Neue Influenza A (H1N1) 2009

Abstract

In April 2009 a novel influenza virus A H1N1 causing high morbidity and mortality spread first on the plateau of Mexico City subsequently followed by distribution to Texas and California in USA and to Spain; finally within three weeks this influenza virus was worldwide distributed. Its haemagglutinin showed epitope structures that were not recognized by the immune system of children and young adults as a memory response. The pandemic influenza virus consisted of quasispecies with a mixture of genome parts from human, avian, and American and Eurasian swine origin. This new virus caused all symptoms typically for influenza as abrupt onset, fever >39 °C, sore throat with all signs of inflammation, myalgia and arthralgia. In summer 2009 all infections in Europe were mild, while until winter there was a higher lethality in Brazil, Mexico and Argentine; but still in winter 2009 in Europe the pathogenic action of the circulating virus was mild. European isolates showed a neuraminidase inhibitor resistance of around 10%. Prevention of spread of the novel influenza virus H1N1 2009 is mainly by hygienic measurements as: avoid contact to infected, distance from infected, hand disinfection, protection of eye and nose mucous membranes, avoid aerosol formation during blowing the nose and sneezing. It is recommended to use single way tissue handkerchiefs and to depose them in a covered waste reservoir. For further prevention of influenza virus transmission three different vaccines are available in Europe since October 2009. This virus or at least some genomic parts will persist in the human population for the next 2 years.

1. Einleitung

1.1. Synonyme

Mexico-Influenza, Mexiko-Grippe, Schweinegrippe, Neue Grippe, novel influenza A, swine flu, pig flu, hog flu

1.2. Definition

Mit den typischen Symptomen einer Influenza verlaufendes, durch das Neue Influenzavirus (H1N1) 2009 (novel influenza virus, Schweinegrippe-Virus, swine influenza virus, Mexiko-Influenzavirus, mexikanisches Grippevirus) verursachtes Krankheitsbild.

1.3. Übersicht

Die Familie der Orthomyxoviren enthält die für den Menschen pathogenetisch bedeutenden Influenzaviren Typ A und Typ B. Influenzavirus A besteht aus einer Lipidhülle, die die 8 Gensegmente des segmentierten RNA-Genoms beherbergt. Typisch für Influenzavirus ist, dass jedes Gen, wenn zwei unterschiedliche Viren eine Zelle befallen, ausgetauscht werden kann, sog. reassortment. Typisch ist auch, dass wie bei anderen RNA-Viren eine Mutationsrate von etwa 1 in 10.000 besteht, d.h. mit schneller Replikation entstehen in strukturell zulässigen Regionen der Proteine veränderte Aminosäuren und somit veränderte Epitope. Typisch ist ferner, dass über den Neuraminidase-Rezeptor Zellen von vielen Säugern und Vögeln in Wasser und auf dem Land infiziert werden können, wobei Ente und Gans Influenzavirus über den Darm in großen Mengen ausscheiden können, ohne krank zu sein. Die Influenza ist somit eine typische Zoonose.

Die Infektion mit Influenzavirus induziert eine zügige Immunantwort, die innerhalb von 2–3 Wochen zum Überwinden der Krankheit führt. Besteht gegen einen Influenza-Subtyp Immunität in der Population, dann kann dieses Virus sich nicht verbreiten, folglich wird sich nur ein Influenzavirus durchsetzen, welches auf der Oberfläche, besonders den externen Anteilen des Hämagglutinins und der Neuraminidase, neue Epitope trägt. Durch Passage in Schwein oder Vogel bilden sich über Mutation oder Austausch ganzer Gensegmente (reassortment) neue Viren, die gewöhnlich mit Beginn der kalten Jahreszeit auch auf den Menschen übergehen und typisch saisonale Krankheits-Wellen verursachen. Gewöhnlich werden 30–70% einer menschlichen Population infiziert, während einer Verbreitungswelle kann die Pathogenität ansteigen. Typisch für saisonale Influenza ist, dass Kinder bis zum Alter von 5–7 Jahren sehr suszeptibel sind, da sie sich nur mit wenigen Stämmen des Virus auseinandergesetzt haben und >60-Jährige vermehrt erkranken, da das altersbedingte Reagieren des Immunsystems auf einen neuen Erreger verlangsamt abläuft. Beim Neuen Influenzavirus (H1N1) 2009 sind jedoch besonders junge Erwachsene betroffen.

