Grippe A/H1N1 2009 chez des patients transplantés : étude comparative versus des patients non transplantés

Summary

Objective

To compare H1N1 (2009) influenza A infection characteristics between transplant recipient patients and non-transplanted patients. To assess the evolution of transplanted patients up to 6 months following infection.

Methods

Patients diagnosed with confirmed influenza A infection from three Parisian transplant centers between September 1st, 2009 and February 15th, 2010. Clinical symptoms, biological, and radiological findings, and management were analysed and retrospectively compared between transplanted (T) and non-transplanted patients (NT). The evolution was assessed by a follow-up questionnaire, CT results 1 to 3 months after influenza infection and FEV1 variation.

Results

Seventy patients were included. Thirteen patients had an allograft (lung: eight, kidney: four, stem cells: one): (1) hospitalization: 100% (13 out of 13) in group T, 54% (31 out of 57) in group NT (P = 0.0013); (2) pneumonia: 62% (eight out of 13) in group T, 26% (eight out of 57) in group NT (P = 0.004); (3) mortality rate among hospitalized patients: 7.7% (one out of 13) in the group T, 9.7% (three out of 57) in group NT (P = NS); (4) chest CT scan abnormalities remained in four lung transplanted patients; (5) a minimum 10% decrease in FEV1 was detected in four lung transplant recipients.

Conclusion

Our results suggest that H1N1(2009) influenza A infection in transplant recipient patients compared to non-transplanted patients: (1) more often leads to hospitalization; (2) is more frequently associated with pneumonia; (3) is responsible for a persistent graft functional impairment in lung transplant recipients; (4) has a low mortality rate similar to admitted non-transplanted patients.

Abréviations

BOS

syndrome de bronchiolite oblitérante

BPCO

bronchopneumopathie chronique obstructive

DS

déviation standard

IMC

indice de masse corporelle

Moy

moyenne

MVTE

maladie veineuse thrombo-embolique

MTX

méthotrexate

En France, les premiers cas de grippe liés au virus A H1N1 ont été détectés en avril 2009. L’épidémie a sévi dix semaines entre mi-octobre 2009 et début janvier 2010 [1]. Jusqu’à présent aucune pandémie grippale n’avait directement menacé la population de sujets transplantés puisque les premières transplantations réalisées avec succès n’ont eu lieu qu’à partir de 1957 et l’augmentation de leur nombre grâce à l’avènement des immunosuppresseurs a été bien ultérieure, la cyclosporine étant apparue en 1980.

La symptomatologie de la grippe A H1N1 chez les patients transplantés est dominée par la fièvre et la toux, comme chez les patients non transplantés [2], [3]. Les manifestations radiologiques observées chez des patients immunocompétents sont rares et associées à une évolution péjorative [4]. Chez les patients transplantés, les données cliniques et radiologiques sont limitées.

Les études portant sur les conséquences de la grippe saisonnière chez les patients transplantés concluent à une plus importante morbidité et à un risque de dysfonction du greffon [5]. Chez les transplantés pulmonaires en particulier, il semble exister un lien entre infections respiratoires virales et le syndrome de bronchiolite oblitérante [6].

Notre objectif principal est de déterminer les caractéristiques cliniques et radiologiques de la grippe A H1N1 chez les transplantés, et de les comparer à ceux des non transplantés. Notre objectif secondaire est d’évaluer le retentissement à six mois de cette infection chez les patients greffés, plus particulièrement les transplantés pulmonaires.

Patients et méthodes

Il s’agit d’une étude rétrospective, multicentrique, réalisée à partir des données recueillies de patients dans les services de pneumologie de l’hôpital Foch (Suresnes) et de l’hôpital Bichat–Claude-Bernard (Paris), et de transplantation rénale de l’hôpital Necker (Paris). Nous avons retenu, entre le 1^er septembre 2009 et le 15 février 2010, tous les patients majeurs, ayant eu un diagnostic virologique de grippe A :

• •recensés par le service de virologie de l’hôpital Foch ;
• •pour tous les transplantés pulmonaires du service de pneumologie de l’hôpital Bichat–Claude-Bernard ;
• •parmi tous les transplantés rénaux de l’hôpital Necker.

Le diagnostic a reposé sur la mise en évidence du virus de la grippe A sur les prélèvements nasopharyngés, ou pratiqués au cours d’une endoscopie bronchique (liquide broncho-alvéolaire ou aspiration bronchique). La technique diagnostique de grippe A H1N1 2009 a été l’amplification génomique (polymerase chain reaction [PCR]). En l’absence de confirmation par PCR, nous avons néanmoins considéré que toute grippe A était de type H1N1 2009, étant donné la très large prédominance de ce virus en circulation par rapport aux autres souches A, pendant la période concernée.

