↑, Retikulozytose

• direkter Coombs-Test positiv; indirekter Coombs-Test nur bei sehr hohen Antikörpertitern positiv (Sättigung der Erythrozyten mit Autoantikörpern)

• indirekte Hinweise: BSG↑↑, erschwerte Blutgruppenbe-stimmung

• Ausschluss einer anderen Grunderkrankung, z. B. NHL oder SLE

Therapie

• Kortikosteroide (Prednison)

• evtl. Immunsuppressiva (Azathioprin, Cyclophosphamid, Ciclosporin A, Rituximab)

• evtl. hochdosiert Immunglobuline

• bei chronischen Verläufen und überwiegend lienaler Hämolyse ggf. Splenektomie

• zurückhaltende Indikation für Bluttransfusionen (Hb <7 g/dl)

Autoimmunhämolytische Anämie durch Kälteagglutinine (IgM)

• 15 % aller autoimmunhämolytischen Anämien (AIHA)

• Bindung der IgM-Kälteagglutinine an Erythrozyten bei niedrigen Temperaturen und Komplementaktivierung (Temperatur der Akren bei normaler Außentemperatur ausreichend!)

• idiopathisch (Kälteagglutininkrankheit)

• sekundär

  • akutes Kälteagglutininsyndrom: passagere polyklonale IgM-Vermehrung meist 2–3 Wochen nach Mykoplasmen-Infektion, spontane Remission innerhalb von 4 Wochen
  • chronisches Kälteagglutininsyndrom: monoklonale IgM-Vermehrung meist bei B-Zell-Lymphomen (z. B. M. Waldenström)

Klinik

• Akrozyanose bei Kälteexposition

• schubweise nach Kälteexposition intravasale Hämolysen mit Hämoglobinurie

• allgemeine Anämiesymptome

Diagnostik

• bei Raumtemperatur BSG↑↑, bei 37°C normal

• Nachweis der Kälteagglutinine

• indirekte Hinweise: Autoagglutination der Erythrozyten bei Raumtemperatur erschwert die Blutentnahme, Erythrozytenzählungen, Blutausstriche und die Kreuzprobe

Differenzialdiagnose

• Raynaud-Syndrom

Therapie

• Kälteschutz

• evtl. Immunsuppressiva bei ausgeprägter hämolytischer Anämie (Cyclophosphamid, Chlorambucil)

• ggf. Plasmapherese

• Kortikosteroide und Splenektomie sind therapeutisch unwirksam

• zurückhaltende Indikation für Bluttransfusionen (Hb <7 g/dl)

• Thromboembolieprophylaxe bei ausgeprägter akuter Hämolyse

Autoimmunhämolytische Anämie durch bithermische Hämolysine (IgG)

• idiopathisch

• postinfektiös

• akut nach viralem Infekt (meist im Kindesalter)

• chronischer Verlauf bei Lues

Klinik

• siehe autoimmunhämolytische Anämien durch Wärme-/Kälteautoantikörper (Abschn. 7.1.12 und Abschn. 7.1.13)

Diagnostik

• Donath-Landsteiner-Test

  • Bindung bithermischer Autoantikörper und Komplementfaktoren an Erythrozyten bei tiefen Temperaturen
  • konsekutive Hämolyse im Rahmen der Wiedererwärmung

Therapie

• siehe autoimmunhämolytische Anämien durch Wärme-/Kälteautoantikörper (Abschn. 7.1.12 und Abschn. 7.1.13)

Renale Anämie

• hyporegeneratorische Anämie infolge eines Erythropoetinmangels bei chronischer Niereninsuffizienz (Serumkreatinin >3,5 mg/dl; Kreatinin-Clearance <30 ml/min)

• zusätzlich verkürzte Erythrozytenlebenszeit durch Urämiegifte

Klinik

• Café au lait-Farbe der Haut infolge anämischer Blässe und der Ablagerung von Urochromen

• allgemeine Anämiesymptome

• Symptomatik der Nierenerkrankung

Diagnostik

• normochrome, normozytäre Anämie (MCH normal)

• Retikulozyten↓

• fehlende kompensatorische Erhöhung des Erythropoetinspiegels (Erythropoetin niedrig bis normal)

Differenzialdiagnose

• Eisenmangelanämie

• megaloblastäre Anämie

Therapie

• ! Cave unter Erythropoetin gehäuftes Auftreten von Thrombosen und Embolien bei Hb >12 g/dl

  Erythropoetin (Ziel-Hb: 10–12 g/dl)
• ! Cave Ausschluss und ggf. Therapie eines Eisenmangels (erworben durch Blutverluste im Rahmen der Dialyse)

  Nierentransplantation

Aplastische Anämie (Panmyelopathie)

• Bi-/Trizytopenie durch hämatopoetische Insuffizienz

• gehäuftes Auftreten in der Adoleszenz, zu Beginn des Seniums, während der Schwangerschaft (Hormonumstellung)

• teilweise Assoziation zu HLA-Antigenen (HLA-DR2)

Ätiologie

• angeboren: Fanconi-Anämie

• erworben

  • idiopathischer, autoimmunologischer Stammzellschaden (>70 % aller Fälle)
  • sekundär

    • medikamentös: NSAR, Goldpräparate, Colchicin, Allopurinol, Thyreostatika, Phenytoin, Sulfonamide, Chloramphenicol (dosisabhängige versus dosisunabhängige Knochenmarkschädigung)
    • toxisch: Benzol
    • Virusinfekte, z. B. Epstein-Barr-Virus, Hepatitis-Viren, Parvo-Virus B19
    • ionisierende Strahlung

Klinik

• allgemeine Anämiesymptome

• Granulozytopenie: Infektanfälligkeit (bakteriell, mykotisch), Nekrosen, Fieber

• Thrombozytopenie: Blutungszeichen (Petechien, Nasen-/Zahnfleischbluten)

Diagnostik

• Blutbild: Panzytopenie, Retikulozyten↓

• >Memo Knochenmarkzytologie allein zur Diagnosestellung nicht ausreichend!

  Knochenmarkhistologie: zellarmes/aplastisches Knochenmark, Fettmark, lymphoplasmozytoide Hyperplasie

Differenzialdiagnose

• myelodysplastisches Syndrom (klonale Stammzellerkrankung)

• Leukämien und maligne Lymphome (Knochenmarkinfiltration)

• Osteomyelosklerose (Knochenmarkfibrose)

• megaloblastäre Anämie (Vitamin-B₁₂-/Folsäuremangel)

• Hypersplenismus (»Pooling«)

• systemischer Lupus erythematodes (antinukleäre Antikörper)

Therapie

• Erythrozyten- und Thrombozytensubstitution (leukozytendepletiert)

• Infektionsprophylaxe/-therapie

• Transplantation allogener hämatopoetischer Stammzellen

• immunsuppressive Therapie

  • Anti-Thymozyten-/Lymphozytenglobulin
  • Prednisolon
  • Methotrexat, Ciclosporin A, Cyclophosphamid

Akute Leukämien (inkl. myelodysplastische Syndrome)

Akute myeloische und lymphatische Leukämie

• neoplastische Transformation und Proliferation hämatopoetischer Stammzellen/unreifer Vorläuferzellen der Hämatopoese

• Bildung von Fusionsgenen durch Translokationen

• Ätiologie der Stammzellschädigung

  • HTLV 1 oder 2
  • Benzol, Zytostatika, ionisierende Strahlen
  • Trisomie 21 (Down-Syndrom), Klinefelter-Syndrom (XXY)
  • Übergang in AML bei myelodysplastischem Syndrom und myeloproliferativen Neoplasien

• akute lymphatische Leukämie (ALL) überwiegend im Kindesalter, akute myeloische Leukämie (AML) überwiegend im Erwachsenenalter

Klinik

• unspezifische Allgemeinsymptome: Fieber, Nachtschweiß, Abgeschlagenheit (kurze Anamnese)

• Anämiesymptomatik, Infektanfälligkeit, Blutungen infolge der Verdrängung der normalen Hämatopoese

• Lymphknotenschwellungen (30 %), Spleno-/Hepatomegalie (häufiger bei Kindern)

• leukämische Haut-/Organinfiltrationen im fortgeschrittenen Stadium

• Knochen-/Gelenkschmerzen bei kindlicher ALL

• Meningeosis leucaemica bei ALL, evtl. Infiltrate am Augenhintergrund

• hypertrophische Gingivitis (AML M4 und M5)

• Verbrauchskoagulopathie: DIC und sekundäre Hyperfibrinolyse (AML M3)

Diagnostik

• im Blutbild: häufig Anämie, Thrombozytopenie und/oder Granulozytopenie

• durch erhöhten Zellumsatz Harnsäure↑ und LDH↑

• im Knochenmark und ggf. im Blutausstrich: undifferenzierte Blasten mit großen atypischen Nukleolen und schmalem basophilem Zytoplasmasaum, Auerstäbchen (Myeloblasten-Leukämie), Faggot-Zellen (Auerstäbchen in Bündeln bei Promyelozyten-Leukämie)

• Blastenanteil im Knochenmark bei ALL >25 % und bei AML >20 % (nach WHO-Klassifikation) bzw. >30 % (nach FAB-Klassifikation)

• Hiatus leucaemicus: Fehlen der mittleren Entwicklungsstufe der Granulopoese

• Liquordiagnostik bei ALL und AML M5 obligat

• WHO-Klassifikation der AML

  • AML mit spezifischen zytogenetischen Aberrationen
  • AML mit Multiliniendysplasie (nach MDS und ohne vorangegangenes MDS)
  • AML und MDS, therapieinduziert
  • AML ohne weitere Spezifizierung

• Klassifikation der akuten myeloischen Leukämie anhand morphologischer Charakteristika und Zytochemie (Tab. 7.3)

• >Memo FAB-Einteilung der ALL ist nicht mehr klinisch relevant!

