La BPCO : une maladie qui commence précocement

Abstract

Cette revue générale aborde les mécanismes qui sous-tendent les phénomènes génétiques dans la BPCO. L’inflammation de la paroi bronchique met en jeu de nombreux mécanismes cellulaires et biochimiques. Les différents modèles expérimentaux de la maladie sont présentés en insistant sur l’importance du stress oxydatif, et sur les connaissances nouvelles concernant le microbiome pulmonaire. À partir de cette base physiopathologique, nous développons une réflexion sur les différentes cibles génétiques susceptibles d’influencer le modèle. Ces dernières sont à l’origine de recherches sur les marqueurs dans l’air exhalé et de nouveaux impacts pharmacologiques.

Une fragilité bronchique prédisposante

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), troisième cause de mortalité à l’horizon 2020, troisième préoccupation de santé publique pour l’OMS [1] réalise au travers d’une inflammation bronchique une obstruction bronchique progressive et irréversible [2]. Ce vieillissement accéléré bronchopulmonaire [3] nécessite d’identifier les facteurs qui conduisent à cette situation. Chez l’adulte ces facteurs sont bien connus : il s’agit du tabac, des expositions professionnelles, de la pollution atmosphérique [4]. Le diagnostic de BPCO est posé à un stade où l’inflammation bronchique est installée et les lésions pulmonaires en résultant fixées. Les données épidémiologiques nous amènent à nous nous interroger sur la précocité d’apparition de cette pathologie, mettant en évidence d’autres facteurs prédisposants : seuls 20 % des fumeurs développent une BPCO [5], [6], [7]. Cette maladie est donc multifactorielle et fait intervenir des facteurs environnementaux déclenchants ou aggravants, intriqués avec des facteurs prédisposants génétiques [4].

La BPCO devient une véritable maladie pédiatrique [8]. En effet les maladies de la petite enfance affectant l’arbre bronchique sont susceptibles de faire le lit de la BPCO lorsque le tabac s’ajoute à ces phénomènes inflammatoires latents. Le tabagisme maternel, les infections virales, les perturbations nutritionnelles, la pollution et la prématurité sont susceptibles d’agir à la fois in utero et en post natal [4], [8], [9], [10]. Compte tenu de l’âge de début du tabagisme de plus en plus jeune, en particulier chez les femmes, la question de la précocité de la BPCO est une véritable réalité [11], [12]. Dans la « Tucson Children's Respiratory Study » de 1980 à 1984, étude réalisée sur 169 enfants vus à la naissance à 2,3 mois puis 11, 16 et 22 ans, a été constaté le fait qu’une faible fonction respiratoire à la naissance est un facteur de risque d’obstruction bronchique chez l’adulte jeune [9].

Le support biologique de cette fragilité bronchique

L’inflammation bronchique est un véritable carrefour physiopathologique des maladies bronchiques

Le risque d’évolution de l’inflammation à la cicatrisation dans l’altération bronchique de l’asthme a été évoqué [13]. Depuis, de multiples travaux ont parlé de remodelage bronchique non seulement dans l’asthme mais également dans la BPCO (Fig. 1 ) [14], [15]. Les perturbations de la structure bronchique s’accompagnent d’une accumulation de cellules mésenchymateuses et immunitaires à la base de l’inflammation, de l’angiogenèse, de la fibrose cicatricielle, de la réparation épithéliale et de la destruction du parenchyme [15], [16], [17]. Les aspects histopathologiques permettent de distinguer l’asthme de la BPCO [18] mais au niveau des bronches de gros et moyens calibres, des phénomènes inflammatoires assez proches apparaissent [14], [19]. Les cellules inflammatoires concernées sont néanmoins différentes avec surtout des macrophages et des polynucléaires neutrophiles dans la BPCO ; des éosinophiles et des lymphocytes CD8 dans l’asthme (Tableau 1 ) [17], [19], [20], [21]. Les phénomènes destructifs au niveau des espaces alvéolaires ne sont vus que dans la BPCO. Dans la BPCO, les aspects physiopathologiques prédominants sont l’obstruction des petites voies aériennes avec une inflammation lymphocytaire et une fibrose périphérique, l’emphysème et l’hypersécrétion de mucus [17], [19].

Figure 1.