Beim Typ-A-Influenzavirus können 16 Hämagglutinine und 9 Neuraminidasen kombiniert werden. Im Menschen sind epidemiologisch derzeit nur A-Typen mit dem Muster H1N1 (Hämagglutinin 1 und Neuraminidase 1) und H3N2 bedeutend. Mit Frühjahr 2009 zirkulieren folglich zwei H1N1 Viren, das saisonale und das aus Mexiko stammende. Bedingt durch unterschiedliches reassortment (siehe oben) und die Mutationen durch fehlerhafte Umschreibung der Polymerase zirkulieren von einem Virus immer sog. Quasispezies, d.h. sehr ähnliche Viren mit dem gleichen Namen, die unter sich dennoch heterogen sind.

Normalerweise werden Influenzaviren und die Krankheit nach ihrem geographischen Ursprung benannt, wie Spanische Grippe (1918/19), Hongkong-Grippe, Russische Grippe oder Peking-Grippe. Damit bekommen die Influenzaviren einen Namen und können zeitlich eingeordnet werden. Der Ausdruck Schweinegrippevirus ist falsch – auch wenn er von der deutschen Laienpresse bevorzugt wird – da nur 3 bis 5 der 8 Gensegmente von Influenzaviren stammen, die in Schweinen regelmäßig vorkommen und ein Gensegmentaustausch typisch für Influenzaviren ist. Zudem ist das Neue Influenzavirus (H1N1) 2009 für Schweine kaum pathogen.

Von der WHO wurde das in Mexiko zuerst aufgetretene Influenzavirus jetzt als “novel influenza virus” – Neues Influenzavirus-bezeichnet. Wie lange ist es neu? Ebenso wurde von der WHO im Mai 2009 die Pandemiestufe 6 ausgerufen, die höchste Stufe für ein gefährliches (stimmt so nicht), sich pandemisch ausbreitendes Virus.

2. Ätiologie

Ätiologisches Agens ist das Influenzavirus. Der Partikel ist aus dem Matrix-Protein aufgebaut, welches die Genomanteile enthält. Auf dem Matrix-Protein haftet die Lipidhülle, aus der Hämagglutinin und Neuraminidase herausschauen. Das Influenzavirus verbleibt abhängig von Raumtemperatur – je tiefer umso länger – und UV-Strahlung für 3–6 Stunden außerhalb des Körpers infektiös. Eine human infektöse Dosis liegt zwischen 100 und 500 Partikeln, sodass beim Niesen, wenn 10⁷ Partikel/ml vorhanden sind, in einem Aerosolbläschen durchaus noch 10⁴ Partikel vorhanden sein können, die dann eingeatmet werden. Die Lipidhülle macht das Influenzavirus für alle Desinfektionsmittel empfänglich.

Das Influenzavirus wächst zelllytisch. Seine Verbreitung im Körper wird anfangs nur durch die unspezifische Immunität gehindert. Nach etwa 2–3 Wochen sind messbare neutralisierende Antikörper vorhanden, die die Virusproduktion zügig einschränken. Sind kreuzneutralisierende Antikörper vorhanden, geht die Infektion auch bei deutlicher Exposition nicht symptomatisch an, führt aber zu einer Boosterung der Immunantwort.

3. Epidemiologie

Das neue Influenzavirus ist seit April 2009 bekannt, als die erste Krankheitswelle auf der Hochebene von Mexico-Ciudad ablief (Butler, 2009, Itoh et al., 2009, Richter-Kuhlmann und Meißner, 2009). Molekulare Analyse der Viren ergab, dass Teile des Virus auch im Schwein von Nordamerika oder Eurasien häufig vorkommen, somit wird das Entstehen dieses neuen Influenzavirus auf etwa 2000–2002 datiert (Itoh et al., 2009). In Mexiko war die Letalität hoch, was teils auf die hohe Luftverschmutzung in der Region und die allgemein hohe Rate von Atemwegsinfektionen zurückgeführt wurde.

Wie für ein aerogen übertragbares Virus typisch, wurde das Neue Influenzavirus (H1N1) 2009 innerhalb von drei Wochen weltweit verbreitet. Die Pathogenität war in Nordamerika und Europa gering, wenigstens ein Drittel der Infektionen verlief fast asymptomatisch, Todesfälle kamen aber vor. In Brasilien wurde bis Oktober 2009 die saisonale Influenzawelle zu etwa der Hälfte durch das Neue Influenzavirus (H1N1) 2009 verursacht, in Argentinien zu fast 90%. In diesen Ländern ist die Mortalität hoch.

In Europa waren Spanien und England die ersten betroffenen Länder (Richter-Kuhlmann und Meißner, 2009). Von hier aus und über direkten Import erfolgte die Verbreitung in die übrigen Länder Europas, In Deutschland sind mit Oktober 2009 etwa 25.000 Fälle registriert und 6 Todesfälle, davon 4 im Monat Oktober, wobei die Infektion teils in Deutschland erworben wurde (Gilsdorf und Poggensee, 2009, RKI, 2009a). Weitere 11 europäische Länder sind wie Deutschland ebenfalls betroffen (RKI, 2009b). Mit Ende November 2009 waren für Deutschland 62 Todesfälle, bedingt durch das neue Influenzavirus H1N1-2009, bekannt, bei etwa 150.000 registrierten Infektionen (RKI, 2009b), was einer Letalität von 0,04% entspricht.

