Epidemiologische Methoden zur Gewinnung verlässlicher Daten

17.1. Epidemiologie – eine Basiswissenschaft für Public Health

17.1.1. Fragestellungen und Ziele epidemiologischer Forschung

Public Health zielt auf die Verbesserung der gesundheitlichen Lage von Bevölkerungen. Um die dazu notwendigen effizienten Präventions- und Versorgungsmaßnahmen ergreifen zu können, sind wissenschaftlich fundierte Kenntnisse über die Verbreitungsmuster und Ursachen von Krankheiten in der Bevölkerung sowie über die Wirksamkeit von Interventionsmaßnahmen notwendig. Welche Lebensbedingungen, Verhaltensweisen und genetischen Voraussetzungen erhöhen das Risiko bestimmter Erkrankungen? Welche Präventionsmaßnahmen sind geeignet, Neuerkrankungsraten zu reduzieren? Welche Therapiemaßnahmen führen zur Heilung einer Erkrankung oder zumindest zu einem deutlich günstigeren Verlauf hinsichtlich Prognose und Lebensqualität?

Die Epidemiologie Epidemiologieversucht, solche Fragen in messbarer (quantitativer) Weise zu beantworten. Seitdem epidemiologische Forschung systematisch betrieben wird, hat sie zahlreiche, für die Gesundheit von Bevölkerungen relevante Fragestellungen untersucht und gelöst.

Die Untersuchungen von John Snow während der Choleraepidemien Cholera1848 und 1854 in London ergaben, lange bevor der Erreger (Vibrio cholerae) selbst isoliert werden konnte, dass Cholera durch kontaminiertes Wasser übertragen wird. Anfang des 20. Jahrhunderts wurden Vitaminmangelzustände als Ursache weitverbreiteter Krankheiten (Beriberi, Pellagra) identifiziert. Spätere epidemiologische Studien führten zu wichtigen Erkenntnissen etwa über den Zusammenhang zwischen Zigarettenkonsum und Lungenkrebsrisiko oder über Risikofaktoren für zahlreiche Krankheiten wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder Gebärmutterhalskrebs.

Epidemiologische Studien aus jüngerer Zeit beschäftigen sich u. a. mit folgenden Public-Health-relevanten Fragestellungen:

• •Ist das Leukämierisiko erhöht, wenn man in der Nähe eines Kernkraftwerks wohnt?
• •Gefährden elektromagnetische Wellen (Elektrosmog) die Gesundheit?
• •Erhöht die postmenopausale Hormonersatztherapie das Brustkrebsrisiko?
• •Reduziert die Vitamin-Supplementation oder der Verzehr von Obst und Gemüse das Risiko, an bestimmten Krebsarten zu erkranken?
• •Welche Risikofaktoren für den plötzlichen Säuglingstod lassen sich identifizieren und welche Relevanz haben sie?

17.1.2. Definition von Epidemiologie

Nach einer verbreiteten Definition beschäftigt sich Epidemiologie:DefinitionEpidemiologie mit der quantitativen Erforschung der Verteilung und der Determinanten (Risikofaktoren) von Krankheiten (oder allgemeiner gefasst von Gesundheitszuständen) in Bevölkerungen und der Anwendung der Erkenntnisse auf die Kontrolle (Prävention und Behandlung) von Krankheiten.

Auf der Basis Epidemiologie:Zieledieser Definition lassen sich die wichtigsten Ziele und Inhalte epidemiologischer Forschung formulieren:

• •Identifikation von Risikofaktoren und Ursachen von Krankheiten (Krankheitsätiologie) bzw. Identifikation von gesundheitsförderlichen (salutogenen) Faktoren
• •Erklärung von geographischen/regionalen Unterschieden und von zeitlichen Veränderungen in der Häufigkeit bestimmter Erkrankungen
• •Beschreibung des natürlichen Verlaufs (Spontanverlaufs) von Erkrankungen
• •Beurteilung der Wirksamkeit und Effizienz von medikamentöser Therapie, Präventionsmaßnahmen und medizinischen, rehabilitativen und psychosozialen Versorgungsmaßnahmen

Die Epidemiologie liefert Daten, die in standardisierter Weise gemessen und unter Anwendung statistischer Methoden quantitativ ausgewertet werden. Solche Daten bilden wesentliche Entscheidungsgrundlagen für Public-Health-Maßnahmen, die Bevölkerungsgruppen oder die Gesamtbevölkerung betreffen, und damit für die Gesundheitsplanung insgesamt.

Erkenntnisse der Epidemiologie erlauben es dem einzelnen Individuum aber auch abzuschätzen, welche Verhaltensweisen sein Risiko für bestimmte Erkrankungen erhöhen oder verringern.

Epidemiologische Daten werden bei Menschen erhoben, die in ihrer natürlichen Umwelt einer Vielzahl heterogener Einflüsse ausgesetzt sind und unterschiedliche genetische Dispositionen aufweisen. Deshalb ist es schwierig, Ursache-Wirkungs-Beziehungen zwischen bestimmten Faktoren und einer Krankheit zweifelsfrei zu belegen. Epidemiologische Studien können jedoch Risikofaktoren identifizieren, die mit einem erhöhten Krankheitsrisiko verbunden sind, und sie erlauben eine Aussage darüber, in welchem Ausmaß ein Risikofaktor das Krankheitsrisiko erhöht. Bei der Interpretation epidemiologischer Daten müssen potentielle Fehlerquellen und Verzerrungseffekte berücksichtigt werden.