De l’inflammation à la cicatrisation bronchique : mécanismes élémentaires du remodelage bronchique. Voie SMAD : voie de signalisation intracellulaire déclenchée par l’activation du récepteur du TGF-β (transforming growth factor beta).

Tableau 1.

Aspects histopathologiques comparatifs de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

		BPCO	Asthme
Bronches de gros et moyen calibre	Glandes muqueuses	↑↑↑	↑
	Cellules caliciformes	↑↑	↑
	Destruction épithéliale		↑↑
	Membrane basale	↑	↑↑
	Cellules inflammatoires	PN, macrophages	PE, lymphocytes CD8
	Muscle lisse		↑↑
Bronches ≤ 2 mm	Métaplasie glandulaire	++
	Muscle lisse	++	+
	Cellules inflammatoires	Monocytes-lymphocytes	Lymphocytes-PE
	Fibrose	+
Espace alvéolaire	Destruction	++
	Inflammation	++ PN-lymphocytes CD8

PN : polynucléaires neutrophiles ; PE : polynucléaires éosinophiles.

À partir de ces constatations histopathologiques, comment envisager les supports cytologiques biochimiques et génétiques ?

Les acteurs cellulaires de l’inflammation à la cicatrisation et à la destruction sont multiples (Fig. 2 ).

Figure 2.

Physiopathologie de la BPCO : interactions des différents acteurs cellulaires. TOLL R, TLR : toll-like receptor ; MAC : macrophage ; CEB : cellule épithéliale bronchique ; F : fibroblaste ; PN : polynucléaire neutrophile ; CEV : cellule endothéliale vasculaire ; CD, CD8 : lymphocytes CD8 ; ECM : matrice extracellulaire ; TNFalpha : tumor necrosis factor alpha agissant sur son récepteur (R) ; IL-1 : interleukine 1 agissant sur son récepteur (R) ; GMCSF : granocyte macrophage colony-stimulating factor ; IL-8 : interleukine 8 ; TGFbêta1 : transforming growth factor beta 1 ; LTB4 : leucotriène B4 ; ICAM : molécule d’adhésion (intercellular adhesion molecule) interagissant avec le RLFA, récepteur LFA (autre molécule d’adhésion) ; CXCL : molécules du chimiotactisme ; MMP : métalloprotéases matricielles ; TIMP : inhibiteurs tissulaires des métalloprotéases ; AAT : alpha1-anti-trypsine.

La cellule épithéliale bronchique

La cellule épithéliale bronchique est la cible d’agressions multiples (toxiques, virales, bactériennes) ; elle joue un rôle dans la régulation du stress oxydatif (enzymes anti-oxydants superoxyde dismutase [SOD], catalase, gluthation peroxydase [GPX], gluthation transférase [GST], NO synthase) [17] ; elle joue un rôle de protection par cohésion cellulaire (grâce aux molécules d’adhésion et aux intégrines) [17] ; le renouvellement de ces cellules est assuré par une régulation fine positive ou négative associée à des processus apoptotiques [22] ; elle est « un véritable chef d’orchestre » des réactions inflammatoires grâce à la plaque tournante du facteur de transfert NF-κB [23], [24]. Elle possède de multiples récepteurs immunologiques et pharmacologiques. Elle exerce en tandem avec le fibroblaste une action dans la réparation tissulaire par l’intermédiaire du TGF-β [17]. Elle secrète des défensines antibiotiques naturelles [17].

Les polynucléaires neutrophiles

Les polynucléaires neutrophiles [17] dans le cadre de la BPCO sont en nombre accru. Ils sont activés dans les expectorations et le lavage alvéolaire. Une faible augmentation de ces cellules est constatée dans le parenchyme et la paroi bronchique. Il fabrique des enzymes protéolytiques, neutrophile élastase, cathepsine, métalloprotéases : MMP8, MMP9 et des radicaux libres de l’oxygène [17]. Ils sont recrutés et activés par des facteurs tels que le GMCSF, le GCSF, l’interleukine 8, le leucotriène B4. CXCL8, CXCL1 (autre nom de l’IL-8), CXCL5 agissent sur les polynucléaires neutrophiles et les monocytes grâce au récepteur CXCR2 [17]. La diminution du VEMS est corrélée au nombre de polynucléaires neutrophiles mais ce n’est pas le cas avec l’emphysème [25], [26].