Historisch gesehen sind Sommerepidemien von Influenzavirus keine Seltenheit. Auch die großen Epidemien von 1890, 1918, 1957 und 1968 hatten Vorläuferwellen im Frühjahr oder Sommer, die zu einer Pathogenitätssteigerung des Wintervirus führten.

4. Klinik: Leitsymptome und klinische Zeichen

Typisch für die Influenza-Grippe, auch für das neue Influenzavirus (H1N1) 2009, sind:

• ▪Akutes Auftreten innerhalb von 24–48 Stunden nach Kontakt mit Infizierten
• ▪Fieber über 39 °C
• ▪Stark geschwollener, geröteter Larynx und Pharynx
• ▪Husten
• ▪allgemeine Müdigkeit
• ▪Abgeschlagenheit
• ▪teils Schüttelfrost
• ▪Myalgie
• ▪Arthralgie
• ▪Schweres Krankheitsgefühl
• ▪Simultane gastrointestinale Symptome sind nicht selten.

Nach 3–4 Tagen bakterielle Superinfektion der Schleimhäute durch Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Legionellen und weiteren Bakterien häufig. Neurologische und enzephalitische Komplikationen kommen vor. Nuchale und zervikale Lympknotenschwellung ist häufig.

Bisher ist in Europa etwa ein Drittel der Infektionen asymptomatisch verlaufen, eine Pathogenitätssteigerung im Winter sollte nicht überraschend sein.

5. Diagnostik

• -1. Typische klinische Symptome und epidemiologischer Zusammenhang mit lokalem oder regionalem Ausbruch oder entsprechender Reiseanamnese.
• -2. Antigentest; Hersteller sind Becton-Dickinson, Binax, Quick Vue und andere. Bei hoher Spezifität haben die Tests eine geringe Sensitivität, werden häufig erst positiv ab einer Menge von etwa 10⁵ Partikeln pro ml (Drexler et al., 2009).
• -3. Real-time-PCR als Nukleinsäure-Nachweis: In virologischen Labors vorhanden; erreichen eine hohe Sensitivität und Spezifität. Es besteht keine Kreuzreaktion mit dem saisonalen H1N1- und H3N2-Virus der vergangen Saison 2008/09.

Für die gezielte Diagnostik über Antigentest oder PCR ist entscheidend, dass Sekret mit einem sterilen, feuchten Wattetupfer von inflammatorisch geröteten Bezirken des Rachens entnommen und zügig zur Analyse versandt wird.

5.1. Differenzialdiagnosen

Typische Atemwegserkrankungen, verursacht durch Viren ([Infuenzavirus Typ A H1N1 saisonal, H3N2, Typ B], Parainfluenzavirus, Rhinovirus, Enterovirus, Coxsackievirus, Adenovirus, Coronavirus) oder Bakterien (Streptokokken, Staphylokokken, Haemophilus, Chlamydia, Legionella, Neisseria, Bordetella).

6. Therapie

• ▪ Symptomatisch: Bettruhe je nach Zustand, um kardiale Komplikationen zu vermeiden, Fieber senkende Mittel wie Paracetamol oder Aspirin - nicht bei Kindern.
• ▪ Spezifisch: Neuraminidase-inhibitoren: Oseltamivir (Tamiflu®), Zanamavir (Relenza®). Wenn sie innerhalb von 48 Stunden nach Infektion eingenommen werden, können sie die Virusreplikation ausreichend hemmen und die Symptomatik lindern. Oseltamivir-Resistenz kommt gelegentlich vor (CDC, 2009a) und sollte bei mangelndem Ansprechen berücksichtigt werden.
• ▪Amantadin ist nicht ein Medikament der ersten und zweiten Linie bei Influenza.
• ▪Antibiotika bei bakteriellen Superinfektionen

7. Komplikationen und Sekundärkrankheiten

• ▪Komplikationen entstehen durch bakterielle oder virale Superinfektionen, welche für Bakterien behandelbar sind, wenn die Klinik für Behandlungsbedarf spricht.
• ▪Schwangere sind wegen der sekundären Immunsuppression und im letzten Trimenon der teils eingeschränkten Expektorationsfähigkeit gefährdet und sollten bei epidemiologischer Lage vor Influenzavirus Exposition geschützt werden.
• ▪Alte und Immungeschwächte, chronisch Kranke (besonders, wenn die Atmungsorgane betroffen sind) Diabetiker, kardial Dekompensierte, neigen zu Komplikationen und sollten engmaschig überwacht werden.