Le recueil des données a été réalisé par l’étude des dossiers des malades des services concernés. Nous avons également recueilli les données des consultations, examens paracliniques et hospitalisations ayant eu lieu pendant les six mois suivant l’épisode grippal. Nous avons recueilli les caractéristiques anamnestiques, cliniques, biologiques et radiologiques des patients. Leur prise en charge médicale a également été colligée : administration ou non d’un traitement anti-viral, durée, délai de mise en route par rapport au début des signes fonctionnels. Enfin, nous avons adressé, en mai 2010, un questionnaire à chaque patient pris en charge à l’hôpital Foch.

Pour les patients transplantés, nous avons analysé les scanners thoraciques réalisés un à trois mois après la grippe et, dans le cas des transplantés pulmonaires, nous avons recueilli les valeurs fonctionnelles respiratoires durant une période allant six mois avant l’épisode grippal à six mois après. Tous les scanners thoraciques ont été analysés avec un radiologue thoracique expérimenté selon une grille de lecture prédéfinie.

La sévérité de la grippe était appréciée par : hospitalisation, durée d’hospitalisation, taux d’admission en réanimation, durée du séjour en réanimation et taux de mortalité.

Les données quantitatives ont été analysées par statistiques descriptives : moyenne, déviation standard, intervalle de confiance à 95 % (IC 95 %) et médiane. Le t-test de Student a été utilisé afin de comparer les données quantitatives, et le test de Fischer pour comparer les données qualitatives. Les résultats étaient considérés significatifs si la valeur de p était inférieure à 0,05.

Ce travail a obtenu un agrément auprès du Comité d’évaluation de protocoles de recherche observationnels de la Société de pneumologie de langue française (référence de l’agrément : CEPRO 2011-022).

Résultats

Caractéristiques des patients inclus

Nous avons étudié 95 patients dont 62 femmes (25 femmes enceintes) et 33 hommes. L’âge moyen était de 41,5 ans. Il y avait 13 patients transplantés et 82 patients non transplantés dont nous avons exclu les 25 femmes enceintes pour obtenir des groupes comparables. Nous avons retenu un groupe de 57 patients non transplantés (Tableau 1 ).

Tableau 1.

Caractéristiques cliniques initiales des patients transplantés et non transplantés.

	Transplantés (n = 13)		Non transplantés (n = 57)		p
	n	% ou moy ± DS	n	% ou moy ± DS
Diagnostic H1N1 par PCR	13	100	38	66,7	-
Âge (ans)		47,15 ± 13,89		44,4 ± 18,97	NS
Ratio H/F	2,25		1,82		NS
Comorbidités
Antécédents cardiovasculaires	9	69,2	15	26,3	0,0073
Diabète	5	38,5	1	1,8	0,0006
Tabac	2	15,4	11	19,3	NS
Antécédents respiratoires	11	84,6	26	45,6	0,0139
Asthme	2	15,4	9	15,8	NS
Bronchopneumopathie chronique obstructive	5	0,38	10	17,5	NS
Maladie veineuse thrombo-embolique	3	23,1	1	1,8	0,0186
Antécédents néoplasiques	2	15,4	6	10,5	NS
VIH	0	0	2	3,5	NS
Corticothérapie	13	100	1	1,8	< 0,0001
Méthotrexate	0	0	1	1,8	NS
Vaccin antigrippal H1N1	0	0	2	3,00 %	NS
Délai de consultation (j)		3,08 ± 4,15		2,72 ± 3,71	NS
Indice de masse corporelle ≥ 30	2	15,4	5	8,7	NS

Patients transplantés

Parmi les 13 transplantés, huit étaient transplantés pulmonaires dont un avait eu une greffe hépatique combinée, quatre transplantés rénaux et un greffé de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Le traitement immunosuppresseur comprenait une corticothérapie associée à de la ciclosporine (cinq sur 13) ou du tacrolimus (huit sur 13), et du mycophénolate (huit sur 13). Deux patients avaient du sirolimus. L’âge moyen du groupe était de 47 ans. Les comorbidités essentielles étaient une pathologie cardiovasculaire (69 %) et du diabète (38,5 %). Aucun patient transplanté n’avait été vacciné contre le virus pandémique (Tableau 1).