  Differenzierung verschiedener Subtypen der akuten lymphatischen Leukämie mittels morphologischer und zytochemischer Kriterien (Tab. 7.4)

Subtyp		Morphologie	Zytochemie
M0	Minimal differenzierte AML	Undifferenzierte Blasten	POX-negativ (<3 %), MPO jedoch immunologisch nachweisbar
M1	AML ohne Differenzierung	Selten Granula	POX-positiv (>3 %)
M2	AML mit Differenzierung	Azurophile Granula, evtl. Auerstäbchen	POX-positiv (>30 %)
M3	Promyelozyten-Leukämie	Hypergranuläre Promyelozyten, Bündel von Auerstäbchen	POX-positiv (>90 %)
M4	Akute myelomonozytäre Leukämie	Myelozytäre und monozytoide Blasten, >3 % Eosinophile (M4eo+)	POX-positiv, Esterase-positiv (>25 %)
M5	Akute monozytäre Leukämie	Monoblasten, Promonozyten	Esterase-positiv (>80 %)
M6	Erythroleukämie	Unreife Erythroblasten
M7	Megakaryoblasten-Leukämie	Unreife Blasten

Subtyp		Morphologie	Zytochemie
L1	Kindlicher Typ	Überwiegend kleine Blasten	PAS-positiv, POX- und Esterase-negativ
L2	Erwachsenen-Typ	Heterogene Zellpopulation
L3	Burkitt-Typ	Überwiegend Blasten

• >Memo Zytogenetik ist wichtigster Prognosefaktor!

  Zytogenetik und Molekulargenetik

  • PML/RARalpha-Fusionsgen bei akuter Promyelozyten-Leukämie (AML M3) typisch; das RARalpha-Protein vermittelt die Interaktion mit Retioninsäure; Transretioninsäure führt zur Ausdifferenzierung der Leukämiezellen zu reifen Granulozyten und stellt deshalb Therapieoption dar
  • bcr/abl-Gen bei Philadelphia-Chromosom (Ph)-positiver ALL kodiert für ein Fusionsprotein mit erhöhter Tyrosinkinaseaktivität
  • TEL/AML1-Fusionsgen ist die häufigste zytogenetische Veränderung bei kindlicher ALL
• >Memo Immunphänotypisierung unterstützt FAB-Klassifikation.

  Immunphänotypisierung nach morphologischen und zytologischen Kriterien

>Memo Leukozytenzahl ist diagnostisch nicht richtungsweisend (↑/↔/↓)!

Differenzialdiagnose

Merkmal	AML	ALL
Auerstäbchen	Positiv bei bestimmten FAB-Typen, v. a. M2 und M3	Fehlen
Myeloperoxidase	Meist positiv (unterschiedlicher Anteil der Blastenpopulation)	Negativ
Unspezifische Esterase	Häufig positiv, v. a. M4 und M5	Negativ
PAS-Reaktion a	Positiv bei M6	Häufig positiv (bis 50 %)
TDT-Expression b	Selten positiv (5–10 % der Blastenpopulation)	Positiv
a Perjodsäure-Schiff-Reagens zur Anfärbung glykogenhaltiger Zellbestandteile b Expression der terminalen Deoxynukleotidyltransferase (TDT)

• Mononukleose (im Blutbild lymphozytäre Reizformen)

• aplastische Anämie, Myelodysplasie, megaloblastäre Anämie

>Memo Differenzierung der akuten Leukämien nach ALL und AML hat therapeutische und prognostische Bedeutung (Tab. 7.5).

Therapie

• Therapieziel: anhaltende komplette Remission mit Normalisierung des Blutbildes und des Knochenmarks

• >Memo Therapieschemata variieren in Abhängigkeit vom zytogenetischen Risiko.

  Polychemotherapie (Remissionsinduktion, Konsolidierung, Remissionserhaltung)

  • ALL im Kindesalter

    • Induktion: z. B. Prednison, Vincristin, Daunorubicin, L-Asparaginase
    • Konsolidierung: wie Induktionstherapie
    • Erhaltung: Methotrexat oder 6-Mercaptopurin über mindestens 24 Monate
    • bei ZNS-Beteiligung: Methotrexat intrathekal und ggf. Schädelbestrahlung
    • Knochenmark-/Stammzelltransplantation (z. B. in der 2. Remission)
  • AML im Erwachsenenalter

    • Induktion: z. B. TAD-Regime (Thioguanin, Cytarabin [Ara-C], Daunorubicin), ggf. HAM-Regime (Ara-C, Mitoxantron)
    • Konsolidierung: wie Induktionstherapie
    • Transplantation allogener hämatopoetischer Stammzellen oder allogene Knochenmarktransplantation bei AML in Remission <50. Lebensjahr und Vorliegen eines HLA-kompatiblen Spenders, in Verbindung mit einer Konditionierungstherapie (intensive Zytostatikatherapie und Ganzkörperbestrahlung 10 Gy)
    • Komplikation: »graft versus host disease«; akut (<3 Monate): mit Erythrodermie, Enteritis und Hepatitis; chronisch (>3 Monate): kollagenoseähnliche Haut-/Schleimhautveränderungen, Cholestase; Prophylaxe: Immunsuppressiva, z. B. Ciclosporin A, MTX, Tacrolimus; Therapie: Prednisolon, Antilymphozytenserum, monoklonale Antikörper gegen T-Zellen

• Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib (Glivec^®) bei Ph-positiver ALL

• supportive Therapie

  • Infektprophylaxe, z. B. selektive Darmdekontamination, Hygiene
  • Breitbandantibiotika bei neutropenischem Fieber
  • Erythrozyten-/Thrombozytenkonzentrate
  • bei drohender Uratnephropathie Flüssigkeit, Harnalkalisierung und Allopurinol
• Prognose (abhängig von der initialen Leukozytenzahl, dem Lebensalter und der Zytogenetik)

  • Langzeitüberlebensrate bei AML 50 %
  • Langzeitüberlebensrate bei kindlicher ALL 70–80 % und bei Erwachsenen-ALL 30–40 %
  • Auftreten von Sekundärneoplasien möglich
  • klinisches Follow-up/Nachsorge, unter anderem hinsichtlich therapieassoziierter Folgeerkrankungen (Organtoxizität)

Myelodysplastische Syndrome (MDS, früher: Präleukämien)

• heterogene Gruppe klonaler neoplastischer Erkrankungen der hämatopoetischen Zellen

• qualitativ veränderte Zellproliferation im Knochenmark und Zytopenie des peripheren Blutes

• häufig Übergang in akute myeloische Leukämie (präleukämische Syndrome)

• Erkrankungsgipfel nach dem 70. Lebensjahr

• meist unklare Ätiologie, sekundäres myelodysplastisches Syndrom induziert durch Zytostatika, radioaktive Strahlung, Benzol

Klinik

• in 20 % der Fälle asymptomatischer Zufallsbefund

• im Verlauf durch Zytopenie: unspezifische Anämiesymptome, erhöhte Infektanfälligkeit, Blutungsneigung

• Hepato-/Splenomegalie

Diagnostik

• im Blutbild: Erythrozytopenie, Bizytopenie, Panzytopenie

• Knochenmark: meist erhöhte Zelldichte, Erythropoese und Granulozytopoese zeigen Reifungsstörungen (Ringsideroblasten, Anisozytose, Poikilozytose bzw. hypogranulierte Granulozyten), evtl. übersegmentierte, unterschiedlich große Megakaryozyten

• >Memo Die WHO-Klassifikation (unterscheidet 8 Untergruppen nach morphologischen und zytogenetischen Kriterien; RAEB-T und CMML sind ausgegliedert) ermöglicht bessere Aussagen zur Prognose, ist aber in der klinischen Praxis schwieriger zu handhaben!

  Chromosomenanalyse (50 % der Fälle zeigen Aberrationen)

• zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen: Ferritin, LDH, Vitamin B₁₂, Folsäure, Erythropoetin, Säurehämolysetest

• FAB-Klassifikation der myelodysplastischen Syndrome (Tab. 7.6)

Typ	Blutbild	Knochenmark	Übergang in AML	Mittleres Überleben (Monate) a
Refraktäre Anämie (RA)	Blasten <1 %, Anämie, Retikulozytopenie	Blasten <5 %, normo-/hyperzellulär, Dyserythropoese	10–20 %	50
Refraktäre Anämie mit Ringsidero-blasten (RARS)	Wie bei refraktärer Anämie	>15 % Ringsideroblasten	10–20 %	50
Refraktäre Anämie mit Exzess von Blasten (RAEB)	Blasten <5 %, mindestens Bizytopenie	5–20 % Blasten	40–50 %	11
Refraktäre Anämie in Transformation (RAEB-T)	Blasten >5 %, fakultativ mit Auerstäbchen	20–30 % Blasten, fakultativ mit Auerstäbchen	60–75 %	5
Chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMML)	Monozytose >1000/µl	Vermehrung monozytärer Vorstufen	20–30 %	11
a Prognose hängt nicht nur vom FAB-Subtyp ab; klinische Prognosebestimmung anhand des IPSS (International Prognostic Scoring System) basierend auf dem Blastenanteil im Knochenmark, dem Karyotyp und dem Ausmaß der Zytopenie.