In der modernen Epidemiologie reicht normalerweise eine einzige Studie nicht aus, um zu beweisen, dass ein bestimmtes Charakteristikum das Risiko einer Erkrankung eindeutig erhöht. Erst wenn – wie beispielsweise für Zigarettenrauchen und Lungenkrebs oder hohen Blutdruck und Herzinfarkt – mehrere Studien unabhängig voneinander einen Zusammenhang zwischen Risikofaktor und Erkrankung nachweisen und andere Erklärungsmöglichkeiten ausscheiden, wird ein solcher Zusammenhang als ein ursächlicher (ätiologischer) akzeptiert. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die meisten Krankheiten durch eine Kombination mehrerer Risikofaktoren bedingt sein können (multifaktorielle Genese, multifaktorielleGenese). Es ist eine der Hauptschwierigkeiten und Herausforderungen epidemiologischer Forschung, dieses komplexe Zusammenwirken zu erhellen.

17.1.3. Kausalität

Wird in einer Studie Kausalitäteine Assoziation (Kap. 17.3) zwischen untersuchter Exposition (Einflussgröße) und Expositionbetrachtetem Outcome (Zielgröße, Ergebnisgröße) gefunden, Outcomedarf nicht automatisch davon ausgegangen werden, dass dieser Zusammenhang auch kausal ist. Untersucht man den Zusammenhang zwischen der Anzahl von bebrüteten Storchennestern und der Geburtenrate der Bevölkerung in einer Region, so wird man im Allgemeinen feststellen, dass eine positive Assoziation vorliegt. Hier liegt es aber auf der Hand, dass diese Assoziation nicht biologisch plausibel ist, da Neugeborene bekanntermaßen nicht vom Klapperstorch gebracht werden.

Studienergebnisse müssen hinsichtlich der Kausalität der ggf. gefundenen Assoziation(en) immer kritisch hinterfragt werden. Leider gibt es keinen statistischen Test auf Kausalität, Kausalität kann nur erschlossen werden. Als Hilfestellung dafür entwickelte der englische Epidemiologe und Statistiker Austin Bradford Hill, Austin BradfordHill eine Liste mit Kriterien, die dazu dienen sollte, die Überprüfung von Assoziationen auf Kausalität zu systematisieren [15]. Diese ist allerdings nicht als Checkliste, sondern nur als Entscheidungshilfe zu verstehen.

Die so genannten Hill-Kriterien lauten wie folgt:

Stärke der Assoziation	Eine starke Assoziation kann ein Hinweis auf Kausalität sein.
Konsistenz der Assoziation	Eine gleichartige Assoziation in vielen unterschiedlichen Studien kann ein Hinweis auf Kausalität sein.
Spezifität der Assoziation	Eine Exposition ist mit genau einem Outcome und umgekehrt assoziiert – diese Konstellation trifft aber in der Regel nur auf Infektionserkrankungen zu. Die meisten anderen Outcomes sind multifaktoriell, d. h. durch mehrere Einflussfaktoren bedingt.
Zeitliche Sequenz	Die Exposition muss zeitlich dem Outcome vorangegangen sein. Dieses Kriterium muss als Einziges zwingend erfüllt sein, um Kausalität postulieren zu können!
Dosis-Wirkungsbeziehung	Der Anstieg des Risikos für das Eintreten des Outcomes mit steigender Dosis einer Exposition kann ein Hinweis auf Kausalität sein.
Biologische Plausibilität und Kohärenz	Das heißt, es besteht kein Widerspruch zu anderen Fachbereichen – kann bei neu entdeckten Zusammenhängen fehlen!
Experimentelle Evidenz	Reversibilität der Wirkung einer Exposition im Experiment ist ein starker Hinweis auf Kausalität, aber kein Beweis.

Die meisten chronischen Erkrankungen sind nicht monokausalmonokausal, sondern multikausalmultikausal bedingt. Somit reicht in der Regel nicht das Auftreten einer Exposition A für das Eintreten eines Ereignisses X aus, sondern es müssen weitere Expositionen hinzukommen, die in der Kombination mit der Exposition A hinreichend ereignisbegünstigend sind.

Der amerikanische Epidemiologe Kenneth J. Rothman postulierte das sog. Causal Pie Model, in Causal Pie Modeldem von Multikausalität Multikausalitätausgegangen wird und drei verschiedene Kategorien von Ursachen differenziert werden [30, 31]:

• • Hinreichende Krankheitsursache (sufficient cause = H): eine minimale Kombination von Faktoren, die gemeinsam das Ereignis X hervorrufen, dabei ist kein Einzelfaktor überflüssig
• • Teilursache (component cause = T): einzelner Faktor, der für „sufficient cause“ notwendig ist
• • Notwendige Ursache (necessary cause = N): ein „component cause“, der bei allen „sufficient cause“ obligat vorhanden sein muss

Übertragen auf das Beispiel Karies kann man sich das „Causal Pie Model“ so vorstellen:

N₁ = Vorhandensein von Streptokokken in der Mundhöhle

N₂ = Zufuhr von niedermolekularen Kohlenhydraten

T₂ = schlechte Mineralisierung des Zahnschmelzes

T₃ = zu geringe Speichelproduktion

Kennt man nicht alle Komponenten der hinreichenden Ursache einer Erkrankung, aber alle notwendigen Ursachen, so könnte man trotzdem erfolgreich Prävention betreiben durch Ausschaltung der notwendigen Ursachen.