Chez les transplantés pulmonaires, le délai moyen entre la transplantation et le début des symptômes grippaux était de 5,44 ans. Les pathologies respiratoires à l’origine de la greffe étaient : emphysème (cinq sur huit, soit 62,5 %), mucoviscidose (deux sur huit), silicose avec séquelles de tuberculose (un sur huit). Six patients ont reçu une greffe bi-pulmonaire. Une bronchiolite oblitérante était connue chez cinq patients. Le dernier VEMS enregistré avant l’épisode grippal était en moyenne de 47 % de la valeur prédite (Tableau 2 ).

Tableau 2.

Évolution du VEMS chez les patients transplantés pulmonaires après la grippe H1N1 2009.

Patients	VEMS (avant)	VEMS (% th)	VEMS (à M1)	VEMS (à M6)	VEMS (% th)	Différence de VEMS (M6-avant)	Différence en %	p
no 1	760	24	900	1050	33	290	32,04	(t-test)
no 2	2500	74	2400	2000	60	−500	−22,22
no 3	2160		1850	1650		−510	−26,77
no 4	2050	48	2300	2100	50	50	2,41
no 5	1200	46		1200	47	0	0,00
no 6	1100	29	750	800	21	−300	−31,58
no 7	1130
no 8	2450	63	2550	2200	58	−250	−10,75
								0,77

La fièvre était le symptôme le plus fréquent (92 %), précédant la toux (huit patients sur 13, soit 61,5 %), puis la dyspnée (quatre sur 13, soit 30 %) et la rhinorrhée (trois sur 13, soit 23 %) (Tableau 3 ). Une baisse des valeurs fonctionnelles lors de la surveillance systématique à domicile du VEMS portable a été le motif de consultation, associée ou non à la fièvre, chez trois patients transplantés pulmonaires.

Tableau 3.

Signes cliniques à l’admission et évolution des patients hospitalisés.

	Transplantés		Non transplantés		p
	n = 13	%	n = 31	%
Toux	8	61,5	23	74,2	0,48
Dyspnée	4	30,8	16	51,6	0,32
Rhinorrhée	3	23,1	3	9,7	0,16
Odynophagie	2	15,4	3	9,7	0,62
Signes digestifs	2	15,4	4	12,9	1,00
Signes neurologiques	1	7,7	5	16,1	0,65
Température ≥ 38 °C	8	61,5	19	61,3	1,00
Pneumopathie	8	61,5	8	25,8	0,04
Surinfection	4	30,8	6	19,4	0,13
Oseltamivir	13	100,0	26	83,9	0,30
Délai oseltamivir < 48 h	8	61,5	15	48,4	0,52
Antibiothérapie associée	11	81,4	21	67,7	0,46
Évolution défavorable à 24–48 h	2	15,4	3	9,7	0,62
Complications thrombo-emboliques	0	0,0	2	6,5	1,00
Nouvelle antibiothérapie	3	23,1	6	19,4	1,00
Admission en réanimation	3	23,1	7	22,6	1,00
VNI	1	7,7	4	12,9
VM	1	7,7	2	6,5
ECMO	1	7,7	2	6,5
Durée du séjour (j)	16,46		7,19		0,02
Décès	1	7,7	3	9,7	1

Biologiquement, il était essentiellement noté une hausse de la C Reactive Protein (CRP). Le diagnostic de grippe A H1N1 2009 a été confirmé par RT-PCR chez tous les patients transplantés (écouvillon nasal : huit, aspiration nasopharyngée : quatre, LBA : un).

Les radiographies thoraciques étaient normales ou inchangées par rapport à la radiographie de référence chez sept patients (53 %). Chez les six autres patients (47 %) sont apparues des condensations alvéolaires, un syndrome interstitiel ou un syndrome bronchique. Nous disposions de sept scanners thoraciques réalisés lors du diagnostic de grippe, cinq chez des transplantés pulmonaires et deux chez des transplantés rénaux. Ils étaient tous anormaux ou modifiés par rapport au scanner antérieur. Un scanner révélait des épaississements péribronchiques, cinq mettaient en évidence des lésions parenchymateuses pulmonaires : condensations alvéolaires (quatre sur sept), opacités à type de verre dépoli (quatre sur sept), nodules centrolobulaires (cinq sur sept) et réticulations (deux sur sept) (Fig. 1a et b). Chez trois des patients, les lésions parenchymateuses s’étendaient sur plus de trois lobes. Deux patients avaient un épanchement pleural associé. Aucun n’avait d’embolie pulmonaire. Au total, le diagnostic de pneumopathie grippale a été retenu chez huit patients.