Differenzialdiagnose

• myeloproliferative Neoplasien

• Haarzell-Leukämie

• akute Leukämien

• ! Cave RAEB-T mit einem Blastenanteil >20 % gilt gemäß WHO-Definition als AML!

  aplastische Anämie, megaloblastäre Anämie, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

• nutritiv-toxische oder reaktive Knochenmarkveränderungen

• Hyperspleniesyndrom

Therapie

• palliative Chemotherapie bei Organomegalie oder Hyperleukozytose mit Hydroxycarbamid, Melphalan, Cytosin-Arabinosid

• Polychemotherapie bei RAEB und RAEB-T mit Induktionsprotokollen der AML

• 5-Azacytidin (Vidaza^®, Inhibition der DNA-Methyltransferase)

• allogene Knochenmark-/Stammzelltransplantation nach (nicht-)myeloablativer Konditionierung

• supportive Therapie

  • Transfusion von Thrombozyten-/Erythrozytenkonzentraten
  • Wachstumsfaktoren: EPO, G-CSF
  • Breitbandantibiose bei unklarem Fieber
  • Eisenchelatoren, z. B. Deferasirox (Exjade^®) p. o. bei sekundärer Siderose

Myeloproliferative Neoplasien

• klonale Proliferation myeloischer Stammzellen (Fähigkeit zur Ausdifferenzierung bleibt erhalten)

  • chronische myeloische Leukämie (CML)
  • Polycythaemia vera
  • essenzielle Thrombozythämie
  • Osteomyelofibrose
• gemeinsame Klinik

  • initiale Vermehrung aller drei Zellreihen
  • Splenomegalie
  • Knochenmarkfibrosierung
  • evtl. extramedulläre Blutbildung (Leber, Milz, Lymphknoten)
  • evtl. terminaler Blastenschub

• IFN-α als mögliche gemeinsame Therapieoption

Chronische myeloische Leukämie (CML)

• Häufigkeitsgipfel zwischen 40. und 60. Lebensjahr, bei Kindern sehr selten

• monoklonale Stammzellentartung

• mögliche Ätiologie: ionisierende Strahlung, Benzol

• Protoonkogen c-abl (auf Chromosom 9) lagert sich an den bcr-Locus des Chromosoms 22 an (Philadelphia-Chromosom)

• das aberrante Genprodukt des Fusionsgens bcr/abl besitzt Tyrosinkinaseaktivität und wirkt proliferationsfördernd

Klinik

• Krankheitsverlauf

  • chronisch stabile Phase über 3–5 Jahre: Leukozytose, Splenomegalie
  • Akzelerationsphase: 10–30 % Blasten im Blut/Knochenmark, Basophilie >20 %, Anämie, Thrombozytopenie
  • Blastenkrise: Myeloblasten und Promyelozyten >30 % im Blut/Knochenmark oder lymphatische Blastenkrise (v. a. bei IFN-α-Vorbehandlung)

• unspezifische Allgemeinsymptome: Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Fieber, Nachtschweiß

• Thromboembolien durch initiale Thrombozytose und leukämische Thromben mit konsekutiven Milzinfarkten, Zentralvenenthrombose der Retina etc.

• Knochenmarkinsuffizienz durch Myelofibrose

• Blutungen infolge der Thrombozytopenie

Diagnostik

• durch erhöhten Zellumsatz Harnsäure↑ und LDH↑

• Diff-BB: Leukozytose mit Linksverschiebung (bis >500.000/µl), granulopoetische Vorstufen bis zum Myeloblasten, Basophilie, Anämie, initial Thrombozytose, später Retikulozytose infolge extramedullärer Blutbildung

• Knochenmark: Hyperplasie der Myelopoese

• Zytochemie: alkalische Leukozytenphosphatase↓↓↓

• Zytogenetik: Philadelphia-Chromosom, bcr/abl-Fusionsgen

Differenzialdiagnose

• leukämoide Reaktionen im Rahmen schwerer bakterieller Infektionen

• Osteomyelosklerose

Therapie

• bei bcr/abl-positiver CML Tyrosinkinaseinhibitoren, z. B. Imatinib (Glivec^®), Dasatinib (Sprycel^®), Nilotinib (Tasigna^®)

• IFN-α als Dauertherapie, initial in Kombination mit Hydroxyurea oder Cytarabin

• konventionelle Chemotherapie mit Hydroxycarbamid

• Polychemotherapie des Blastenschubs wie bei akuter Leukämie

• allogene Knochenmarktransplantation oder periphere Stammzelltransplantation nach (nicht-)myeloablativer Konditionierungstherapie bei Hochrisikopatienten (<55. Lebensjahr)

• supportive Therapie

  • Breitbandantibiotika bei Infekten
  • Erythrozyten-/Thrombozytenkonzentrate
  • Flüssigkeit, Harnalkalisierung und Allopurinol zur Prophylaxe einer Hyperurikämie
  • Leukozytapharese bei Gefahr leukämischer Thromben

Polycythaemia vera

• autonome Proliferation überwiegend der Erythropoese, aber auch der Thrombo- und Granulozytopoese

• Häufigkeitsgipfel 60. Lebensjahr

Klinik

• hyperproliferative Frühphase und panzytopenische Spätphase

• Rötung des Gesichts (Plethora) und der Extremitäten, evtl. Zyanose der Lippen

• schmerzhafte Rötung/Überwärmung der Füße (Erythromelalgie)

• Pruritus

• Kopfschmerz, Schwindel

• Müdigkeit, Abgeschlagenheit

• Ohrensausen, Sehstörungen

• Hypertonie

• Splenomegalie

• Komplikationen

  • Thromboembolien
  • hämorrhagische Diathese
  • Knochenmarkinsuffizienz durch Übergang in Osteomyelofibrose
  • Entwicklung einer akuten Leukämie

Diagnostik

• im Blutbild: Hkt↑, Hb↑, Erythrozyten↑, Thrombozyten↑, Leukozyten↑

• BSG↓

• Knochenmark: Überwiegen der Erythropoese (mit Eisenverarmung)

• Ausschluss einer sekundären Polyglobulie: pO₂ arteriell, EPO-Spiegel, Herz-/Lungenbefunde, Abdomensonographie

• molekulargenetischer Nachweis einer JAK2-Mutation

Differenzialdiagnose

• sekundäre Polyglobulien: paraneoplastisches Syndrom, Nierenerkrankungen, Sauerstoffmangel, Hämoglobinstörung, exogenes Erythropoetin, Hormonstimulation

Therapie

• ! Cave keine Substitution des Eisenmangels zur Vermeidung der weiteren Stimulation der Erythropoese!

  regelmäßige Aderlässe mit Ziel-Hkt <45 %

• IFN-α

• ASS bei Thrombozytose, evtl. Anagrelid (Xagrid^®, Reservemittel)

• ! Cave leukämogenes Risiko nach Behandlung mit Hydroxycarbamid

  evtl. myelosuppressive Therapie mit Hydroxycarbamid nach thromboembolischen Komplikationen, bei Thrombozyten >1.000.000/µl und symptomatischer Splenomegalie
• supportive Therapie

  • Flüssigkeit, Harnalkalisierung und Allopurinol zur Prophylaxe einer Hyperurikämie
  • Antihistaminika bei Juckreiz

Essenzielle Thrombozythämie

• neoplastische monoklonale Proliferation der Thrombozytopoese

Klinik

• thromboembolische Komplikationen

• hämorrhagische Diathese bei nicht funktionsfähigen Thrombozyten

• im Verlauf Splenomegalie

Diagnostik

• Thrombozyten dauerhaft >600.000/µl

• hyperplastisches Knochenmark: gesteigerte Megakaryopoese mit abnorm großen, ausgereiften Megakaryozyten

• durch erhöhten Zellumsatz Harnsäure↑ und LDH↑

• molekulargenetischer Nachweis einer JAK2-Mutation

Differenzialdiagnose

• andere myeloproliferative Neoplasien

• reaktive Thrombozytose durch Entzündung, Infektion, maligne Erkrankungen oder nach Splenektomie

Therapie

• bei symptomatischen Patienten oder bei asymptomatischer Thrombozytose >1.000.000/µl:

  • Hydroxyurea und ASS (100 mg/d)
  • ! Cave unter Therapie mit Anagrelid erhöhte Inzidenz thromboembolischer Ereignisse!

    Anagrelid (Xagrid^®) führt zur Verzögerung der Megakaryozytenreifung
  • IFN-α
  • evtl. allogene Stammzelltransplantation bei jungen Patienten

Osteomyelosklerose (Osteomyelofibrose)

• hochgradige Markfibrose, extramedulläre Blutbildung, Splenomegalie

• meist nach dem 40. Lebensjahr

Klinik

• unspezifische Allgemeinsymptome: Gewichtsabnahme, Abgeschlagenheit, Fieber

• Splenomegalie, evtl. leichte Hepatomegalie

• Komplikationen

  • thrombozytopenisch bedingte Blutungen
  • Infektionen
  • terminaler Blastenschub

Diagnostik

• im Blutbild: hyperproliferative Frühphase (mit Leukozytose und Thrombozytose, meist normale Erythrozytenzahlen) und panzytopenische Spätphase (mit leukoerythroblastischem Blutbild infolge extramedullärer Blutbildung und Poikilozytose)

• Knochenmark: trockenes Markaspirat (»Punctio sicca«), histologisch Myelofibrose

• Zytochemie: alkalische Leukozytenphosphatase↑ (bei CML ↓)

• molekulargenetischer Nachweis einer JAK2-Mutation

Therapie

• IFN-α

• Thalidomid oder Lenalidomid (Revlimid^®), evtl. kombiniert mit niedrig dosiertem Prednisolon

• Ruxolitinib (Inhibitor der Januskinasen JAK1 und JAK2, Jakavi^®)

• ! Cave extramedulläre Blutbildung!