In den letzten Jahren werden auch so genannte Directed acyclic Graphs (Directed acyclic GraphsDAGs, causal diagrams) causal diagramsgenutzt, um kausale Zusammenhänge zu visualisieren [25, 31]. DAGs basieren auf der Graphentheorie aus der Mathematik und gehen deutlich über das übliche Confounder-Dreieck (Abb. 17.3)Confounder-Dreieck hinaus. Ziel ist die systematische Darstellung kausaler Strukturen und der sich daraus ableitenden statistischen Assoziationen, um Fehler in der kausalen Analyse zu erkennen und zu vermeiden. Eine wesentliche Einsatzmöglichkeit von DAGs besteht in der Auswahl von Kovariaten in multivariaten Analysen (zur multivariate AnalysenBestimmung des „minimal sufficient adjustment set“). Vorteilhaft ist, dass DAGs auch nicht erhobene Variablen berücksichtigen und so genannte Collider (Variablen, die Colliderals Confounder wirken können, wenn sie ins Modell aufgenommen werden) identifizieren. DAGs sind jedoch nicht geeignet, um Effektstärken, die Richtung von Effekten oder Effektmodifikationen/EffektmodifikationenInteraktionen (Kap. 17.6) Interaktionenabzubilden.

Abb. 17.3.

Zusammenhang zwischen Confounder, Exposition und Outcome.

17.2. Epidemiologische Maßzahlen zur Messung von Krankheitshäufigkeiten und Sterblichkeit

In der Epidemiologie will man Krankheitshäufigkeiten nichtKrankheitshäufigkeiten nur messen und beschreiben, sondern häufig in einem weiteren Schritt auch vergleichen – etwa zwischen mehreren Ländern oder unterschiedlichen Regionen eines Landes, Männern und Frauen, bestimmten Berufsgruppen, zwischen Rauchern und Nichtrauchern. Dabei besitzt die Angabe, dass 1992 in Deutschland 88.185 und in Frankreich 31.328 Personen an einem akuten Herzinfarkt verstorben sind, nur geringen Informationswert, solange nicht bekannt ist, wie groß die jeweilige Gesamtbevölkerung ist. Epidemiologische Maßzahlen Maßzahlen, epidemiologischewerden daher als Verhältniszahlen Verhältniszahlenbestehend aus einem Zähler und Nenner angegeben, ergänzt möglichst um Informationen zum Erhebungszeitpunkt bzw. -zeitraum und -ort. Verhältniszahlen stellen entweder eine Proportion, Rate und ProportionRatio dar.Rate Bei der RatioProportion ist der Zähler Bestandteil des Nenners, es wird der Anteil von etwas bestimmt (z. B.: 60 von 100 Studierenden sind Frauen, 60/100 = 0,6 = 60 %). Bei einer Rate ist zusätzlich im Nenner eine zeitliche Dimension enthalten (z. B. bei der Inzidenzrate, Kap. 17.2.2). Die Ratio gibt ein Verhältnis an, der Zähler ist nicht im Nenner enthalten (z. B.: das Verhältnis von Frauen und Männern beträgt 60:40 oder 1,5:1).

Bei der Messung von Krankheitshäufigkeiten sind zwei grundlegende Aspekte zu berücksichtigen:

Was ist ein Fall?

Um Krankheitshäufigkeiten in Bevölkerungen möglichst genau messen und vergleichen zu können, sollte die Krankheit eindeutig definiert sein. Häufig bedient man sich dabei bestimmter Ein- und Ausschlusskriterien.

Auf welche Population beziehen sich die Krankheitsfälle?

Die absolute Anzahl der Krankheitsfälle ist nicht aufschlussreich, solange nicht klar ist, aus welcher Bezugspopulation sie stammen.

Beispiel: Die Todesursachenstatistik für eine Stadt ergibt, dass dort jährlich 4.000 Menschen an Schlaganfall versterben. Diese Information ist für die Abschätzung des Mortalitätsrisikos und für epidemiologische Vergleiche nur zu verwerten, wenn bekannt ist, ob die Einwohnerzahl 500.000, 1 Mio. oder 3 Mio. beträgt. Die sog. Bezugs- oder BezugspopulationZielpopulation (oder Zielpopulationauch Grundgesamtheit) besteht hier aus der gesamten Einwohnerschaft der Stadt (Gesamtpopulation). Häufig umfasst die Zielpopulation jedoch nur einen Teil der Gesamtpopulation: Bei einer epidemiologischen Untersuchung zum Prostatakarzinom besteht die Zielpopulation naturgemäß nur aus Männern (interessiert man sich nur für die Situation bei älteren Männern, kann man die Zielpopulation weiter einschränken, etwa auf Männer, die mindestens 60 Jahre sind).