Les macrophages alvéolaires

Les macrophages alvéolaires jouent un rôle important dans la BPCO. Ils sont activés par la fumée de cigarette. Leur nombre est multiplié par 5 à 10 dans les bronches, le parenchyme pulmonaire, le lavage alvéolaire et les expectorations induites. Le nombre de macrophages alvéolaires est corrélé à la sévérité de la BPCO [17]. Ils sont localisés en particulier au niveau des lésions emphysémateuses. Cette cellule joue un rôle de plaque tournante dans la BPCO. Les corticostéroïdes sont inefficaces sur les macrophages de sujets BPCO, du fait d’une diminution de l’activité histone déacétylase. La baisse de cette activité enzymatique corrèle avec l’augmentation du TNF-α, de l’interleukine 8 et de la diminution de la réponse aux corticostéroïdes [17], [27].

Les cellules dendritiques

Les cellules dendritiques sont des cellules professionnelles pour la présentation de l’antigène, l’initiation et l’orchestration de l’immunité innée et adaptative [28]. Elles sont immatures dans la muqueuse bronchique et mature dans le ganglion. Dans la BPCO, les cellules dendritiques immatures augmentent dans les petites bronches et dans les grosses bronches [29]. La fumée de cigarette induit une diminution de la maturation des cellules dendritiques, favorisant les infections, les exacerbations et l’augmentation des CD8 [30].

Les lymphocytes

Le nombre total de lymphocytes T augmente dans le poumon du sujet BPCO et tout particulièrement les lymphocytes CD8 [17], [24]. Les récepteurs IP10, MIG et I-TAC qui augmentent sur les cellules épithéliales bronchiolaires favorisent le recrutement des lymphocytes CD8 par l’intermédiaire de CXCR3 [17]. L’augmentation des lymphocytes CD8 est favorisée par : les antigènes bactériens ou viraux, les antigènes provenant de la protéolyse, les antigènes favorisés par la fumée de cigarette, les auto-antigènes venant des cellules endothéliales vasculaires. L’augmentation des lymphocytes CD8 favorise l’apoptose des cellules alvéolaires et le processus emphysémateux. L’augmentation des lymphocytes CD4 perpétue l’inflammation [17].

Le fibroblaste

Les capacités de réparation tissulaire de cette cellule sont diminuées par diminution du chimiotactisme de la fibronectine, par élévation de la production de prostaglandine E, avec une augmentation des récepteurs EP2 et EP4 sur les fibroblastes. Il existe une augmentation de la production du TGF-β, une diminution de la réponse à cette cytokine. Les altérations du fibroblaste corrèlent avec la diminution du VEMS et la sévérité de l’emphysème [31].

La cellule endothéliale vasculaire

Une augmentation de la surface de vascularisation est constatée surtout au niveau des petites bronches dans la BPCO. Elle est moins significative que dans l’asthme [32]. Elle s’associe à un remodelage vasculaire des artères de petit calibre du parenchyme avec une augmentation des cellules musculaires lisses, une augmentation des dépôts d’élastine et de collagène, une augmentation des lymphocytes CD8 [33]. Dans la BPCO, la diminution du VEMS corrèle avec la synthèse de VEGF et l’augmentation du récepteur R1 du VEGF [34].

Il existe un véritable tandem entre la cellule endothéliale bronchique et le fibroblaste en termes de régulation de la synthèse du TGF-β, du VEGF et des métallo-protéases [35]. Le TGF-β favorise la fibrose déposée au niveau de la matrice extracellulaire, le VEGF favorise l’angiogenèse et les métallo-protéases la destruction de la matrice extracellulaire (Fig. 3 ).

Figure 3.

Fibrose et destruction dans la BPCO. CEB : cellule épithéliale bronchique ; MMP : métalloprotéinases matricielles ; VEGF : vascular endothelial growth factor ; TGF-β : transforming growth factor beta ; CEV : cellule endothéliale vasculaire ; ECM : matrice extracellulaire.

Le rôle de l’environnement

L’environnement et en particulier la fumée de cigarette agissent sur ces différents acteurs cellulaires : cellules épithéliales et endothéliales, neutrophiles, monocytes, CD8, fibroblaste, macrophages, en particulier sur la régulation du stress oxydant [17].