Figure 1.

a et b : scanner thoracique au cours d’une grippe H1N1 2009 chez un patient transplanté bi-pulmonaire. Opacités « en verre dépoli » diffuses, nodules centrolobulaires et discrète condensation du lobe inférieur gauche avec appui scissural.

Les patients transplantés ont été hospitalisés en moyenne trois jours après le début des symptômes respiratoires et/ou généraux.

Une surinfection a été diagnostiquée chez quatre transplantés dont trois pulmonaires (Streptococcus pneumoniae, Neisseria, Serratia, Aspergillus fumigatus).

Patients non transplantés

Parmi les 57 patients non transplantés, il y avait 24 hommes (42,1 %) et 33 femmes (57,9 %). Ils avaient comme comorbidités : une cardiopathie (26,3 %), un tabagisme non sevré (19,3 %), une néoplasie (10,5 %). Vingt-six d’entre eux (45,6 %) avaient des antécédents respiratoires, dont un asthme (neuf sur 57, soit 15,8 %), une BPCO (dix sur 57, soit 17,5 %), une mucoviscidose (deux sur 57, soit 3,5 %). Quatre patients (7 %) avaient une immunodépression (VIH : deux, corticothérapie systémique : un, méthotrexate : un) (Tableau 1). Deux patients avaient été vaccinés contre la grippe A H1N1. Ils ont consulté à l’hôpital en moyenne 2,72 jours (IC 95 % [1,74–3,7]) après le début des symptômes.

Les symptômes les plus souvent rencontrés étaient : fièvre (88 %), toux (82,5 %), dyspnée (33 %), rhinorrhée (17 %) et céphalées (Tableau 3).

Biologiquement, on notait essentiellement une élévation de la CRP. La confirmation du diagnostic de grippe par RT-PCR a été obtenue chez 20 patients hospitalisés (64,5 %). Les prélèvements respiratoires à visée microbiologique, les hémocultures et les antigènuries ont permis de diagnostiquer six surinfections (19,3 %) : deux à Pseudomonas aeruginosa, un à S. pneumoniae, un à Capnocytophaga, un à Haemophilus influenzae et un à streptocoque non groupable. Parmi ces patients, deux avaient un foyer radiologique de pneumopathie (surinfection à pneumocoque et à Haemophilus). Le diagnostic de pneumopathie bactérienne post-pneumonie virale a été retenu chez huit patients hospitalisés.

Traitement et évolution immédiate

Patients transplantés

Tous ont été hospitalisés et traités par oseltamivir, pour une durée de cinq jours en majorité. Huit patients ont reçu un traitement moins de 48 heures après le début des signes. Trois patients ont été admis en réanimation dont deux avaient reçu l’oseltamivir sous 48 heures. La durée de séjour en réanimation a varié de sept à 31 jours. Une patiente transplantée rénale a nécessité une VNI pendant cinq jours ; les deux autres ont bénéficié de ventilation mécanique et l’un d’eux a été placé sous ECMO.

Il y a eu un décès (7,7 %) (le patient sous ECMO). La durée moyenne de séjour a été de 16 jours (IC 95 % [5,91–27,01]) chez les patients transplantés et de 19 jours (IC 95 % [2,76–35,74]) pour les transplantés pulmonaires en particulier (Tableau 3).

Patients non transplantés hospitalisés

Parmi les patients non transplantés, 31 (54 %) ont été hospitalisés (20 hommes, 11 femmes). Vingt-six patients (83 %) ont été traités par oseltamivir avec un délai moyen de 3,85 jours (IC 95 % [1,93–5,76]) par rapport au début des symptômes. Le nombre d’admission en réanimation était de sept, soit 22,6 % des hospitalisés, avec une durée moyenne de séjour en réanimation de dix jours. La VNI a été utilisée pour quatre patients. Deux patients ont nécessité de la ventilation mécanique et ont finalement été placés sous ECMO. L’un d’eux a eu une embolie pulmonaire et est décédé après 11 jours d’hospitalisation en réanimation. Il y a eu trois décès (9,7 %) parmi les patients hospitalisés. La durée moyenne de séjour dans ce sous-groupe était de 7,19 jours (IC 95 % [4,17–10,21]) (Tableau 3).

Analyse comparative des groupes de patients transplantés versus non transplantés

Comparés aux patients non transplantés, les transplantés avaient plus fréquemment des comorbidités : pathologie cardiovasculaire (p  = 0,0073), diabète (p  = 0,0006) et maladie thrombo-embolique (p  = 0,0186).