  Milzbestrahlung, evtl. Splenektomie bei Hypersplenismus

• allogene Blutstammzelltransplantation bei jungen Patienten

• ggf. Erythrozytenkonzentrate bei Anämie

• ggf. ASS bei Thrombozytose

Maligne Lymphome und multiples Myelom

M. Hodgkin (Lymphogranulomatose)

• zwei Häufigkeitsgipfel: um das 25. und 60. Lebensjahr

• ♂:♀ = 3:2

• monoklonales B-Zell-Lymphom mit großen einkernigen Hodgkinzellen und mehrkernigen Sternberg-Reed-Riesenzellen (CD30-positiv)

• initial lokalisierte Lymphknotenerkrankung, im fortgeschrittenen Stadium Systemerkrankung

• histologische Formen

  • lymphozytenreich 5–10 %
  • nodulär-sklerosierend 60–80 %
  • gemischtzellig 15–20 %
  • lymphozytenarm (diffus fibrosierend/retikulär) 1–5 %

Klinik

• schmerzlose Lymphknotenvergrößerung

  • zervikal (70 %)
  • mediastinal (30 %), evtl. Hustenreiz
  • abdominell (5 %)

• B-Symptomatik: Fieber (Pel-Ebstein-Fieber: wellenförmiger Verlauf), Nachtschweiß, Gewichtsverlust (>10 % des Körpergewichts)

• Müdigkeit, Leistungsschwäche

• Pruritus

• evtl. Hepato-/Splenomegalie

Diagnostik

• Lymphknotenhistologie

• absolute Lymphozytopenie, evtl. Eosinophilie (30 % aller Fälle), evtl. Anämie

• BSG↑, LDH↑

• Staging: Lymphknotenstatus, Röntgen-Thorax, CT-Thorax, Abdomensonographie, CT-Abdomen, Knochenmarkbiopsie (Histologie/Zytologie), evtl. Szintigraphie, evtl. PET, evtl. Leberbiopsie

• Stadieneinteilung nach der Ann-Arbor-Klassifikation (Tab. 7.7)

• Prognosefaktoren (erhöhtes Risiko)

  • BSG↑ (Stadium A: ≥50 mm/h; Stadium B: ≥30 mm/h)
  • extranodaler Befall
  • Befall von ≥3 Lymphknotenregionen
  • großer Mediastinaltumor

• Therapieüberwachung: Lungenfunktion, EKG, Echokardiographie

Stadium	Befall
I	Befall einer Lymphknotenregion (I/N) oder eines extralymphatischen Organs (I/E) a
II	Befall von ≥2 Lymphknotenregionen (II/N) oder lokalisierter Befall eines extralymphatischen Organs mit Befall von ≥1 Lymphknotenregion (II/E) auf der gleichen Seite des Zwerchfells
III	Befall von ≥2 Lymphknotenregionen (III/N) oder lokalisierter Befall extralymphatischer Organe und Lymphknoten (III/E) beidseits des Zwerchfells ± Milzbefall
IV	Disseminierter Befall eines/mehrerer extralymphatischer Organe (z. B. Lunge, Leber, Knochenmark) mit oder ohne Befall des lymphatischen Systems
Zusätze
A	Ohne Allgemeinsymptome
B	Mit Fieber (>38°C) und/oder Nachtschweiß und/oder Gewichtsverlust (>10 % innerhalb von 6 Monaten)
a ! Cave exklusiver Leberbefall ist immer Stadium IV

Differenzialdiagnose

• Non-Hodgkin-Lymphome

• Tumoren anderer Genese, Metastasen

• Infektionskrankheiten, z. B. EBV, HIV, Tbc

• bakterielle Lymphadenitis

• Sarkoidose

Therapie

• im Stadium I/II ohne Risikofaktoren: Polychemotherapie (z. B. 2× ABVD) + Strahlentherapie (30 Gy, »involved field«)

• im Stadium I/II mit Risikofaktoren: Polychemotherapie (z. B. 4× ABVD) + Strahlentherapie (30 Gy, »involved field«)

• im Stadium IIB mit Risikofaktoren oder III und IV: Polychemotherapie (z. B. 6× BEACOPP) + Strahlentherapie (initialer Bulktumor/Restlymphome)

• ABVD-Schema: Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin (Wiederholung d 29)

• BEACOPP-Schema: Bleomycin, Etoposid, Adriamycin, Cyclophosphamid, Oncovin (Vincristin), Procarbazin, Prednison (Wiederholung d 22)

• Rezidivtherapie (im Rahmen klinischer Studien): »Salvage«-Chemotherapie, Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation, Brentuximab vedotin (Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, Adcetris^®)

• Komplikationen

  • primäre Therapieversager (10 %), Frührezidive (15 %), Spätrezidive (15 %)
  • posttherapeutische Folgen der Bestrahlung: Pneumonitis, Perikarditis, Parästhesien der oberen Extremität (Lhermitte-Syndrom), Lähmungen und radikuläre Symptomatik (A. spinalis anterior-Syndrom)
  • posttherapeutische Folgen der Chemotherapie: Kardiomyopathie durch Anthrazykline, Lungenfibrose durch Bleomycin
  • >Memo Konservierung von Sperma bei noch unerfülltem Kinderwunsch vor Therapiebeginn

    Zweitneoplasien (15 % aller Fälle innerhalb der ersten 20 Jahre nach Abschluss der Therapie)

Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)

• heterogene Gruppe maligner klonaler Neoplasien des lymphatischen Systems

• leukämische Manifestation in 30 % der NHL

• gehäuft in höherem Lebensalter

• Ursache meist unbekannt, mögliche Ätiologie

  • Immundefekte
  • Infektionen: HTLV 1 bei T-Zell-Lymphomen, EBV bei Burkitt-Lymphom, Helicobacter pylori bei MALT-Lymphomen
  • radioaktive Strahlung

• pathogenetisch relevant sind chromosomale Translokationen mit Entstehung von Fusionsgenen

• WHO-Klassifikation der malignen Non-Hodgkin-Lymphome unterteilt in Vorläufer-B-Zell-Neoplasien, reifzellige B-Zell-Neoplasien, Vorläufer-T-Zell-Neoplasien, reifzellige T-Zell- und NK-Zell-Neoplasien

• Gruppierung der malignen Non-Hodgkin-Lymphome nach klinischer Bedeutung (Tab. 7.8)

B-Zell-Typ (80 %)	T-Zell-Typ (20 %)
I. Indolente Lymphome
Chronische lymphatische Leukämie/kleinzelliges lymphozytisches Lymphom	T-Zell-, großgranuläre lymphozytische Leukämie
Lymphoplasmozytisches Lymphom Immunozytom (M. Waldenström)	Mycosis fungoides Sézary-Syndrom
Haarzell-Leukämie	»Smoldering« und chronische adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom
Marginalzonen-B-Zell-Lymphomesplenischnodal (monozytoid)extranodal (MALT-Lymphom)
Follikuläre Keimzentrumslymphome Grad I und II
II. Aggressive Lymphome
B-Zell-Prolymphozyten-Leukämie	T-Zell-Prolymphozyten-Leukämie
Multiples Myelom	Peripheres T-Zell-Lymphom, unklassifiziert
Mantelzell-Lymphom	Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom
Follikuläres Keimzentrumslymphom Grad III	Angiozentrisches Lymphom
Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom	Intestinales T-Zell-Lymphom
Mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom	Anaplastisches großzelliges T- und Null-Zell-Lymphom
Hochmalignes Burkitt-ähnliches B-Zell-Lymphom
III. Sehr aggressive Lymphome
Vorläuferzell-B-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie	Vorläuferzell-T-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie
Burkitt-Lymphom Akute B-Zell-Leukämie	Adultes T-Zell-Lymphom/Leukämie
Plasmazell-Leukämie

Klinik

• Lymphknotenschwellungen, Splenomegalie, seltener Hepatomegalie

• B-Symptomatik: Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust

• Knochenmarkinfiltration mit Anämie (Müdigkeit, Schwäche), Leukozytopenie (Infektanfälligkeit), Thrombozytopenie (Blutungsneigung) und leukämischer Ausschwemmung der Lymphomzellen ins Blut

• evtl. Organbefall

• kutane Manifestationen (Ekzeme, Knoten) vor allem bei T-Zell-Lymphomen

• monoklonale Gammopathien bei B-Zell-Lymphomen

Diagnostik

• Lymphknotenhistologie

• Staging: Lymphknotenstatus, Röntgen-Thorax, CT-Thorax, Abdomensonographie, CT-Abdomen, Knochenmarkbiopsie (Histologie/Zytologie), evtl. Szintigraphie, ggf. Leberbiopsie und gastroenterologische Diagnostik, Liquordiagnostik bei Burkitt-Lymphom und lymphoblastischem NHL

• molekulare Diagnostik

• Prognosefaktoren (erhöhtes Risiko)

  • LDH↑
  • mehrere extranodale Herde
  • reduzierter Allgemeinzustand (Karnofsky-Index <80 %)

• Stadieneinteilung nach der Ann-Arbor-Klassifikation (Tab. 7.9)

Stadium	Befall
I	Befall einer einzelnen Lymphknotenregion (I/N) oder isolierter extralymphatischer Befall (I/E)
II	Befall von ≥2 Lymphknotenregionen (II/N) oder Vorliegen lokalisierter extranodaler Herde (II/E) und Befall ≥1 Lymphknotenregion auf einer Seite des Zwerchfells
III	Befall von ≥2 Lymphknotenregionen (III/N) oder Befall von lokalisierten extranodalen Herden (III/E) und Lymphknotenbefall auf beiden Zwerchfellseiten
III1	Subphrenische Lokalisation, beschränkt auf Milz, zöliakale und/oder portale Lymphknoten allein oder gemeinsam
III2	Subphrenische Lokalisation mit Beteiligung paraaortaler, mesenterialer, iliakaler und/oder inguinaler Lymphknoten allein oder gemeinsam
IV	Diffuser oder disseminierter Befall extralymphatischer Lokalisation (z. B. Knochenmark, Leber, Lunge) mit oder ohne Lymphknotenbeteiligung
Zusätze
A	Ohne Allgemeinsymptome
B	Mit Fieber (>38°C) und/oder Nachtschweiß und/oder Gewichtsverlust (>10 % innerhalb von 6 Monaten)

Therapie

• indolente (niedrigmaligne) Lymphome

  • im Stadium I/II (lokalisiert): Radiotherapie, Chemotherapie (CHOP) mit kurativer Intention, evtl. »watch and wait«
  • im Stadium III/IV (generalisiert): »watch and wait«, ggf. Polychemotherapie (z. B. CHOP) mit palliativer Zielsetzung bei rascher Progredienz mit hämatopoetischer Insuffizienz und Organdestruktionen oder anderen Komplikationen
  • CHOP-Schema: Cyclophosphamid, Doxorubicin, Oncovin (Vincristin), Prednison
  • Anti-CD20-Antikörper (Rituximab)
  • Radioimmuntherapie mit Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin^®) bei CD20-positivem, follikulärem NHL
  • bei älteren Patienten evtl. Chlorambucil-Monotherapie
• aggressive (hochmaligne) Lymphome