Sur un modèle expérimental de souris, l’étude de l’action de la fumée de cigarettes sur des cultures de cellules de CLARA met en évidence par micro-arrays l’activation de 35 gènes dont 21 liés au facteur de transfert NRF2 qui a, sous sa dépendance, le cytochrome p450, la glutathion réductase, la thioredoxine et la glutathion transférase [36]. NRF2 est un facteur de transcription essentiel dans la régulation de la défense anti-oxydante. DJ-1 est son stabilisateur [37]. Chez la souris, la délétion de NFR2 entraîne de l’emphysème [38]. Dans la BPCO chez l’homme, on constate une baisse de DJ-1, une baisse de la protéine NRF2 [37].

Ces modifications ont des conséquences sur la biochimie cellulaire : le stress oxydatif augmente localement dans l’arbre bronchique. En est témoin dans l’air exhalé, l’augmentation de H₂O₂, du 8-isoprostane, de l’éthane. Le stress oxydatif active NF-κB qui agit sur l’expression de nombreux gènes : CXCL1, CXCL8, MMP9, TGF-β [17]. Le stress oxydant active des facteurs inhibiteurs des sirtuines (agents anti-vieillissement) (Fig. 4 ) [17]. Les radicaux libres de l’oxygène oxydent la méthionine de l’alpha1-anti-trypsine [39], perturbent la balance élastase-anti-élastase, modifient la structure de l’élastase, la rendent plus sensible aux protéases [17]. Les radicaux libres de l’oxygène augmentent NF-κB et induisent une production accrue d’interleukine 8 et de TNF-α. Les radicaux libres diminuent l’activité HDAC2 favorisant l’élévation de NF-κB et la perte d’activité des corticostéroïdes [40].

Figure 4.

Balance entre effets néfastes et réactions de défense vis-à-vis du stress oxydant. NF-kappaB : facteur de transcription NF-κB ; CXCL1, CXCL8 : molécules du chimiotactisme ; MMP9 : métalloprotéase matricielle de type 9 ; TGF-β : transforming growth factor beta.

L’un des points clefs dans ces modifications précoces du métabolisme cellulaire liées à l’environnement et notamment au tabac serait la régulation du transcriptome cellulaire via l’intervention de micro-ARNs (miARN) [41], [42]. Il s’agit de petites séquences simple brin d’ARN, non codantes, qui régulent négativement la transcription des ARN messagers (ARNm) en protéines. Ils fonctionnent en Clusters regroupant plusieurs ARNmi du génome ayant une action homogène et cohérente sur l’expression d’un certain nombre de protéines [41], [42], [43], [44]. De façon générale, dans un premier temps, l’exposition à la fumée de cigarette provoque une diminution des ARNmi dans les macrophages alvéolaires (miR-452, miR-146a, miR-34c) ce qui a pour conséquence l’augmentation de l’expression de certaines protéines intervenant dans les étapes précoces de l’inflammation bronchique : MMP12, la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2) [41]. Ezzie et al. retrouvent 70 ARNmi exprimés différemment sur le plan qualitatif dans du tissu pulmonaire chez des sujets BPCO par rapport à des fumeurs « sains » : certains voient leur quantité diminuée, d’autres augmentée [45]. Des différences similaires sont retrouvées dans une étude s’intéressant au lavage bronchiolo-alvéolaire (LBA) [44]. Ces ARNmi surexprimés (miR-223, miR15-b, miR 132-212 ont été les plus étudiés) altèrent l’expression de certaines protéines comme SMAD7 (impliquée dans la voie du TGF-β), les protéines de la famille Wnt, la protéine CFTR, le récepteur TLR4, la protéine myD88 ou encore l’alpha1-anti-trypsine [41], [42], [44]. À l’inverse, la répression des ARNmi de la famille let7c est inversement corrélée à l’augmentation du récepteur du TNF-α de type 2 dosé dans les expectorations, et au VEMS [42], tout comme la diminution du miR-34c est corrélée à une augmentation de la SERPINE-1 dans les cellules épithéliales et à la sévérité de l’emphysème mesurée par la diffusion du monoxyde de carbone [46].