Les deux groupes à l’admission en hospitalisation diffèrent par la prévalence du diabète (38,5 % pour les transplantés versus 3,2 % ; p  = 0,0059). Il n’existait pas de différence significative de symptomatologie ou de pourcentage d’anomalies radiologiques entre les deux groupes. Le taux de surinfection ne différait pas de façon significative dans les deux groupes : 30 % versus 19 % (p  = 0,13). Le taux de pneumopathies diagnostiquées était significativement plus élevé chez les patients transplantés (61,5 % vs 25,8 %, p  = 0,0117) (Tableau 3).

Il n’y avait pas de différence significative de fréquence des opacités « en verre dépoli » entre les deux groupes, mais il existait significativement plus de lésions de type nodules centrolobulaires (p  = 0,03). Condensations, épaississement péribronchique, réticulations, épanchement pleural ou étendue des lésions parenchymateuses étaient similaires dans les deux sous-groupes de patients hospitalisés.

Enfin, le taux d’hospitalisation était significativement plus élevé chez les patients transplantés (p  = 0,0013), et la durée de séjour était plus longue de neuf jours en moyenne (p  = 0,0205, IC 95 % [1,5–17,03]). Parmi les patients hospitalisés, il n’existait pas de différence en termes de taux d’admission en réanimation (Tableau 3) et de taux de mortalité dans les deux groupes.

Évolution des transplantés pendant le semestre suivant la grippe A H1N1 2009

Nous nous sommes intéressés au retentissement de la grippe H1N1 chez les patients transplantés en particulier les patients transplantés pulmonaires pendant le semestre suivant l’épisode grippal.

Parmi les patients transplantés pulmonaires, cinq d’entre eux ont eu, entre 15 jours et un mois après la grippe, une baisse du VEMS, pour laquelle le diagnostic de rejet aigu a été retenu. Ils ont tous les cinq reçu des bolus de méthyprednisolone. Pour deux patients, la persistance d’un VEMS inférieur à celui de base, à distance de la grippe, a été considérée comme une aggravation de la dysfonction de greffon connue. Il a été introduit du tacrolimus pour l’un d’eux à deux mois et de l’évérolimus pour un autre à trois mois (Tableau 4 ). Pour les patients transplantés rénaux et le patient allogreffé de CSH, l’évolution a été satisfaisante un mois après la grippe.

Tableau 4.

Évolution des patients transplantés pulmonaires pendant le semestre suivant la grippe.

Patients	Surinfection	Diminution IS	Séjour (j)	Réanimation	Évolution
					Immédiate	À court terme	Traitement	À moyen terme	Traitement
no 1	0	Non	6	0	Survie	–	–	Aggravation de la BOS	Introduction du tacrolimus à M2
no 2	0	Non	19	0	Survie	Rejet aigu	Méthylprednisolone	Aggravation	–
no 3	0	Non	7	0	Survie	Rejet aigu	Méthylprednisolone	Stabilité	–
no 4	0	Non	4	0	Survie	Rejet aigu	Méthylprednisolone	Aggravation de la BOS	Introduction du tacrolimus à M2
no 5	Pneumocoque	Oui	61	31	Survie	–	–	Stabilité	–
no 6	Serratia	Non	33	0	Survie	Rejet aigu	Méthylprednisolone	Aggravation	–
no 7	Neisseria	Non	20	20	Décès	–	–	–	–
no 8	0	-	4	0	Survie	Rejet aigu	Méthylprednisolone	Aggravation	–

Cinq patients transplantés ont retourné le questionnaire : trois transplantés pulmonaires et deux rénaux. Trois s’estimaient plus essoufflés depuis la grippe H1N1, deux patients (un transplanté rénal et un transplanté pulmonaire) ne décrivaient aucune différence.

L’évolution scanographique a pu être évaluée chez sept patients transplantés pulmonaires et deux transplantés rénaux. Une normalisation ou un retour à l’aspect scanographique antérieur ont été objectivés chez quatre patients (44,4 %, dont trois transplantés pulmonaires et un rénal). Une amélioration des lésions « en verre dépoli » a été notée chez l’autre patient transplanté rénal. Les scanners de contrôle des quatre autres patients transplantés pulmonaires mettaient en évidence : soit la persistance de lésions apparues pendant la grippe (deux cas), soit l’accentuation d’anomalies antérieures à la grippe telle l’atténuation en mosaïque (un cas), soit l’apparition de nouvelles lésions tels des nodules centrolobulaires et septaux (un cas) (Tableau 5 et Fig. 2a et b). Parmi les cinq patients pour qui le diagnostic de rejet aigu avait été retenu et qui ont reçu des bolus de méthylprednisolone, trois présentaient à M1 de nouvelles lésions.