8. Prognose

Im Allgemeinen gut. Die Todesrate liegt in Deutschland niedriger als bei einer saisonalen Grippe, 6 in 25.000 entspricht 0,02%. Eine schlechtere Prognose haben Patienten mit chronischen Krankheiten und Immunschwäche oder unter immunsuppressiver Therapie.

9. Prävention

9.1. Hygiene

Für Influenzavirus gelten die allgemeinen Richtlinien. Hervorzuheben sind: Eintrittspforte für Influenzavirus ist die Schleimhaut von Oropharynx und Konjunktiva, die über geeigneten Mund-Nasen-Schutz (doppellagige Gesichtsmaske, F2-Filter-Masken) und über Brille geschützt werden können. Enger Kontakt ermöglicht das Einatmen von großen Tröpfchen, die viel Virus enthalten.

Niesen sollte vermieden oder über Einweg-Tücher das Aerosol abgefangen werden. Benetzte Tücher sind in einem geschlossenen Behältnis zu lagern und zu entsorgen.

Kranke sollten in einem separaten Raum von Nicht-Infizierten getrennt werden, um die Infektketten einzuschränken. Nach Krankenkontakt sind die Hände mit einem alkoholischen Mittel zu desinfizieren.

9.2. Desinfektion

Neben der Händedesinfektion ist die häufige Desinfektion von Instrumenten (auch Stethoskop), kontaminierten Flächen, Türklinken usw. angeraten. Auch hierfür eignen sich am besten alkoholische (Isopropanol und ähnliche) Mittel.

9.3. Absonderung

Die Absonderung von Kranken wurde erwähnt, ebenso ist die Absonderung von Personal im Falle einer Epidemie oder Pandemie erforderlich, ferner das Schließen von Schulen und Gemeinschaftseinrichtungen, das Einschränken oder Verbot öffentlicher Versammlungen und Publikumsverkehr.

9.4. Impfung

Es stehen drei Impfstoffe in Deutschland zur Verfügung: ohne Adjuvans Celvapan® von Baxter, mit Squalene als Adjuvans Pandemrix® von Glaxo und Focetria® von Novartis. Pandemrix® und Focetria® enthalten Spaltimpfstoff, welcher traditionell auf Hühnereiern vermehrt wurde (CDC, 2009b, Clark et al., 2009). Ein Virus, das auf Kulturzellen vermehrt wurde, ist als Impfstoff (Celtura®) noch nicht zugelassen. Die Impfstoffe sind standardisiert auf 3,75 μg Hämagglutinin als Dosis für Pandemrix® und 7,5 μg für Focetria®. Alle Impfstoffe enthalten abgetötetes Virus, als Stabilisator Thiomersal. Panenza® (Sanofi Pasteur) als vierter Impfstoff enthält 15 μg Hämagglutinin, kein Adjuvans und Stabilisator, ist aber bisher nicht zugelassen. Die Dosis ist eine einmalige Injektion für infektfreie Personen >10 Jahre, Kinder zwischen 0,5 und 9 Jahren sollten mit zwei Dosen im Abstand von etwa vier Wochen immunisiert werden (RKI, 2009a, RKI, 2009b).

Wenn das zirkulierende Neue Influenzavirus (H1N1) 2009 sich auf der Oberfläche ändert, sollten über Kreuzneutralisation genügend Epitope mit dem Impfvirus vorhanden sein, um einen Schutz vor tödlicher Infektion zu gewährleisten.

Squalen wird aus Haifischflossen hergestellt und führt zu sehr kleiner Mizellenbildung und damit zu einer gesteigerten Immunantwort. Dieses Adjuvans wurde z.B. für verschiedene AIDS-Vakzine benutzt ohne außergewöhnliche Nebenwirkungen.

Neben der Impfung mit dem neuen Influenzavirus-Impfstoff sollte die saisonale Grippe-Impfung mit den Typen H1N1, H3N2 und B ebenfalls zu einem getrennten Zeitpunkt bis etwa Anfang Dezember durchgeführt werden.

Eine prophylaktische Therapie mit Neuraminidase-Hemmern sollte nicht zur Protektion vorgenommen werden, da Resistenzen schnell über einen Aminosäureaustausch (Histidin 274, Tyrosin 272) induziert werden können und resistente Viren keine Pathogenitätsminderung haben.

10. Elektronische Medien

novel influenza H1N1: http://www.rki.de (Neue-Grippe-Experten)

Risiko managment: http://www.bgw-online.de

Neue Influenza speziell für Bayern: http://www.lgl.bayern.de

Informationen Europa: http://www.ecdc.europa.eu

WHO, international: http://www.who.int