Environnement microbien et immunité

Virus et bactéries sont des agents importants des exacerbations bronchiques dans la BPCO et participent à l’entretien de phénomènes inflammatoires chroniques [47]. Ces virus peuvent être identifiés dans environ 50 % des cas d’exacerbations de BPCO : il s’agit de rhino-virus, de virus Influenzae, de VRS, de virus para-influenzae, de Coronavirus ou méta-pneumo-virus [48]. Les bactéries peuvent être mises en évidence dans environ 55 % des cas avec de façon prédominante Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxellla catarrahlis et staphylocoque doré. Plus rarement le pyocyanique et les entérobactéries [49]. Les exacerbations infectieuses surviennent une fois la maladie bronchique installée, mais de nouveaux travaux se sont intéressés aux modifications intervenant plus précocement du microbiome pulmonaire et son influence sur l’inflammation bronchique dans la BPCO. Les résultats de ces études sont pour le moment assez contrastés. Le microbiome pulmonaire n’est pas modifié chez les fumeurs « sains » (sans BPCO), mais est altéré chez les sujets malades (avec BPCO), qu’ils soient fumeurs actifs ou sevrés [50], [51], [52]. La nature de ces altérations du microbiome n’a pas encore été clairement établie, certaines études ont montré une diminution de la diversité bactérienne [50], [53], d’autres à l’inverse une augmentation de diversité [51], [52], [54], et ceci est certainement lié à l’âge des patients [52], au manque d’homogénéité des populations étudiées (degrés de sévérités étudiés différents entre les études, et pas tous représentés dans certaines), à la petite taille des échantillons, au déséquilibre numérique des différents groupes comparés dans ces études, aux méthodes de prélèvements différentes (lavage bronchiolo-alvéolaire, biopsies pulmonaires, pièce opératoire après transplantation), à la prise de corticostéroïdes inhalés ou d’antibiotiques [55].

Segal [56] et Sze [51] remarquent que le tabagisme seul n’est pas suffisant pour altérer le microbiome, mais que d’autres facteurs prédisposants doivent s’ajouter, notamment les altérations du mécanisme de clairance muco-ciliaire qui permet l’élimination des germes bronchiques et qui fait partie du cortège des altérations physiopathologiques de la BPCO [57], [58]. La composition du microbiome résulte d’un équilibre entre, d’une part, la contamination du poumon par micro-inhaltion de germes oro-pharyngés et, d’autre part, l’élimination de ceux-ci par l’ascenseur muco-ciliaire [55]. Ceci semble être confirmé par une étude récente [59] s’intéressant à l’altération des protéines composant le mucus chez la souris, notamment les conséquences d’une disparition de la protéine Muc5b chez des souris knock-out pour le gène codant cette protéine, qui provoquent semble-t-il une inflammation bronchique et une émergence de plusieurs bactéries en particulier Staphylococcus aureus, à l’origine d’épisodes aigus d’infections sévères chez ces souris. Or ce gène est soumis à un polymorphisme chez les mammifères et en particulier chez l’homme, à l’origine probablement de variations inter-individuelles des propriétés rhéologiques du mucus et de l’efficacité de la clairance muco-ciliaire. D’autres polymorphismes de gènes intervenant dans le fonctionnement des différents acteurs de cette clairance (cellule épithéliale, cellules immunitaires) pourraient également engendrer de cette façon des variations dans l’altération du microbiome [55], [56].

L’interaction entre microbiome et immunité reste encore très peu connue dans la BPCO. L’étude de Segal et al. [56] a démontré chez des sujets sains avec différents statuts tabagiques, qu’un microbiome enrichi de germes oro-pharyngés est significativement associé avec une inflammation bronchique, mesurée par le NO excrété et la lymphocytose alvéolaire. Les altérations du microbiome observées dans la BPCO avec l’apport de nouveaux germes par micro-inhalation pourraient être à l’origine d’une inflammation chronique bronchique permanente à bas bruit [60]. Les cellules dendritiques bronchiques sécrètent des cytokines à polarité anti-inflammatoire en réponse à certains germes commensaux (IL-10, IL-23, IL-12-p70) alors que le contact avec des germes pathogènes comme Haemophilus entraîne une réponse cytokinique pro-inflammatoire.