Beispiele für Erkrankungshäufigkeiten in der Epidemiologie sind:

• •32,3 je 100.000 Frauen sind 2008 in Niedersachsen an Darmkrebs verstorben.
• •Ein Gesundheitssurvey ergibt, dass in Berlin derzeit 13 von 1.000 Einwohnern einen Diabetes mellitus haben.
• •In einem afrikanischen Dorf sind im Laufe des Jahres 2010 bei 37 von 100 Kindern insgesamt 68 Episoden einer akuten Durchfallerkrankung aufgetreten.Durchfallerkrankung

Die epidemiologischen Maßzahlen zur Beschreibung von Krankheitshäufigkeiten setzen immer die Zahl von Erkrankungsfällen in Relation zu einer Bevölkerung oder Bevölkerungsgruppe und zu einem Beobachtungszeitpunkt oder -zeitraum. Folgende Maßzahlen sind gebräuchlich:

• • PrävalenzPrävalenz
• • InzidenzInzidenz
• • MortalitätMortalität

Diese Maßzahlen sind nicht nur geeignet, die Häufigkeiten von Krankheiten zu beschreiben, sondern auch von Todesfällen, Unfällen, bestimmten Verhaltenscharakteristika (z. B. Alkoholkonsum, Rauchen), des Impfschutzes gegen bestimmte Erkrankungen oder der Inanspruchnahme von Gesundheitseinrichtungen.

17.2.1. Prävalenz

Die PrävalenzPrävalenz ist ein Maß für die zu einer bestimmten Zeit in einer definierten Population vorhandene Anzahl von Krankheitsfällen.

Die Prävalenz für Husten in Hamburg ist die Gesamtzahl aller dort derzeit an Husten leidenden Menschen, dividiert durch die Gesamtzahl der in Hamburg lebenden Menschen.

In aller Regel bedeutet Prävalenz die sog. Punktprävalenz: d. hPunktprävalenz. die Anzahl aller Fälle mit der interessierenden Erkrankung, die in einer definierten Bevölkerung zu einem ganz bestimmten Zeitpunkt vorhanden sind. Dabei kann die Punktprävalenz sich auf einen Zeitpunkt der kalendarischen Zeit beziehen – am 1. Januar 2007 hatten 188 je 1.000 Einwohner Hamburgs Husten – oder auch auf einen ganz bestimmten Lebenszeitpunkt. Die Punktprävalenz liefert eine blitzlichtartige Momentaufnahme über die Verbreitung einer bestimmten Erkrankung in der Bevölkerung. In einer epidemiologischen Studie kann die Punktprävalenz allerdings immer nur näherungsweise bestimmt werden. Eine gleichzeitige Erfassung aller Krankheitsfälle ist nicht möglich, da sich die Befragung bzw. Untersuchung meist über einen Zeitraum von einigen Wochen bis Monaten erstreckt. Bei länger dauernden Erkrankungen und bei solchen, die keine kurzzeitigen Schwankungen in ihrer Häufigkeit aufweisen, ist die daraus resultierende Verzerrung zu vernachlässigen.

Die Periodenprävalenz ist Periodenprävalenzdefiniert als die Anzahl aller Personen, die irgendwann im Verlauf einer Periode (in der Regel eines Jahres) an der entsprechenden Erkrankung gelitten haben, dividiert durch die durchschnittliche Gesamtzahl der Bevölkerung in dieser Periode. Beispiel: Im Verlauf des Jahres 2006 hatten 58 von 100 Einwohnern Deutschlands mindestens einmal medikamentös behandelte Kopfschmerzen.

17.2.2. Inzidenz

Die InzidenzInzidenz misst die innerhalb eines bestimmten Zeitraums neu auftretenden Krankheitsfälle (bzw. gesundheitsbezogenen Ereignisse) in einer definierten Gruppe von Personen, die zu Beginn des Beobachtungszeitraums frei von der zu untersuchenden Krankheit waren. Die initial krankheitsfreie und potentiell erkrankungsfähige Gruppe wird auch Population unter Risiko genannt. Bei der Inzidenz ist die kumulative Inzidenz:kumulativeInzidenz (InzidenzrisikoInzidenzrisiko, incidence risk) von der InzidenzrateInzidenzrate (InzidenzdichteInzidenzdichte, incidence rate) zu unterscheiden.

Die kumulative Inzidenz beschreibt, bei welchem Anteil von Personen, die über einen bestimmten Zeitraum hinweg beobachtet werden, die Krankheit neu auftritt. Der Bezugszeitraum ist in der Regel ein Jahr.

Zur Population unter Risiko Population unter Risikozählen diejenigen, die auch tatsächlich ein Risiko haben, an der interessierenden Erkrankung zu erkranken. Es bedeutet, dass Personen aus dem Nenner theoretisch bei Erkrankung in den Zähler wechseln können. Beispiel: In einer Studie zum Auftreten von Gebärmutterkrebs gehören zur Population unter Risiko zunächst nur Frauen. Diese weibliche Population kann auf erwachsene Frauen ab einem bestimmten Alter eingegrenzt werden, die auch tatsächlich an Gebärmutterkrebs erkranken können. Eine letzte Einschränkung wäre, dass nur Frauen zur Population unter Risiko gezählt werden, die nicht hysterektomiert sind, also noch eine Gebärmutter besitzen und nicht bereits an Gebärmutterkrebs erkrankt sind.