Tableau 5.

Évolution des lésions scanographiques à distance de la grippe H1N1.

	TDM Tx pendant la grippe, rapporté au dernier scanner de moins de 3 mois	1er TDM Tx après la grippe, entre M1 et M3
Patients transplantés pulmonaires
no 1	Épaississement péribronchique	Superposable au scanner antérieur à la grippe
no 2	« Verre dépoli » diffus avec épaississement péribronchique Réticulations et micronodules centrolobulaires Petite condensation sous-pleurale	Superposable au scanner antérieur à la grippe
no 3	Opacités « en verre dépoli » patchy multifocales périphériques Épaississement péribronchique	Persistance du « verre dépoli » Apparition de micronodules centrolobulaires au contact
no 4	-	Augmentation modérée de l’atténuation en mosaïque connue
no 5	Large condensation LID et condensation apicodorsale bilatérale Épanchement pleural bilatéral Quelques micronodules centrolobulaires	Importante destruction bulleuse du LID Persistance de micronodules centrolobulaires
no 6	« Verre dépoli » diffus étendu avec réticulations Quelques nodules centrolobulaires Épaississement péribronchique	Diminution du « verre dépoli » Nodules centrolobulaires et septaux
no 7	-	-
no 8	-	Scanner inchangé

Patients transplantés rénaux
no 9	« Verre dépoli » diffus avec nodules centrolobulaires éparses Petites condensations multifocales Épaississement péribronchique Minime épanchement pleural gauche	Diminution nette du « verre dépoli » Persistance d’un épaississement péribronchique
no 10	Épaississement péribronchique avec minimes atélectasies Quelques micronodules centrolobulaires	Normalisation

Figure 2.

a et b : évolution d’une pneumopathie grippale H1N1 avec surinfection à pneumocoque chez une patiente transplantée bi-pulmonaire : a : scanner thoracique au cours de la grippe : condensation bilatérale et épanchement pleural minime ; b : scanner à deux mois : destructions bulleuses séquellaires dans le territoire de la pneumopathie.

L’étude des EFR des patients transplantés pulmonaires avant et après la grippe H1N1 montre une baisse du VEMS chez quatre des sept patients (Tableau 2), une stabilité dans deux cas et une amélioration dans un cas.

Discussion

Notre étude indique que les transplantés sont plus souvent et plus longtemps hospitalisés que les patients non transplantés en cas de grippe A H1N1 2009. Parmi les patients hospitalisés, les taux d’admission en réanimation et de mortalité sont similaires dans les deux groupes. Des lésions scanographiques persistantes associées à une diminution des valeurs fonctionnelles chez les transplantés pulmonaires suggèrent qu’un dysfonction du greffon ait été induit par la grippe A H1N1 2009.

Nous discuterons principalement de plusieurs autres études qui ont analysé les caractéristiques de la grippe 2009 H1N1 chez des transplantés.

Une étude multicentrique, menée par Kumar et al. en 2010 [7], a analysé la grippe H1N1 chez 154 patients transplantés, majoritairement des transplantés rénaux, contrairement à notre étude qui comportait une majorité de transplantés pulmonaires (62 % vs 14 %). La fréquence du diabète (38 % vs 32 %) est similaire dans les deux études. Ce taux s’explique chez les patients transplantés par la pathologie sous-jacente (mucoviscidose, cirrhose) et/ou les traitements immunosuppresseurs (corticoïdes et anti-calcineurines). Les patients recevaient les mêmes immunosuppresseurs, à l’exception de l’azathioprine non prescrite pour les patients de notre étude. Nous avons observé les mêmes principaux symptômes (fièvre et toux) ; néanmoins, 30 % de patients étaient dyspnéiques d’emblée au sein de notre population, ce qui n’est pas décrit dans l’étude de Kumar et al. Peut-être, est-ce une des conséquences de la proportion élevée de transplantés pulmonaires dans notre groupe de transplantés. Comme il était recommandé [8], dans les deux études, la totalité des patients ont été traités par oseltamivir et, dans notre groupe, plus de la moitié dans les 48 heures suivant l’apparition des symptômes (versus 31 %). Contrairement à l’étude de Kumar et al., nous n’avons pu mettre en évidence d’association entre une initiation tardive du traitement antiviral (délai supérieur à 48 heures par rapport au début des signes fonctionnels) et l’admission en réanimation. Nous avons observé un décès parmi les patients transplantés (8 %), malgré le traitement antiviral administré dans un délai de 48 heures. Dans l’étude de Kumar et al., le taux de mortalité était similaire (7 %). La petite taille de notre échantillon de transplantés ne nous permettait pas de comparer l’évolution selon le type de transplantation ; cependant, l’étude de Kumar et al. n’a pas démontré de différence évolutive selon l’organe transplanté. Le taux élevé de surinfections (30 %) que nous avons enregistré est nettement supérieur à celui observé par Kumar et al. L’importante proportion de transplantés pulmonaires dans notre échantillon peut expliquer cette différence. Huit pneumonies ont été diagnostiquées (61,5 %), taux supérieur à celui de l’étude de Kumar et al. (40 %). Les taux d’hospitalisation et d’admission en réanimation étaient plus importants dans notre étude (100 % vs 73 % et 23 % vs 17,5 % respectivement). Il semble que la grippe H1N1 2009 avait une tendance à être plus sévère dans notre groupe de transplantés. Cela peut être en partie expliqué par l’importante proportion de transplantés pulmonaires de notre étude.