Les récepteurs de l’immunité innée sont impliqués dans ce phénomène : notamment ceux de la famille des Toll-like receptors (TLR) et des NOD-like receptors (NLR). Ces récepteurs que l’on trouve soit à à la surface (TLR), soit pour certains dans le cytoplasme (NLR) de différents acteurs cellulaires des voies aériennes (cellules musculaires lisses, cellules épithéliales, macrophages), jouent un rôle majeur dans la régulation de l’immunité innée et de l’immunité adaptative, en détectant des motifs antigéniques conservés communs à certains agents microbiens bactériens et viraux (les PAMPs : pathogen-associated molecular patterns, comme le lipopolysaccharide bactérien LPS, ou les acides nucléiques exogènes) ou à certains autres motifs antigéniques constituant des signaux de danger (les DAMPs : damage-associated molecular patterns) pouvant correspondre à des particules inorganiques exogènes (polluants, certains composant de la fumée de cigarette), ou à des constituants endogènes exposés lors de la destruction tissulaire [61], [62], [63]. L’inactivation complète du TLR4 chez des souris knock-out provoque un emphysème précoce [64]. L’expression à la surface cellulaire du TLR4 est modifiée par l’exposition à la fumée de cigarette, et la réponse engendrée par la stimulation du TLR 2 à la surface des macrophages alvéolaires est altérée [60]. L’expression de surface du TLR5 subit elle aussi une downregulation suite à l’exposition au tabac [65]. D’autre part, plusieurs études ont montré la présence de nombreuses bactéries, pourvoyeuses de PAMPs dans le tabac susceptibles de stimuler ces TLR [66]. Le rôle des NLR est beaucoup moins documenté. NOD 1 et 2 sont deux sous-types impliqués dans la signalisation NF-κB dépendante de l’activation des polynucléaires neutrophiles après stimulation par des agents infectieux comme H. influenzae ou S. pneumoniae [62]. Ces deux récepteurs jouent un rôle dans la régulation du microbiome intestinal et il pourrait en être de même pour le microbiome pulmonaire [62]. Les souris dont le gène de NOD 2 est déficient ont une clairance bactérienne diminuée [63]. NLRP3 peut être stimulé par l’acide urique, un marqueur des dommages cellulaires, et pourrait contribuer à l’inflammation bronchique via la constitution d’un inflammasome, complexe protéique déclenchant par des réactions de signalisation cellulaire en cascade la transcription d’interleukine-1bêta (IL-1β) et de la caspase-1 conduisant au processus de pyroptose aboutissant à la mort cellulaire [62], [63]. Cependant, ce mécanisme semble être en cause seulement lors des exacerbations infectieuses [67], [68], notamment virale où NLRP3 agit en synergie avec NLRC5 [69], la sévérité et la progression de la BPCO étant indépendantes de l’activation de NLRP3 [67].

Approches génétiques

Différents modèles de souris génétiquement modifiées ont été utilisés pour explorer les mécanismes de la BPCO. En 1992, D’Armiento montre qu’en augmentant l’expression de MMP1, on induit de l’emphysème sur un modèle murin [70]. Les souris KO en MMP12 sont protégées de l’emphysème induit par la fumée de cigarette. Les souris transgéniques interleukine 13 ont une augmentation de MMP12 et de MMP1, les transgéniques interféron gamma ont une augmentation de l’activité cystéine protéinase avec augmentation des phénomènes d’apoptose ; les souris transgéniques alpha 5 bêta 6 ont une diminution de la production de TGF-β, une augmentation de MMP12 et présentent de l’emphysème [71]. Les souris Dutch Mice transfectées en interleukine 13 présentent une élévation de MMP12, MMP9, et une activation du TGF-β et sur le plan histopathologique un élargissement des espaces aériens avec remodelage des petites bronches [71]. Le modèle British Mice transfecté en interféron gamma a une augmentation de la cystéine protéinase, une activation de l’apoptose et des phénomènes d’emphysème [71].

L’étude de Wang [72], de l’expression génique sur tissu bronchopulmonaire, a permis d’observer sur 48 prélèvements pulmonaires de sujets BPCO à des stades GOLD variés que 203 gènes évoluaient parallèlement aux fluctuations du VEMS. Parmi ces 203 gènes, on constate une augmentation des gènes impliqués dans le métabolisme de la matrice et une diminution des gènes à fonction anti-inflammatoire.

Les aspects génétiques de la BPCO sont retrouvés chez l’humain avec des notions d’agrégation familiale : avec une augmentation de la prévalence chez les apparentés indépendamment du facteur tabac [73]. Dans les études des jumeaux, on constate une augmentation de l’héritabilité pour le VEMS et les études de ségrégation ont permis de trouver de nombreux polymorphismes corrélés à la BPCO [74].