  • 6–8× CHOP (Wiederholung d 14/21), ergänzt um Rituximab (R-CHOP)
  • Schädelbestrahlung und Methotrexat intrathekal bei lymphoblastischen NHL
  • evtl. Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation
• Prognose

  • mittlere Überlebenszeit beim indolenten NHL 2–10 Jahre, nur im lokalisierten Stadium heilbar
  • aggressive NHL verlaufen unbehandelt rasch letal, behandelt Heilung in 50 % der Fälle (ungünstigere Prognose im Stadium III/IV, bei Vorliegen von Risikofaktoren und in höherem Alter)

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

• indolentes, meist leukämisch verlaufendes B-Zell-Lymphom

• immuninkompetente B-Lymphozyten

• häufigste Leukämieform, mit dem Alter zunehmende Inzidenz, ♂ > ♀

• »gutartigste« Leukose

Klinik

• häufig asymptomatisch, ggf. Leistungsminderung, Nachtschweiß

• derbe, indolente Lymphknotenschwellungen (anfangs nur bei 50 % der Patienten, im weiteren Verlauf obligat)

• Stadieneinteilung anhand des Hb-Wertes, der Thrombozytenzahl und der Zahl vergrößerter Lymphknoten (Tab. 7.10)

Stadium	Kriterien	Mittlere Überlebenszeit (in Monaten)
A	Hb >10 g/dl, Thrombozyten >100.000/µl <3 vergrößerte Lymphknotenregionen	>120
B	Hb >10 g/dl, Thrombozyten >100.000/µl ≥3 vergrößerte Lymphknotenregionen	60
C	Hb <10 g/dl und/oder Thrombozyten <100.000/µl	24

• evtl. Hepato-/Splenomegalie

• Hautaffektionen, z. B. Erythrodermie, Urtikaria, knotige Infiltrate, Juckreiz, Herpes zoster/simplex, Mykosen

• Mikulicz-Syndrom: Parotisschwellung, Tränendrüsenbefall

• Komplikationen

  • Antikörpermangelsyndrom mit Infektneigung
  • autoimmunhämolytische Anämie durch Wärmeautoantikörper
  • Hypersplenismus
  • zelluläres Hyperviskositätssyndrom
  • Organinfiltration
  • Zweitmalignome
  • Transformation in sekundär hochmalignes Non-Hodgkin-Lymphom (Richter-Syndrom)

Diagnostik

• Leukozytose, Lymphozytenanteil↑ (70–95 %), Lymphozytenzahl↑ (>10.000/µl)

• im Blutausstrich Gumprecht-Kernschatten (gequetschte Zellkerne)

• Lymphozyteninfiltration des Knochenmarks >30 %

• B-CLL-Immunphänotyp: CD5, CD19, CD23; Leichtkettenrestriktion (kappa oder lambda)

• evtl. monoklonale Immunglobuline, inkomplette Wärmeautoantikörper

• chromosomale Veränderungen in mehr als 80 % aller Fälle

Therapie

• keine Therapie bei smoldering CLL (Stadium A, noduläres Knochenmarkinfiltrationsmuster, Verdopplungszeit der Blutlymphozyten >12 Monate, absolute Lymphozytenzahl <30.000/µl, Hb normal)

• symptomatische Patienten im Stadium B und alle Patienten im Stadium C

  • konventionelle Chemotherapie

    • >65. Lebensjahr: Chlorambucil (Leukeran^®) bis Leukozytenzahl <20.000/µl, alternativ Bendamustin (Ribomustin^®)
    • <65. Lebensjahr: Purinanaloga, z. B. Fludarabin
  • evtl. Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab bei fortgeschrittener CLL
  • bei Therapieresistenz: Anti-CD52-Antikörper (Alemtuzumab, MabCampath^®), myeloablative Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation, allogene Stammzelltransplantation nach dosisreduzierter Konditionierung (»Graft-versus-Leukämie-Effekt«)
  • palliative Therapiemaßnahmen

    • Strahlentherapie bei Splenomegalie oder großen Lymphomen
    • Antibiotikatherapie bei Infekten infolge des Antikörpermangels
    • Glukokortikosteroide bei autoimmunhämolytischer Anämie
    • Splenektomie bei Hypersplenismus

Haarzell-Leukämie

• indolentes Non-Hodgkin-Lymphom der B-Zellreihe

• ♂ > ♀, Altersmedian 50.–55. Lebensjahr

Klinik

• Panzytopenie infolge diffuser Knochenmarkinfiltration und Markfibrose

• Splenomegalie (Hyperspleniesyndrom)

• erhöhte Infektanfälligkeit

Diagnostik

• im Blutausstrich feine, filamentöse (»haarige«) Zytoplasmaausläufer an den Leukämiezellen

• Zytochemie: Tartratresistenz der sauren Phosphatasereaktion (95 % der Fälle)

• Immunphänotypisierung: CD11c und CD103 positiv

• indirekter Hinweis: Punctio sicca bei Knochenmarkaspiration

Differenzialdiagnose

• Osteomyelosklerose

• myelodysplastisches Syndrom

Therapie

• Chemotherapie mit Purinanaloga (Pentostatin, Desoxycoformycin, Nipent^®; Cladribin, 2-Chlorodesoxyadenosin, Leustatin^®) (kurative Intention!)

• IFN-α

• Anti-CD20-Antikörper (Rituximab) als Rezidivtherapie oder bei Refraktärität

• ggf. Splenektomie bei Milzruptur

Gastrointestinale Lymphome

• histologische Klassifikation (Tab. 7.11)

B-Zell-Lymphome	Marginalzonenzell-Lymphom (MALT-Typ)
	Immunoproliferatives Syndrom des Dünndarms (atypisches monoklonales IgA ohne Leichtketten)
	Mantelzell-Lymphom
	Burkitt-/Burkitt-ähnliche Lymphome
T-Zell-Lymphome	(Nicht)Enteropathie-assoziierte T-Zell-Lymphome

• MALT (»mucosa associated lymphatic tissue«)-Lymphome sind in 60 % aggressiv und in 40 % indolent.

• MALT-Lymphome sind die häufigsten primär extranodalen Lymphome (35 %), etwa 2 % aller malignen Neoplasien des Gastrointestinaltraktes.

• in 50 % der Fälle API2/MLT-Fusionsgen durch Translokation

• Ätiologie

  • meist unbekannt
  • chronische Infektion mit Helicobacter pylori
  • Komplikation im Rahmen einer Zöliakie bzw. Sprue

Klinik

• symptomlos/-arm

• erst im Spätstadium Schmerzen, Inappetenz, B-Symptomatik

• evtl. Blutungen, Perforation, Ileus, Malabsorption

Diagnostik

• endoskopische Untersuchung einschl. Probenentnahme (Histologie)

• Röntgen-Dünndarm, CT, MRT

• ggf. explorative Laparotomie

• Knochenmarkbiopsie (Zytologie)

Therapie

• >Memo im Stadium I/E kann ein niedrigmalignes MALT-Lymphom des Magens unter H.-p.-Eradikationstherapie ausheilen!

  in Abhängigkeit vom Stadium Breitbandantibiotika, chirurgische Intervention, Anti-CD20-Antikörper (Rituximab), Chemotherapie, Radiotherapie

Kutane T-Zell-Lymphome

• meist T-Helferzell-Lymphome

• Mycosis fungoides (kutan), Sézary-Syndrom (generalisiert)

Klinik

• Mycosis fungoides

  • prämykosid: Erytheme (scharf begrenzt mit feiner Schuppung), Juckreiz
  • infiltrativ: Verdickung der Haut durch Infiltration der Herde (Plaques), gesamtes Integument
  • mykosid: halbkugelige Tumoren mit Erosionen und Ulzerationen
  • im fortgeschrittenen Stadium systemische Ausbreitung mit Organbefall
• Sézary-Syndrom

  • diffuse Erythrodermie mit starkem Juckreiz
  • Hyperkeratosen palmoplantar
  • Alopezie und Onychodystrophie
  • Lymphknotenschwellungen
  • leukämisches Blutbild mit Sézary-Zellen

Diagnostik

• Histologie

  • Lymphozytenanhäufung intraepidermal (Pautrier-Mikroabszesse)

    • atypische T-Lymphozyten mit zerebriformer Einschnürung der Zellkerne (Sézary-Zellen/Lutzner-Zellen)
    • große basophile Zellen mit großen Nukleolen (Mycosiszellen)

• Immunhistochemie

• Molekularbiologie

Therapie

• PUVA-Therapie (Psoralen und UVA-Bestrahlung der Haut)

• Photopherese (Psoralen und extrakorporale UVA-Bestrahlung von Leukozyten)

• Chemotherapie

• bei Mycosis fungoides IFN-α oder Ganzkörper-Elektronenbestrahlung

Multiples Myelom

• ab dem 40. Lebensjahr; Häufigkeitsgipfel zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr

• monoklonale neoplastische Proliferation plasmazellulär differenzierter B-Lymphozyten

• pathologische Bildung monoklonaler Immunglobuline oder nur kappa- bzw. lambda-Leichtketten (Paraprotein)

  • IgG-Plasmozytom: 60 %
  • IgA-Plasmozytom: 20 %
  • IgD-Plasmozytom: 1 %
  • κ-/λ-Leichtketten-Plasmozytom: 15 %
  • Schwerkettenkrankheit, nichtsekretorische Plasmozytome

Klinik

• unspezifische Allgemeinsymptome: Müdigkeit, Gewichtsverlust, subfebrile Temperaturen, Nachtschweiß

• osteolytische Herde (Prädilektionsstellen: Schädel, Rippen, Wirbel, Becken, Femur, Humerus) mit Knochenschmerzen infolge pathologischer Frakturen

• evtl. Querschnittslähmung durch Wirbelkörperfrakturen

• hyperkalzämische Krisen

• Panzytopenie durch Knochenmarkinfiltration

• Antikörpermangelsyndrom mit Infektanfälligkeit

• nephrotisches Syndrom/Niereninsuffizienz bei Myelomniere durch Ablagerung der Paraproteine in den Nierentubuli

• Hyperviskositätssyndrom mit Durchblutungsstörungen

• Amyloidose

• evtl. Polyneuropathie durch Paraproteine

• selten Plasmazell-Leukämie

Diagnostik

• ! Cave keine signifikante BSG-Erhöhung bei Leichtketten-Plasmozytomen!