Une étude menée à Singapour par Low et al., portant sur 22 patients transplantés dont deux transplantés pulmonaires, a retrouvé également, comme principaux symptômes, la fièvre et la toux. Le nombre de pneumonie a été de cinq, soit 22 %. Trois de ces cinq patients ont été admis en réanimation et il y a eu un décès (4,5 %) [9]. Par comparaison avec notre étude, la très faible proportion de transplantés pulmonaires peut expliquer ce faible nombre de pneumopathies virales, de même que la rareté de la dyspnée à l’admission.

Une étude rétrospective réalisée dans dix centres de transplantation a inclus 77 patients transplantés d’organes solides, dont seulement 44 ont été hospitalisés. Parmi ces derniers, il était noté une fréquence plus élevée de dyspnée, d’infiltrats pulmonaires et de dysfonction de greffon que chez les patients pris en charge en ambulatoire. Le taux de surinfection a été de 7,8 % (6 cas), nettement inférieur à celui de notre étude (30 %). Dix patients ont été admis en réanimation et il y a eu six décès au total (7,8 %) [10]. Ce taux d’hospitalisation, très différent du nôtre et contrastant avec un taux de mortalité similaire, conduit à s’interroger sur les critères d’hospitalisation des patients transplantés et l’impact de la prudence du clinicien dans la décision d’hospitalisation de ces patients [10].

La répartition des âges de nos 57 patients non transplantés était similaire à ce qui est décrit dans la littérature, tout comme les signes fonctionnels qui les ont conduits à consulter. En revanche, le taux d’hospitalisation de 54 % est plus élevé, mais ce taux est variable selon les publications. Le taux d’admission en réanimation (12 %) est similaire à ceux rapportés (9 à 31 % selon les études) [3]. En revanche, la mortalité est élevée dans notre étude avec trois décès, soit 5 %, dont deux survenus en réanimation chez des insuffisants respiratoires chroniques. Les pathologies respiratoires constituant un facteur de risque de gravité, le recrutement de l’hôpital Foch peut introduire un biais lié à une importante population de malades de pneumologie.

Les caractéristiques initiales et l’évolution scanographiques de huit patients immunodéprimés au décours de la grippe 2009 H1N1 ont été étudiées [11] (trois transplantés d’organes solides dont un transplanté pulmonaire, trois greffés de CSH, un patient VIH et un patient diabétique dialysé). Il était observé sur les scanners initiaux : un épaississement des parois bronchiques (100 %), des opacités « en verre dépoli » (50 %), des condensations alvéolaires (62 %), des nodules centrolobulaires (38 %). Les deux patients dont les scanners de contrôle n’étaient pas normalisés à 30 jours, sont décédés. Des nodules centrolobulaires, des opacités « en arbre à bourgeons » et à type de « verre dépoli » s’étaient majorés ou étaient apparus. Les scanners initiaux des patients transplantés de notre étude montraient des anomalies similaires à celles observées par Elicker, mais nous avons observé plus fréquemment des nodules centrolobulaires (71 %). En termes d’évolution scanographique, nos résultats sont différents de l’étude d’Elicker, car une majorité des scanners de contrôle de notre étude révèlent des lésions récentes ou la majoration des lésions préexistantes après la grippe. La différence d’immunodépression entre les deux populations est probablement responsable de ce fait.

Les aspects (condensation et « verre dépoli » en grande majorité, et nodules centrolobulaires) ne sont pas spécifiques de la grippe A H1N1 2009, décrits dans des cas de pneumopathie due au virus de la grippe saisonnière [12].