Parmi les gènes candidats, ceux concernant les protéases et les antiprotéases tiennent une place importante. Le plus connu d’entre eux est le déficit en alpha1-anti-trypsine mis en évidence en 1963 par Laurell et Eriksson qui ont montré qu’une diminution de l’alpha1-anti-trypsine corrélait avec l’apparition de l’emphysème [75]. L’effondrement des taux d’alpha1-anti-trypsine se voit surtout dans l’isoforme Z. Les mutations S et Z sont les plus fréquentes de l’alpha1-anti-trypsine. C’est dans la forme ZZ que le taux d’alpha1-anti-trypsine est le plus bas et que le déclin de la fonction pulmonaire est accéléré même en l’absence de tabac. Il existe néanmoins de grandes variations inter-individuelles. Il existe des déficits intermédiaires en alpha1-anti-trypsine : MS, MZ, SZ. Dans la BPCO, on constate une augmentation du génotype MZ [76], [77].

Parmi les autres antiprotéases, l’alpha1-anti-chymotrypsine sécrétée par le foie et le macrophage alvéolaire possède des polymorphismes décrits par Lindmark [78] ; l’alpha2 macroglobuline également [78].

Les métallo-protéases de la matrice (MMP) sont une famille de 20 enzymes protéolytiques, avec tout particulièrement MMP1, MMP9, MMP12. Nous avons envisagé précédemment les travaux de D’Armiento de 1992 et de Shapiro de 1997 [70], [79]. Les travaux de Joos de 2002 montrent que les polymorphismes de MMP1 et MMP12 sont associés à un déclin de la fonction respiratoire [80].

Les inhibiteurs de métalloprotéinase TIMP sont augmentés dans le sérum des asthmatiques et des sujets BPCO. Il existe une corrélation entre la présence de polynucléaires neutrophiles dans la BPCO et MMP9 et une corrélation entre la diminution du VEMS et l’expression de TIMP1 [81]. Il existe des polymorphismes de TIMP2 (853/A) [82].

Les protéines de structure peuvent être génétiquement polymorphiques et représenter une cible. L’élastine peut être modifiée dans son exon terminal (C-2318 G>A) dans les formes sévères de BPCO [83].

Les enzymes de détoxification représentent des gènes candidats potentiels. Le microsomal epoxide hydrolase exprimé dans les cellules épithéliales bronchiques présente un niveau d’activité variable. La forme lente se voit plus dans l’emphysème et la BPCO [84].

Les glutathions S tranférases participent à la détoxification des hydrocarbures aromatiques. Une délétion homozygote de GSTM1 a été observée chez les caucasiens en association à l’emphysème [85]. Chez les Japonais, un polymorphisme de GSTP1 a été observé dans la BPCO [86]. De nombreux gènes sont impliqués dans le stress oxydant. Une étude de S. Pierrou de 2007, sur cellules épithéliales bronchiques à l’aide de micro-arrays, met en évidence l’intervention de 642 gènes du stress oxydant. Trois cent quarante et un s’expriment différemment entre fumeurs sains et non fumeurs sains et 200 s’expriment différemment entre fumeurs sains et BPCO [87].

Parmi ces gènes candidats anti-oxydants, on retient des polymorphismes dans le gène promoteur de l’Heme oxygenase, sur la superoxyde dismutase 3 [88], [89], [90], mais il n’y a pas de polymorphisme sur la catalase [91]. Parmi les grandes études épidémiologiques nous retiendrons l’étude Suisse Sapaldia sur 4686 sujets avec une étude des polymorphismes GSTM1 – GSTT1 et GSTP1 sur une population de 18 à 60 ans. Une délétion homozygote de GSTT1 s’accompagne d’un déclin du VEMS quel que soit le statut tabagique chez l’homme [92].

Des gènes candidats anti-vieillissement sont à l’étude : en particulier l’histone déacétylase-sirtuin (SIRT1). SIRT1 diminue dans les macrophages de sujets fumeurs [93]. On rappelle que la fumée de cigarette au travers de sa production de radicaux libres de l’oxygène active NF-κB ; NF-κB favorise l’acétylation des histones, permettant la production de cytokines pro-inflammatoires (Fig. 5 ). La régulation de cet acétylation se fait par l’enzyme HDAC2 SIRT1. La baisse de l’activité de cette dernière favorise l’activation de NF-κB [40].

Figure 5.