Beispiel: Acht Diabetiker werden über zehn Jahre hinweg beobachtet. Im Laufe dieser Zeit erleiden drei einen Herzinfarkt (Abb. 17.1 ). Dies entspricht einer kumulativen 10-Jahres-Inzidenz von ⅜ = 0,375 (37,5 %) und einer durchschnittlichen jährlichen kumulativen Inzidenz von 0,0375; oder anders formuliert: Das Risiko für einen Diabetiker, innerhalb des nächsten Jahres an einem Herzinfarkt zu erkranken, beträgt 3,75 %. Für jede beliebige Erkrankung (oder andere Zielvariable) liegt die kumulative Inzidenz immer zwischen 0 (keine Person aus der Population unter Risiko erkrankt im Beobachtungszeitraum), und 1 (alle Personen erkranken). Für die Berechnung der kumulativen Inzidenz kumulative Inzidenzmuss der Beobachtungszeitraum zwar für alle Individuen gleich lang sein (z. B. ein Monat, zwölf Monate, zehn Jahre), kann aber zu verschiedenen Zeitpunkten der Kalenderzeit beginnen. Das Diagramm (Abb. 17.1) zeigt die Idealsituation einer solchen prospektiven Studie, wo weder ein Studienteilnehmer während des Beobachtungszeitraums vorzeitig ausscheidet (auf Grund von Wegzug, Tod aus anderer Ursache, Verweigerung der weiteren Teilnahme), noch Individuen unter Risiko hinzukommen.

Abb. 17.1.

Kumulative Inzidenz: Prospektive Studie bei Diabetikern zum Herzinfarktrisiko (Studienzeitraum zehn Jahre).

Genauer ist jedoch die in Abbildung 17.2 dargestellte Situation. Die Inzidenzrate (oder InzidenzrateInzidenzdichte) wird Inzidenzdichteverwendet, um der Fluktuation in der Population unter Risiko Rechnung zu tragen. Sie berücksichtigt die tatsächliche Beobachtungszeit, in der jeder einzelne Teilnehmer unter dem Erkrankungsrisiko stand: die so genannte Personenzeit. Für Personenzeitjede Person wird die individuelle Beobachtungszeit unter Risiko berechnet (z. B. vom Zeitpunkt 0 bis zum Auftreten der Erkrankung, von der Aufnahme in die Studie drei Jahre nach Studienbeginn bis zum Studienende). Die Summe der einzelnen Beobachtungszeiträume ergibt den Nenner der Inzidenzrate; im Zähler steht wie bei einer kumulativen Inzidenz die Zahl der Erkrankungsfälle während der gesamten Beobachtungszeit.

Üblicherweise wird die Inzidenzrate als Anzahl der Neuerkrankungen pro 100 Personenjahre angegeben. Im angeführten Beispiel beträgt die Summe der individuellen Beobachtungszeiten 58 Personenjahre. Es wurden drei Herzinfarkte beobachtet. Dies ergibt eine Inzidenzrate von 3/58 pro Jahr = 0,0517 pro Jahr oder 5,2 pro 100 Personenjahre. Verallgemeinert würde dies bedeuten, dass von 100 Diabetikern innerhalb eines Jahres im Durchschnitt etwa fünf einen Herzinfarkt erleiden.

Abb. 17.2.

Inzidenzrate: Prospektive Studie bei Diabetikern zum Herzinfarktrisiko (Studienzeitraum zehn Jahre).

Bei geringem Erkrankungsrisiko und geringer Fluktuation in der Studienpopulation unterscheiden sich kumulative Inzidenz und Inzidenzrate nicht wesentlich.

Im Vergleich zur kumulativen Inzidenz gibt die Inzidenzrate die reale Situation in einer Studienpopulation mit individuell unterschiedlich langen Beobachtungszeiträumen wesentlich genauer wieder. Diese Maßzahl kann aber nur verwendet werden, wenn für jeden Studienteilnehmer zuverlässige Daten zur tatsächlichen Beobachtungsdauer verfügbar sind. Dies ist normalerweise bei gut geplanten Längsschnittstudien mit engmaschigen Verlaufsuntersuchungen der Fall.

17.2.3. Zusammenhang von Inzidenz und Prävalenz

Da die Prävalenz einer PrävalenzKrankheit von deren Inzidenz und Dauer Inzidenzabhängt, sind Prävalenz und Inzidenz eng miteinander verknüpft. In epidemiologisch „stabilen“ Situationen (auch als Fließgleichgewicht bezeichnet) entspricht die Prävalenz in etwa dem Produkt aus der Inzidenz und der durchschnittlichen Dauer der Erkrankung. Angenommen, die durchschnittliche Dauer einer HIV-Infektion von der Ansteckung bis zum Tod betrage 14 Jahre, und die Inzidenzrate in einer Bevölkerung sei 0,5 pro 100 Personenjahre, dann liegt die Prävalenz bei etwa 14 × 0,005 = 0,07 oder 7 %.