  BSG↑↑↑(>100 mm/1 h)

• M-Gradient in der Serumeiweißelektrophorese (fehlt bei Bence-Jones-Myelom)

• ! Cave kein Nachweis von Bence-Jones-Proteinen über Urinteststreifen!

  Bence-Jones-Proteinurie

• Immunfixation und Immunephelometrie

• Hyperkalzämie

• Anämie

• Knochenmarkbiopsie: Plasmazellnester im Knochenmark, Plasmazellanteil >15 %

• Stadieneinteilung anhand des Hb-Wertes, des Serumkalziums, der Zahl der Osteolysen und der Paraproteinkonzentration (Tab. 7.12)

• Einteilung in prognostische Subgruppen durch Bestimmung des Serumalbumins und des β₂-Mikroglobulins im Serum (Tab. 7.13)

• Röntgen: Schädel (»Schrotschussschädel«), osteolytische Herde in Wirbelkörpern, Rippen, Becken und langen Röhrenknochen (Myelomherde speichern häufig nicht in der Skelettszintigraphie)

• >Memo MRT und CT haben eine höhere Sensitivität beim Nachweis von Myelomherden als konventionelles Röntgen!

  MRT und CT

Stadium	Kriterien	Plasmazellmasse (× 1012/m2 KOF)	Mittlere Überlebenszeit (Monate)
I	1. Hb >10 g/dl 2. Serumkalzium normal 3. maximal eine solitäre Osteolyse 4. Paraproteinkonzentration – IgG <5 g/dl – IgA <3 g/dl – Bence-Jones-Proteinurie <4 g/24 h Alle Kriterien müssen erfüllt sein.	<0,6	64
II	Weder Kriterien des Stadiums I noch des Stadiums III erfüllt	0,6–1,2	32
III	1. Hb <8,5 g/dl 2. Serumkalzium erhöht 3. ausgedehnte Knochenläsionen 4. Paraproteinkonzentration – IgG >7 g/dl – IgA >5 g/dl – Bence-Jones-Proteinurie >12 g/24 h Mindestens eines dieser Kriterien muss erfüllt sein.	>1,2	12
Zusatz A	Normale Nierenfunktion (Kreatinin <2 mg/dl)
Zusatz B	Gestörte Nierenfunktion (Kreatinin ≥2 mg/dl)

Stadium	Serumkonzentration	Medianes Überleben (Monate)
I	β2-Mikroglobulin <3,5 mg/l und Albumin >3,5 g/dl	62
II	Weder Stadium I noch Stadium III	44
III	β2-Mikroglobulin >5,5 mg/l	29

Differenzialdiagnose

• solitäres Plasmozytom

• sekundäre monoklonale Gammopathien, z. B. CLL, Autoimmunerkrankungen

• monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS)

• degenerative Wirbelsäulenerkrankungen

Therapie

• ab Stadium II

  • >65. Lebensjahr: Chemotherapie mit Melphalan, Prednison und Bortezomib (Velcade^®, Proteasominhibitor)
  • <65. Lebensjahr

    • nach Induktionstherapie (z. B. mit Bortezomib und Dexamethason) Hochdosischemotherapie mit Melphalan und autologe Stammzelltransplantation
    • nicht-myeloablative Konditionierungstherapie und allogene Stammzelltransplantation

• Thalidomid oder Nachfolgesubstanz Lenalidomid (Revlimid^®), evtl. in Kombination mit Dexamethason

• palliative Maßnahmen

  • Bisphosphonate einmal monatlich, z. B. Pamidronat (Aredia^®), Zoledronat (Zometa^®)
  • bei Frakturgefahr lokale Bestrahlung von Knochenherden, evtl. operative Fixierung
  • suffiziente Schmerztherapie
  • bei Antikörpermangelsyndrom ggf. IgG-Substitution, frühzeitige Antibiose bei Infekten
  • bei Hyperviskositätssyndrom Plasmapherese

Immunozytom (M. Waldenström)

• B-Zell-Immunozytom, lymphoplasmozytoides Lymphom

• Bildung monoklonaler IgM-Globuline

Klinik

• Osteoporose (keine Osteolysen, keine Hyperkalzämie)

• hämorrhagische Diathese durch Thrombozytenaggregation und Bindung von Gerinnungsfaktoren

• Hyperviskositätssyndrom mit akralen Durchblutungsstörungen, evtl. Sehstörungen

• evtl. autoimmunhämolytische Anämie durch Kryoglobuline

• evtl. Lymphknotenschwellungen und Hepatosplenomegalie

Diagnostik

• BSG↑↑↑

• Immunfixation: monoklonale IgM-Globuline

• ! Cave Jodhaltige Kontrastmittel können zum akuten Nierenversagen führen!

  Knochenmarkbiopsie: lymphoplasmozytoide Zellinfiltration

Therapie

• palliative Therapie mit prinzipiell schlechterem Ansprechen als beim multiplen Myelom, z. B. Kombinationstherapie mit Rituximab und Bendamustin

• im Rezidiv: Purinanaloga, z. B. Fludarabin

Hämostaseologische Erkrankungen

• Thrombozytopenien/-pathien (ca. 70 % der Fälle)

• Koagulopathien (ca. 20 %)

• vaskulär hämorrhagische Diathesen (ca. 10 %)

Thrombozytopenie

• Bildungsstörung

  • aplastische Störung (Megakaryozyten↓)

    • angeboren: Fanconi-Anämie
    • erworben: medikamentöse, chemisch-toxische, physikalische, infektiöse, immunologische Knochenmarkschädigung; leukämische/karzinomatöse Infiltration des Knochenmarks; Osteomyelosklerose
  • Reifungsstörung (Megakaryozyten↔/↑)

    • Vitamin-B₁₂-/Folsäuremangel
• Umsatzsteigerung (Megakaryozyten↑)

  • gesteigerte Thrombinaktivität, z. B. DIC
  • Autoantikörper

    • akut postinfektiös: meist bei Kindern nach respiratorischen/gastrointestinalen Infekten, selbstlimitierender Verlauf, ggf. Gabe von Immunglobulinen
    • medikamentös induziert, z. B. Cotrimoxazol
    • heparininduziert (HIT I: mäßige Thrombozytopenie 1–5 Tage nach Beginn der Heparingabe [selten <100.000/µl] infolge einer Thrombozytenaktivierung durch direkte Wechselwirkungen mit Heparin; HIT II: Abfall der Thrombozytenzahl 5–20 Tage nach Beginn der Heparingabe um mehr als 50 % [in 0,5–3 % der Fälle] infolge einer Antikörper-vermittelten Thrombozytenaktivierung [Anti-Heparin/Plättchenfaktor(PF)-4-Antikörper])
    • sekundär bei SLE, malignen Lymphomen etc.
    • chronisch idiopathische Thrombozytopenie (ITP)
  • Alloantikörper

    • Posttransfusionsthrombozytopenie/-purpura: Sensibilisierung gegen »human platelet antigen« (Glykoprotein IIb/IIIa)
    • passive Alloimmunthrombozytopenie: Transfusion der Antikörper
    • neonatale Alloimmunthrombozytopenie: fetomaternale Inkompatibilität der Antikörper

• Hypersplenismus

• Klappenersatz mit mechanischer Prothese

• thrombotische Mikroangiopathien

  • hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS, Gasser-Syndrom)

    • EHEC-Infektionen (enterohämorrhagische E. coli, Shigatoxin-bildend), aber auch nicht-infektiöse Ursachen
    • mikroangiopathische hämolytische Anämie (Fragmentozyten >1 %), Thrombopenie und Nierenversagen
    • symptomatische Therapie, keine Antibiose, keine Motilitätshemmer, ggf. Dialyse
  • thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (Moschcowitz-Syndrom)

    • angeborener Mangel an Von-Willebrand-Faktor spaltender Protease (ADAMTS-13) oder sekundär erworben durch ADAMTS-13-Antikörper
    • HUS und neurologische Symptome, z. B. Krampfanfälle
    • Plasmapherese, evtl. immunsuppressive Therapie

Klinik

• petechiale Blutungen, Purpura

Diagnostik

• Thrombozyten↓ (<140.000/µl) mit verlängerter Blutungszeit

• Ursachenabklärung

Differenzialdiagnose

• Pseudothrombozytopenie, z. B. durch EDTA-abhängige Agglutinine (Thrombozytenaggregate im Blutausstrich, Thrombozytenzahl im Citratblut normal), Kälteagglutinine, Riesenplättchen

Therapie

• >Memo keine prophylaktische Substitution von Thrombozytenkonzentraten bei ITP!

  therapeutische Substitution von Thrombozytenkonzentraten (Zielwert bei größeren Blutungen >50.000/µl bzw. bei kleinen Blutungen >20.000/µl)

• bei heparininduzierter Thrombozytopenie (HIT II) keine Thrombozytengabe, Absetzen des Heparins, Gabe von Danaparoid (Orgaran^®) oder Argatroban (Argatra^®)

Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP, Immunthrombozytopenie)

• Milz ist Hauptbildungsort der Autoantikörper und Hauptabbauort der Thrombozyten