Un exemple de gène dont le polymorphisme pourrait intervenir : SIRT1. SIRT1 : Sirtuin 1 ; RX02 : radicaux libres oxydants ; HDAC2 : histone déacétylase de type 2, famille de déacétylases dont fait partie SIRT1.

De nombreux gènes candidats médiateurs de l’inflammation ont été envisagés, comme la VDBP (vitamin D-binding protein). Trois isoformes ont été décrits. Il existe une augmentation du risque de BPCO chez les sujets homozygotes 1F [94]. Le TNF-α qui agit sur le recrutement et l’activation des polynucléaires neutrophiles possède plusieurs polymorphismes : le 308 A est associé à la BPCO [95]. Pour le TGF-β qui aurait un rôle protecteur, l’allèle du codon 10 est plus fréquent chez les sujets normaux [90]. Pour le GCSF, l’allèle 1719 T du CSF3 est protecteur vis-à-vis du déclin de la fonction [96].

Les récepteurs Toll ont également été étudiés. Certains variants du TLR4 sont associés à une diminution du signal de transduction par le LPS, ce qui peut paradoxalement se traduire par deux effets opposés : soit une réduction de la sévérité de la BPCO (polymorphisme TLR4-D299G), soit une susceptibilité accrue aux infections associées à la progression de la BPCO (polymorphisme TLR4-T399I) [61]. Le variant T1486C du TLR9 est également statistiquement plus fréquent chez les sujets BPCO [61].

Trente-six polymorphismes des gènes CRP, interleukines 6, fibrinogène ont été retenus dans l’étude de Sunyer de 2008 : Airgene Study [97].

Pour conclure, de nombreux processus physiopathologiques cellulaires, sous-tendus par des facteurs génétiques intriqués avec l’exposition au tabac interviennent dans le développement de la BPCO. Ces processus représentent autant de cibles pharmacologiques, à l’origine du développement de nouvelles thérapeutiques : traitements antiprotéases (inhibiteur de l’élastase, inhibiteurs des MMP comme le marimastat), antagonistes des récepteurs des médiateurs de l’inflammation (antagonistes des récepteurs BLD1), anticorps anti-cytokines ou anti-récepteurs des cytokines (comme le tocilizumab), antagonistes des récepteurs du chimiotactisme, inhibiteurs des voies de signalisation tyrosine kinase dépendantes associées au TGF-β, inhibition de l’activité kinase régulatrice de NF-κB, stimulateurs des sirtuines, anti-oxydants, facteurs augmentant l’activité des histones désacétylases afin de restaurer la sensibilité aux corticoïdes [98]. L’identification de différents phénotypes de BPCO, reflétant les anomalies génétiques et cellulaires prédominantes dans la survenue de la BPCO chez chaque patient, est un des défis actuels dans le cadre du concept émergent de traitement personnalisé. À cet égard, le développement de nouvelles méthodes d’évaluation de l’inflammation, comme les expectorations induites, l’analyse des condensats d’air exhalés (à l’aide de nez électronique par exemple) et de nouveaux marqueurs (pH, leucotriène B4, prostaglandines, cytokines) paraît intéressant pour différencier ces différents phénotypes (Tableau 2 ) [99], [100], [101], [102], [103].

Tableau 2.

Les marqueurs dans les condensats exhalés.

pH	Acidification dans la BPCO
	Amélioration avec les corticoïdes
Leucotriène B4	Augmente dans la BPCO
	Grandes variations entre témoins et malades
	Corrélation avec le nombre de polynucléaires neutrophiles
	Augmente avec les exacerbations
Prostaglandines	La prostaglandine E augmente dans la BPCO
	L’ibuprofène diminue la PGE2
Cytokines	L’IL-6, le TNF-α, l’IL-10 augmentent dans la BPCO
	L’augmentation de l’IL-6 est corrélée à la diminution du VEMS
H2O2 (peroxyde d’hydrogène)	Augmente dans la BPCO
	H2O2 est corrélé au VEMS, au nombre de polynucléaires neutrophiles, au score de dyspnée, et inversement corrélé au VEMS
8-isoprostane	Augmente dans la BPCO
	Augmente avec les exacerbations
Oxydes d’azote	NO2 (dioxyde d’azote) augmente dans la BPCO
	NO (monoxyde d’azote) diminue dans la BPCO
	Nitrohiols (RS-NO) augmentent chez le fumeur et dans la BPCO

BPCO : bronchopneumopathie chronique obstructive.

Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.