Unter der Bedingung, dass ein Fließgleichgewicht vorliegt, gilt:

Aus der Formel wird deutlich, dass die Prävalenz einer Erkrankung steigt, wenn die Zahl der Neuerkrankten und/oder die Krankheitsdauer zunehmen. Die Krankheitsdauer kann sich z. B. erhöhen, wenn die Sterblichkeit einer Erkrankung sinkt oder ein Krankheitserreger an Virulenz gewinnt.

Die Prävalenz einer Erkrankung kann sinken, wenn die Neuerkrankungen und/oder die Krankheitsdauer abnehmen. Die Krankheitsdauer kann sich beispielsweise verringern, wenn die Sterblichkeit der Erkrankung zunimmt oder eine bessere Therapie vorliegt.

Neben Inzidenz und Dauer der Erkrankung kann die Höhe der Prävalenz durch Migrationseffekte (Ein- oder Auswanderung von Gesunden oder Kranken) beeinflusst werden.

17.2.4. Mortalität

Bei der Mortalität handelt es sich Mortalitätgenau genommen um ein neu aufgetretenes Ereignis, das daher den Inzidenzmaßen zuzuordnen ist. Entsprechend sind die Konzepte der kumulativen Inzidenz und Inzidenzrate auf die Messung und Berechnung der Mortalität anzuwenden.

Auf Bevölkerungsebene wird die Mortalitätsrate Mortalitätsrateberechnet, die auch als Gesamtmortalität oder GesamtmortalitätSterbeziffer bzw. SterbezifferSterblichkeitsziffer Sterblichkeitszifferbezeichnet wird. Üblicherweise wird im Nenner als Näherungswert für die Personenzeit unter Risiko die Bevölkerung zur Mitte des Beobachtungszeitraums zu Grunde gelegt, bei der jährlichen Mortalitätsrate die Bevölkerungszahl am 30.6. des Jahres.

Man spricht von spezifischen Mortalitätsraten, Mortalitätsrate:spezifischewenn nicht die gesamte Bevölkerung, sondern eine auf bestimmte Merkmale beschränkte Population betrachtet wird. Es gibt z. B. alters-, geschlechts- oder erkrankungsspezifische Mortalitätsraten. Eine altersspezifische Rate wäre die jährliche Zahl der Verstorbenen in der Gruppe der 20- bis 30-Jährigen.

Die Mortalitätsrate kann ein guter Schätzwert für die Inzidenz und damit das Krankheitsrisiko sein, wenn es sich um eine Erkrankung mit hoher Sterblichkeit und kurzer Krankheitsdauer handelt (Beispiel Pankreaskarzinom, Tollwut).

17.2.5. Letalität

Von der Mortalität muss die Letalität unterschieden Letalitätwerden, die die Zahl der Todesfälle durch eine bestimmte Erkrankung, bezogen auf die Gesamtzahl der Personen mit dieser Erkrankung, für einen bestimmten Beobachtungszeitraum angibt.

Der Unterschied zwischen krankheitsspezifischer Mortalitätsrate und Letalität besteht im Nenner. Bei einer seltenen Erkrankung kann die krankheitsspezifische Mortalitätsrate mit 0,001 % (eine Person von 100.000 gesunden Personen verstirbt an einer bestimmten Erkrankung) niedrig, aber mit einer hohen Letalität von 90 % (neun von zehn Erkrankten sterben an der Erkrankung) verknüpft sein. Die Letalität ist gleichzeitig ein Maß für die Schwere einer Erkrankung und kann für eine prognostische Aussage genutzt werden. Sinkt die Letalitätsrate einer LetalitätsrateErkrankung, kann dies einen Hinweis auf eine erfolgreiche Therapiemaßnahme geben. Die Letalität berücksichtigt keine Angaben zur Zeit, da sie im Allgemeinen für akute Krankheiten mit kurzer Krankheitsdauer verwendet wird. Bei chronischen Erkrankungen kann die Zeitspanne zwischen Diagnose und Tod sehr lang werden und andere Todesursachen werden zunehmend wahrscheinlicher, so dass die Letalitätsrate fehleranfälliger wäre.

17.2.6. Altersstandardisierung

In vielen Altersstandardisierungepidemiologischen Studien ist das Alter ein potentieller Störfaktor (Confounder) (Kap. 17.5.3), da es mit zahlreichen Einflussvariablen (Verhaltens-, sozialen und biologischen Charakteristika) assoziiert ist und zugleich das Auftreten vieler