Klinik

• petechiale Blutungen

• Epistaxis

• keine Splenomegalie

• Komplikation: intrazerebrale Blutung

Diagnostik

• isolierte Thrombozytopenie (Ausschlussdiagnose)

• Anti-Thrombozyten-IgG-Antikörper nachweisbar

• Plättchenüberlebenszeit↓ (technisch sehr schwieriger Nachweis mittels ⁵¹Cr- oder ¹¹¹In-markierten Thrombozyten)

• im Blutausstrich Riesenthrombozyten

• im Knochenmark Megakaryozytopoese↑

• Blutungszeit↑, Quick und PTT normwertig

Differenzialdiagnose

• medikamentös induzierte Thrombozytopenien

• sekundäre Immunthrombozytopenien

• Pseudothrombozytopenien

Therapie

• Substitution von Thrombozytenkonzentraten bei Blutungen und Thrombozytenzahlen <20.000/µl

• Prednison initial 2 mg/kg KG/d (alternativ Dexamethason 40 mg/d für 4 Tage, gefolgt von Prednison), bei Remission anschließendes Ausschleichen über 2–3 Monate

• vorübergehende RHS-Blockade mittels Immunglobulinen

• Splenektomie nach sechsmonatiger, erfolgloser Behandlung

• Elimination der B-Lymphozyten mittel Anti-CD20-Antikörpern (Rituximab)

• Thrombopoetin-Rezeptoragonist (Thrombozytopoese↑), z. B. Romiplostim (Nplate^®) oder Eltrombopag (Revolade^®)

• evtl. Immunsuppressiva

Thrombozytopathien

• Störung der Thrombozytenfunktion bei normaler Thrombozytenzahl

• angeborene Thrombozytopathien, z. B. Thrombasthenie Glanzmann-Naegli

• medikamentös bedingte Thrombozytopathien, z. B. ASS, Clopidogrel, Dextrane

• gestörte Thrombozytenfunktion durch Urämiegifte, monoklonale Antikörper (multiples Myelom), im Rahmen einer essenziellen Thrombozythämie oder Polycythaemia vera

Klinik

• Nachblutungen nach Trauma und Operation

• nur selten Spontanblutungen bei reiner Thrombozytopathie

Diagnostik

• Thrombozytenzahl normwertig

• verlängerte Blutungszeit

Therapie

• kausale Therapie bei bekannter Ursache

• sorgfältige Blutstillung

• ggf. Gabe von Thrombozytenkonzentraten

Koagulopathien

• angeboren

  • Hämophilie
  • Von-Willebrand-Syndrom
  • zahlreiche andere Koagulopathien
• erworben

  • Leberschaden mit Störung der Gerinnungsfaktorsynthese
  • Vitamin-K-Mangel, z. B. bei Malabsorption, Verschlussikterus oder unter Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten
  • Immunkoagulopathien, z. B. Hemmkörperhämophilie durch Isoantikörper, Autoantikörper im Rahmen von Immunkrankheiten
  • Verbrauchskoagulopathien
  • Hyperfibrinolyse, z. B. reaktiv bei disseminierter intravasaler Gerinnung

Hämophilie (Bluterkrankheit)

• Hämophilie A (80 %): Faktor-VIII-Aktivitätsmangel (Faktor VIIIC)

• Hämophilie B (20 %): Faktor-IX-Aktivitätsmangel (Christmasfaktor)

• X-chromosomal rezessive Vererbung, Neumutationen in etwa 30 % der Fälle

• bei Konduktorinnen (heterozygote Frauen) etwa 50 % Aktivität des Faktors VIII ohne/mit geringer Symptomatik

• Schweregradbeurteilung symptomatischer Hämophilien anhand der Faktorenaktivität (Tab. 7.14)

Schweregrad der Hämophilie	Faktorenaktivität	Anteil der Patienten
Schwer	<1 %	55 %
Mittelschwer	1–5 %	20 %
Mild	6–45 %	20 %

Klinik

• Nabelschnurblutungen

• großflächige Hautblutungen und subkutane Blutungen

• Muskel- und Gelenkblutungen mit Muskelatrophien, Kontrakturen, chronischer Synovitis, Gelenkversteifungen (betroffen sind v. a. die Kniegelenke)

• postoperative/posttraumatische Nachblutungen

• Komplikationen

  • Arthrosen und Ankylosen
  • Asphyxie bei Blutungen im Mundbodenbereich
  • intrazerebrale Blutungen (25 % aller Todesfälle)
  • früher: Infektionsrisiko durch verunreinigte Faktorenkonzentrate, z. B. Hepatitis B/C, HIV (heute: gentechnisch hergestellter Faktor VIII oder virusfreie humane Faktoren mittels SD(»solvent/detergent-treated«)-Aufreinigung)
  • Induktion einer Antikörperbildung gegen substituierte Faktor-VIII-Präparate (Therapieoptionen: Immuntoleranzentwicklung durch Dosiserhöhung, rekombinantes aktiviertes Faktor-VIIa-Präparat [Eptacog alpha, NovoSeven^®], Wechsel von humanem zu porcinem Faktor VIII, FEIBA^® mit Faktor-VIII-Inhibitor-Bypassing-Aktivität angereicherte Humanplasmafraktion)

Diagnostik

• Bestimmung von Faktor VIII bzw. IX

• meist positive Familienanamnese

! Cave normale Blutungszeit bei verlängerter Gerinnungszeit (PTT↑, Quick normwertig)!

Therapie

• sorgfältige Blutstillung

• Desmopressin (Minirin^®) bei leichter Hämophilie A: Freisetzung von Faktor VIII und vWF aus Endothelzellen

• Substitution von Gerinnungsfaktoren

  • Faktor VIII (antihämophiles Globulin A): 1 IE/kg KG erhöht den Faktor-VIII-Spiegel um 2 %, HWZ ca. 12 h (Zielwert vor Operationen oder bei schwerwiegenden Blutungen: >50 %)
  • Faktor IX (Christmasfaktor, antihämophiles Globulin B): 1 IE/kg KG erhöht den Faktor-IX-Spiegel um 0,5–1,5 %, HWZ ca. 24 h

Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom

• Mangel des Von-Willebrand-Faktors (Teil des Faktor-VIII-Komplexes) mit gestörter Adhäsionsfähigkeit der Thrombozyten und sekundärer plasmatischer Gerinnungsstörung durch verminderte Faktor-VIIIC-Aktivität

• häufigste angeborene Gerinnungsstörung (in Westeuropa 1–2 % der Bevölkerung)

• autosomal-dominante Vererbung

• genauere Differenzierung des Von-Willebrand-Jürgens-Syndroms anhand der Pathogenese (Tab. 7.15)

vWS-Variante	Pathogenese	Anteil der Patienten
Typ I	Quantitative Verminderung des vW-Faktors	80 %
Typ II	Qualitativer Defekt des vW-Faktors	15–20 %
Typ III	vW-Faktor fehlt, <0,1 % der Norm (autosomal-rezessiver Erbgang)	0,5–5 %
Plättchentyp	vWF-Rezeptordefekt der Thrombozytenmembran

Klinik

• meist nur geringe spontane Blutungsneigung bei Typ I, stärkere Blutungsneigung bei Typ II und III möglich

• Schleimhautblutungen, z. B. Epistaxis (hämophile und petechiale Blutungen)

Diagnostik

• positive Familienanamnese

• Blutungszeit↑

• PTT↑, Quick normal

• verminderter oder funktionell defekter vW-Faktor

• außerdem Bestimmung des Faktors VIII und des Ristocetin-Cofaktors

• vWF-Multimer-Analyse

Therapie

• sorgfältige Blutstillung

• ! Cave Der therapiebedingt aus dem Endothel freigesetzte vWF weist beim Subtyp 2B die gleichen funktionellen Anomalien auf wie der plasmatische vWF, weshalb Desmopressin in diesem Fall kontraindiziert ist!

  Desmopressin (Minirin^®)

• Substitution von virusinaktivierten Faktor-VIII/vWF-Konzentraten prophylaktisch vor Operationen bzw. bei Blutungskomplikationen

Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC, Verbrauchskoagulopathie)

• pathologischer Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten bei generalisierter Gerinnungsaktivierung mit nachfolgender hämorrhagischer Diathese und sekundärer Hyperfibrinolyse

• Mikrothromben in der Endstrombahn

• direkte Gerinnungsaktivierung (durch Prothrombinaktivatoren)

  • Komplikationen in der Geburtshilfe, z. B. Fruchtwasserembolie
  • Operation thrombokinasereicher Organe (Pulmo, Pankreas, Plazenta, Prostata)
  • akute Promyelozyten-Leukämie (AML M3 nach FAB), Tumorzerfall, hämolytische Krisen
• indirekte Gerinnungsaktivierung (durch Mediatoren)

  • Septikämie (meist gramnegative Bakterien, Waterhouse-Friderichsen-Syndrom im Rahmen einer fulminanten Meningokokkensepsis)
  • Purpura fulminans (postinfektiöse, großflächige Hautblutungen mit zentralen Nekrosen infolge von Mikrothrombosierungen)
• Kontaktaktivierung

  • körperfremde Oberflächen, z. B. extrakorporaler Kreislauf
  • Mikrozirkulationsstörungen im Schock

Klinik

• meist akuter, lebensbedrohlicher Verlauf; sehr selten sind chronische Verläufe bei Malignomen

• hämorrhagische Diathese

• Fieber, Hypotension, Azidose, Hypoxie, Proteinurie

• evtl. Symptomatik einer ursächlichen Erkrankung

• Komplikationen

  • Thrombosen und Lungenembolien
  • Schock
  • Multiorganversagen (akutes Nierenversagen, ARDS)

Diagnostik

• Thrombozyten↓

• ! Cave Fibrinogen-Erhöhung in der Schwangerschaft, bei Infektionen und Tumoren

  Fibrinogen↓, AT III ↓

• PTT↑, Quick↓

• Fibrinmonomere nachweisbar

• D-Dimere↑ (Fibrin-Fibrinogen-Spaltprodukte) bei sekundärer Hyperfibrinolyse

Therapie

• Therapie der auslösenden Erkrankung

• in der Aktivierungsphase (selten möglich!) low-dose Heparin (10.000–15.000 IE/d i. v.)