Ajlan et al. [13] ont étudié sept patients immunodéprimés dont un greffé de CSH et un transplanté pulmonaire. Les radiographies de thorax étaient anormales dans trois cas sur sept initialement avec des opacités « en verre dépoli » qui apparaissaient par la suite chez deux autres patients, notamment dix jours après chez le transplanté pulmonaire. Les opacités s’aggravaient, pour former, en 48 heures, des condensations étendues. Ces résultats sont compatibles avec un « shedding » prolongé du virus dans l’arbre bronchique et le parenchyme pulmonaire chez les immunodéprimés.

L’étude d’Agarwal et al. [14] portant sur des immunocompétents grippés par le virus H1N1 2009 a comparé les aspects radiologiques observés entre patients admis en réanimation et non admis en réanimation. Dans le premier groupe, les radiographies de thorax étaient toutes anormales ainsi que les scanners thoraciques, avec des lésions bilatérales : opacités « en verre dépoli » seules ou associées à des condensations plus ou moins « patchy ». Ces lésions étaient basales dans 30 % des cas, diffuses dans 40 %. Ces résultats sont similaires aux résultats que nous avons observés pour les patients transplantés. Nous n’avons noté aucune embolie pulmonaire sur l’imagerie initiale. La seule embolie pulmonaire de notre étude est survenue au cours de l’évolution chez un patient non transplanté, qui présentait d’emblée une grippe sévère. L’étude d’Agarwal et al. rapporte 36 % d’embolie pulmonaire précoce chez les patients admis en réanimation. Dans le groupe des patients non admis en réanimation, seuls 42 % des radiographies de thorax présentaient des anomalies, les scanners révélant parfois des opacités « en verre dépoli » non visibles sur la radiographie standard. L’étude d’Aviram et al. [4], visant à identifier les anomalies radiographiques prédictives d’une évolution péjorative, corrobore ces résultats avec un risque plus élevé pour les patients ayant des lésions d’emblée bilatérales, multifocales (13 % vs 3 %).

En termes d’évolution à six mois, l’étude de Low et al. [9] rapportait une dysfonction d’organe chez trois patients : deux greffés rénaux sur 18 et un transplanté pulmonaire sur deux. Nous avons observé une diminution de plus de 10 % du VEMS persistante à six mois chez quatre des sept patients transplantés pulmonaires vivants. Ces résultats suggèrent un lien de causalité entre grippe A H1N1 2009 et l’apparition d’une dysfonction de greffon, et plus particulièrement de bronchiolite oblitérante chez le transplanté pulmonaire.

Au cours d’une étude portant sur des transplantés pulmonaires suivis pendant trois ans, la présence de virus a été détectée dans les liquides de lavage broncho-alvéolaire de 48 patients parmi 93. Les principaux virus isolés étaient : rhinovirus, para-influenza, coronavirus et influenza [15]. Un rejet aigu a été documenté histologiquement chez un tiers des patients dans les trois mois suivant l’infection et un syndrome de bronchiolite oblitérante dans 62,5 % des cas, dans l’année. Ces résultats confortent l’hypothèse que les infections respiratoires virales sont des éléments déclencheurs de rejet aigu ou de BOS, hypothèse déjà évoquée antérieurement par Palmer et al. en 1998 [6] et Garantziotis et al. en 2001 [16].

Les études anatomopathologiques nécropsiques réalisées chez des malades immunocompétents décédés de grippe A 2009 H1N1 mettent en évidence un aspect de dommage alvéolaire diffus, des remaniements trachéobronchiques parfois nécrotiques ou hémorragiques [17], [18], [19], rappelant en moins sévère les aspects anatomopathologiques des lésions induites par le virus H5N1 [20]. Les antigènes grippaux sont détectés au sein du parenchyme pulmonaire et de l’arbre bronchique.

Conclusion

La grippe A H1N1(2009) survenant chez des patients transplantés est souvent responsable de pneumopathie et compliquée chez les greffés pulmonaires de dysfonction persistante du greffon. Les aspects scanographiques sont similaires à ceux d’autres pneumopathies virales, y compris chez l’immunocompétent, mais les images perdurent simultanément au « shedding » viral chez l’immunodéprimé. La gravité des tableaux de grippe H1N1 et le risque de complication ultérieure incitent à recommander de vacciner les transplantés et leur entourage contre la grippe H1N1 2009, de les traiter précocement par inhibiteur de neuraminidase et d’assurer une surveillance rapprochée de l’organe transplanté dans les mois qui suivent l’infection, en particulier chez les greffés pulmonaires.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.