Beispiel: Tabelle 17.1 zeigt die Bevölkerungszahl und die Zahl der Todesfälle im Jahre 1989 für die beiden Berliner Bezirke Kreuzberg und Zehlendorf, unterteilt in vier Altersklassen. Die rohen Mortalitätsraten liegen für Kreuzberg mit 10,8 pro 1.000 Einwohner deutlich niedriger, als für Zehlendorf mit 18 Verstorbenen pro 1.000 Einwohner. Die Bevölkerungen in den beiden Bezirken unterschieden sich 1989 deutlich in ihrer Sozialstruktur. Während in Zehlendorf eine bürgerliche, materiell gut situierte Bevölkerungsschicht überwog, hatte Kreuzberg einen relativ hohen Anteil sozial schwächer gestellter Personen (Arbeitslose, Sozialhilfeempfänger). Insofern überrascht zunächst die deutlich niedrigere Mortalität in Kreuzberg. Ein Vergleich der rohen Mortalitätsraten Mortalitätsrate:rohelässt jedoch die unterschiedliche Altersverteilung in den beiden Bezirken außer Acht. Um den möglichen Confounding-Effekt des Alters auszuschalten, werden sog. altersstandardisierte Mortalitätsraten berechnet. Es wird eine direkte und eine indirekte Standardisierung Standardisierung:indirekte Standardisierung:direkteunterschieden.

Tab. 17.1.

Todesfälle in den Berliner Bezirken Kreuzberg und Zehlendorf (1989).

	Kreuzberg		Zehlendorf
Altersklasse(Jahre)	Population n (%)	Todesfälle	Population n (%)	Todesfälle
0–19	34.000 (22,4)	34	18.000 (18,2)	5
20–44	75.500 (49,8)	135	32.000 (32,3)	30
45–64	27.000 (17,8)	299	29.000 (29,3)	165
≥ 65	15.000 (9,9)	1.167	20.000 (20,2)	1.585
insgesamt	151.500 (100,0)	1.635	99.000 (100,0)	1.785
rohe Mortalität:
Kreuzberg 1.635/151.500 = 10,8/1.000 Einwohner
Zehlendorf 1.785/99.000 = 18,0/1.000 Einwohner

Erkrankungen vom Alter abhängt. Eine verbreitete Strategie, den Confounding-Effekt des Alters etwa beim Vergleich von Morbiditäts- oder Mortalitätsraten zwischen Bevölkerungen verschiedener Regionen oder Länder oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten mit unterschiedlicher Altersstruktur zu kontrollieren, ist die Altersstandardisierung.

Bei der direkten Standardisierung wirdStandardisierung:direkte berechnet, wie viele Sterbefälle in Kreuzberg und Zehlendorf jeweils zu erwarten wären, wenn – unter Verwendung der gegebenen altersspezifischen Mortalitätsraten – die Bevölkerung in beiden Bezirken genau dieselbe (fiktive) Altersverteilung wie eine ausgewählte Standardbevölkerung aufwiese (z. B. wie die Gesamtpopulation Westberlins). Aus der Zahl der im jeweiligen Bezirk insgesamt erwarteten Sterbefälle, dividiert durch die Standardpopulation, ergibt sich die altersstandardisierte Mortalitätsrate (Tab. 17.2 ). Für Kreuzberg beträgt sie 16,7 pro 1.000 Einwohner, für Zehlendorf 15,1 pro 1.000 Einwohner. Nach Kontrolle des Confounding-Effekts des Alters liegt also die Mortalität in Kreuzberg höher als in Zehlendorf, was mit den Unterschieden der Sozialstruktur übereinstimmt.

Tab. 17.2.

Direkte Altersstandardisierung.

		Kreuzberg		Zehlendorf
Altersklasse (Jahre)	Standardpopulation (Westberlin 1989)	Mortalität (Todesfälle/1.000 Einwohner)	Erwartete Todesfälle	Mortalität (Todesfälle/1.000 Einwohner)	Erwartete Todesfälle
0–19	385.000	1,0	385	0,3	116
20–44	850.500	1,8	1.531	0,9	765
45–64	540.000	11,1	5.994	5,7	3.078
≥ 65	356.000	77,8	27.697	79,3	28.231
insgesamt	2.131.500	16,7	35.607	15,1	32.190
altersstandardisierte Mortalität:
Kreuzberg 35.607/2.131.500 = 16,7/1.000 Einwohner
Zehlendorf 32.190/2.131.500 = 15,1/1.000 Einwohner

Erwartete Todesfälle = altersspezifische Mortalität_{Altersgruppe i} × n der Standardpopulation_{Altersgruppe i}

Die indirekte Standardisierung gehtStandardisierung:indirekte im Prinzip den umgekehrten Weg. Es wird berechnet, wie viele Sterbefälle zu erwarten wären, wenn in den Populationen der beiden Bezirke nicht die tatsächlichen (spezifischen) Mortalitätsraten, sondern die Mortalitätsraten der Gesamtpopulation Westberlins wirken würden. Die Zahl der tatsächlich beobachteten Sterbefälle wird dann mit den erwarteten Sterbefällen verglichen. Der Quotient aus den beobachteten und erwarteten Sterbefällen ist die sog. SMR (standardisierte Mortalitätsratio, standardized mortality ratio).

standardized mortality ratioMit der Methode der Standardisierung kann man nicht nur den Störeffekt des Alters, sondern bei Bedarf auch denjenigen anderer Störgrößen (z. B. Geschlecht, sozialer Status) kontrollieren. Außerdem können nicht nur altersstandardisierte Daten zur Mortalität, sondern auch zur Inzidenz oder Prävalenz berechnet werden.