• bei manifester DIC

  • AT-III-Substitution (Zielwert: >70 % der Norm)
  • FFP (»fresh frozen plasma«)
  • ! Cave Thrombosierungsgefahr in der Mikrozirkulation wird durch Thrombozytenkonzentrate gefördert!

    ggf. Thrombozytenkonzentrate, falls Thrombozyten <20.000/µl
  • ggf. Fibrinogen, falls Fibrinogen <1 g/l
  • evtl. PBSB
  • Erythrozytenkonzentrate bei schweren Blutungen mit Hb-Abfall
  • keine Heparingabe

• nach Ablauf der DIC Heparingabe bei reaktiver Hyperkoagulabilität

• Therapie der Komplikationen

Vaskuläre hämorrhagische Diathesen

• angeborene Vaskulopathien

  • Osler-Weber-Rendu-Erkrankung (hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie): autosomal-dominant vererbte Störung der Extrazellulärmatrix der Endothelzellen (Mutation im Endoglin-Gen oder im Gen für die Aktivin-Rezeptor-ähnliche Kinase ALK 1); Teleangiektasien der Haut, der Nase und des Zahnfleisches; Blutungen in den Gastrointestinaltrakt, urogenital und pulmonal, evtl. Leberzirrhose
  • Ehlers-Danlos-Syndrom: autosomal-dominant vererbte Bindegewebserkrankung mit leichter Verletzbarkeit des Gefäßsystems und der Haut sowie überstreckbaren Gelenken; leichte und spontane Blutungen
• erworbene Vaskulopathien

  • Kortikosteroid-Langzeittherapie, Cushing-Syndrom
  • Skorbut (Vitamin-C-Mangel)
  • Purpura senilis (bei atrophischer Altershaut)
  • Purpura Schoenlein-Henoch (Vaskulitis allergica, anaphylaktoide Purpura)

Klinik

• petechiale Blutungen, hämorrhagische Maculae an Gesäß und distalen Unterschenkelstreckseiten

Diagnostik

• Prüfung der Kapillarresistenz (Rumpel-Leede-Test positiv)

• Thrombozytenzahl und Gerinnungsfaktoren normwertig

• evtl. verlängerte Blutungszeit

Differenzialdiagnose

• Angiopathien

• Thrombozytopathien/-penien

Therapie

• abhängig von der Grunderkrankung

• bei angeborenen Vaskulopathien keine spezifische Therapie

Immundefizienzen

• primäre B-Zelldefekte mit Antikörpermangel, u. a.

  • selektiver IgA-Mangel (häufigste primäre Immundefizienz, Prävalenz 1:700)
  • autosomal-rezessive und X-chromosomale Agammaglobulinämie
  • »common variable immunodeficiency« (CVID)
  • IgG-Subklassen-Defizienz
  • Hyper-IgM-Syndrom
• primäre T-Zelldefekte mit primär zellulärem Immundefekt, u. a.

  • Di-George-Syndrom (kombiniert u. a. mit Hypoparathyreoidismus)
  • MHC-Klasse-II-Defizienz
  • CD8-T-Zell-Defizienz
  • T-Zell-Rezeptor-Defizienz
• primäre schwere kombinierte (T- und B-Zell) Immundefekte (»severe combined immunodeficiency«, SCID)

  • Adenosin-Desaminase-(ADA-)Mangel
  • CD45-Defizienz
  • RAG1/2-Defizienz
  • X-linked SCID
• erworbene und sekundäre Immundefekte, u. a.

  • infektiös (z. B. HIV/AIDS)
  • bei Immunsuppression, Chemotherapie, Radiatio
  • bei Tumorerkrankungen und hämatopoetischer Insuffizienz
  • bei Malnutrition, Proteinverlust, Diabetes mellitus, Lebererkrankungen
  • Granulozytenfunktionsstörungen

Klinik

• Leitsymptom: rezidivierende bakterielle und andere Infektionen

• klinischer Schweregrad abhängig vom Ausmaß der Immundefizienz: lebensbedrohliche Infekte im frühen Kindesalter (SCID), rezidivierende Infekte im Erwachsenenalter (CVID), überwiegend asymptomatisch (IgA-Mangel)

• B-Zelldefekte mit Antikörpermangel

  • überwiegend bakterielle Infektionen sinopulmonal und gastrointestinal
  • chronische gastrointestinale Infekte (Lambliasis)
  • mögliche Komplikationen: Autoimmunerkrankungen, Lymphome
• T-Zelldefekte und kombinierte T-/B-Zelldefekte

  • schwere Infektionen mit intrazellulären Erregern, Pilzen, Viren
  • chronische therapieresistente Diarrhöen
  • Thymus-/Lymphknotenhypoplasie, Lymphopenie, Hypogammaglobulinämie
  • ggf. Hepatosplenomegalie

• bei seltenen Immundefizienzsyndromen auch dermatologische Störungen, Wachstumsstörungen oder andere assoziierte Erkrankungen

Diagnostik

• sorgfältige Anamnese

• Differenzialblutbild, Blutausstrich

• Serumimmunglobuline (IgG, IgM, IgA, IgE), Impfantikörper (u. a. Tetanustiter)

• T-Zelldefekte: Lymphozytenfunktionstest (Mitogenstimulation)

• Immunfluoreszenzanalyse (FACS) u. a. CD19, CD4, CD8

• Monozyten-Makrophagendefekte: O₂-Radikalbildung

Therapie

• symptomatische Therapie

  • Infektionsprophylaxe bzw. frühzeitige Antibiotikatherapie
  • Immunglobulinsubstitution
  • ggf. Enzymsubstitution (z. B. ADA)
• Kausaltherapie in seltenen Fällen möglich

  • Stammzell-/Knochenmarktransplantation
  • Gentherapie (experimentell, z. B. ADA-Defizienz)

Amyloidose

• heterogene Gruppe von erworbenen oder hereditären Erkrankungen mit Störung der intrazellulären Proteinfaltung mit der Folge intrazellulärer Ablagerung von »Amyloid-Protein« (antiparallele β-Faltblattstruktur)

• WHO-Klassifikation der Amyloidose je nach Typ des Amyloid-Proteins bzw. dessen Vorstufe

  • AA (Serum-Amyloid A)
  • AB (β₂-Mikroglobulin)
  • AE (endokrin, Peptidhormone)
  • AL (λ-/κ-Leichtketten)
  • ATTR (Transthyretin)
  • AS (Senium)

• erworbene Amyloidose assoziiert mit multiplem Myelom (AL-Amyloidose) oder chronischen Infektionen (z. B. Tuberkulose), chronisch entzündlichen Erkrankungen (z. B. Arthritis, CED) oder familiärem Mittelmeerfieber (AA-Amyloidose)

Klinik

• breites klinisches Bild mit unterschiedlichem Schweregrad (asymptomatisch bis letal) je nach Organmanifestation

• evtl. Symptomatik einer zugrunde liegenden Erkrankung

• systemische/generalisierte Amyloidosen

  • AL-Amyloidosen (Immunglobulin-assoziiert): Herz, Niere, Leber, Milz, Magen-Darmtrakt, Zungenmuskulatur, Gefäße

    • multiples Myelom, M. Waldenström
    • benigne monoklonale Gammopathien
    • primäre Amyloidose ohne gestörte Immunglobulinproduktion
  • AA-Amyloidosen (sekundäre Amyloidose): Niere, Leber, Milz, Magen-Darmtrakt, Nebennieren

    • chronische Infektionen, z. B. Osteomyelitis, Tuberkulose
    • chronische, nicht-infektiöse Entzündungen, z. B. rheumatoide Arthritis, CED, Kollagenosen
    • maligne Tumoren
    • familiäres Mittelmeerfieber
  • AP/ATTR-Amyloidose (hereditäre/familiäre Amyloidosen, autosomal-dominanter Erbgang): peripheres somatisches und autonomes Nervensystem (familiäre Amyloid-Polyneuropathie), Magen-Darmtrakt, Auge, Herz
  • AB-Amyloidose (β₂-Mikroglobulin-assoziiert): Sehnenscheiden, Ligamente, Knochen, Gefäße

    • Langzeithämodialyse
• lokalisierte Amyloidosen

  • Typ-2-Diabetes: Inselamyloid im Pankreas
  • M. Alzheimer: Alzheimerplaques im Gehirn
  • seniles kardiales Amyloid

• nephrotisches Syndrom, Proteinurie, Niereninsuffizienz

• Herzinsuffizienz, Reizbildungs-/-leitungsstörungen

• sensomotorische Polyneuropathie, autonome Neuropathie

• Organomegalie, Makroglossie

Diagnostik

• klinischer Verdacht ausschlaggebend, vor allem bei bestehender Grunderkrankung

• Diagnosestellung nach Schleimhautbiopsie (Rektum, Mundschleimhaut)

• histologisch typisches Färbeverhalten: durch Kongorot rötlich anfärbbar, polarisationsmikroskopisch Doppelbrechung mit Farbumschlag nach grün (Dichroismus)

• monoklonale Immunglobuline und Leichtketten im Urin und Serum

• Transthyretin im Serum

• immer auch Ausschlussdiagnostik einer Grunderkrankung

Therapie

• Behandlung einer evtl. Grunderkrankung

• spezifische Therapie von Organkomplikationen

• bei familiärem Mittelmeerfieber Colchicin-Dauertherapie

• bei AA-Amyloidose konsequente antiinflammatorische/antibiotische Behandlung, sonst keine spezifische Therapie verfügbar

• bei AL-Amyloidose und multiplem Myelom Chemotherapie und Stammzelltransplantation möglich