Altersstandardisierte Mortalitätsraten lassen sich gut vergleichen. Es ist allerdings zu berücksichtigen, dass sie fiktive Häufigkeitsmaße sind. Will man möglichst unverzerrte reale Mortalitätsraten zwischen den beiden Bezirken vergleichen, so sind die altersspezifischen Raten, d. h. die Raten in den einzelnen Altersklassen, von Interesse.

17.3. Vergleich von Krankheitshäufigkeiten und -risiken (Assoziationsmaße)

Die genaue AssoziationsmaßeBestimmung von Krankheitshäufigkeiten Krankheitshäufigkeitenliefert die Basis für die Untersuchung möglicher Einflussfaktoren. Sind Personen bestimmten Einflüssen (sozialen oder Verhaltenscharakteristika, Umweltstoffen, Infektionserregern, Behandlungsmaßnahmen) ausgesetzt, so bezeichnet man sie als exponiert. Um die Frage zu beantworten, ob eine bestimmte Einflussgröße (Exposition) das Risiko für eine Krankheit erhöht, wird die Krankheitshäufigkeit in exponierten und nicht exponierten Bevölkerungsgruppen verglichen. Der Vergleich der Lungenkrebsinzidenz bei Rauchern und Nichtrauchern erlaubt beispielsweise abzuschätzen, wie stark Rauchen das Lungenkrebsrisiko erhöht. Je nachdem, welche epidemiologischen Maßzahlen verfügbar bzw. zur Beschreibung der Zusammenhänge geeignet sind, können Prävalenzen, kumulative Inzidenzen oder Inzidenzraten zwischen Exponierten und Nichtexponierten verglichen werden. Zusammenhangsmaße werden auch als Assoziations- oder Effektmaße bzw. als EffektmaßAssoziations- oder AssoziationsschätzerEffektschätzer Effektschätzerbezeichnet. Sie geben die Richtung und Stärke einer Assoziation an und sollten immer gemeinsam mit ihrem Konfidenzintervall mitgeteilt werden (Kap. 17.5.1). Im Gegensatz zu Konfidenzintervallen sind Zusammenhangsmaße unabhängig von der zu Grunde liegenden Stichprobengröße.

Die folgenden Assoziationsmaße sind in der Epidemiologie gebräuchlich:

• •Relatives relatives RisikoRisiko
• •
  Attributable attributable RisikenRisiken

  • –
    Attributables Risiko der Exponierten
  • –
    Bevölkerungsbezogenes attributables Risiko
• •Odds Ratio

17.3.1. Relatives Risiko

Das relative Risiko (RR) relatives Risikoist der Quotient der neu aufgetretenen Ereignisse (kumulative Inzidenz oder Inzidenzrate) bei den Exponierten (Inzidenz_E+) und den Nichtexponierten (Inzidenz_E-). Es ist ein Maß für den relativen Effekt einer Exposition und gibt an, um das Wievielfache eine bestimmte Exposition das Erkrankungs- oder Mortalitätsrisiko erhöht.

Im Englischen gibt es mehrere Bezeichnungen für das relative Risiko: „relative risk“, „risk ratiorelative risk“, „(risk) rate risk ratioratio“, „hazard ratiorate ratio“. Der hazard ratioBegriff „risk ratio“ bezeichnet den Quotienten aus den kumulativen Inzidenzen, während „rate ratio“ den Quotienten aus den Inzidenzraten beschreibt. Die „harzard ratio“ wird üblicherweise zur Beschreibung von Überlebensdaten benutzt und aus den „hazard rates“ berechnet, die die Zeit bis zum Auftreten der definierten Ereignisse (time to event) berücksichtigen [36].

Klassische Vierfeldertafel:

	Krankheit ja	Krankheit nein
Exposition ja (E+)	a	b	a + b
Exposition nein (E-)	c	d	c + d
	a + c	b + d	a + b + c + d = n

Vierfeldertafel Formel für das relative Risiko (RR)

Beispiel: Eine klassische Studie zum Zusammenhang zwischen Zigarettenrauchen und Lungenkrebs, die British Doctors‘ Study [7, 8], in der etwa 35.000 britische Ärzte seit 1951 prospektiv untersucht wurden, fand bei einer Auswertung 1971 eine jährliche Mortalitätsrate für Lungenkrebs von 10 pro 100.000 bei Nichtrauchern und 140 pro 100.000 bei Rauchern. Hier beträgt das relative Risiko für Zigarettenraucher, an Lungenkrebs zu sterben:

(140/100.000) : (10/100.000) = 14

Zigarettenraucher in der Studie hatten also gegenüber Nichtrauchern ein 14-fach so hohes Risiko, an Lungenkrebs zu sterben.

Wie sag‘ ich's in Worten?

Allgemein werden RR > 1 als positive Assoziation und RR < 1 als negative Assoziation bezeichnet. Ein RR = 1 bedeutet, dass kein Zusammenhang zwischen Exposition und Outcome gemessen wurde. Es gibt zwei Möglichkeiten, z. B. „RR = 1,56“ in Worte zu fassen:

• 1.Exponierte haben im Vergleich zu Nichtexponierten ein 1,56-mal so hohes Risiko für das Outcome. Achtung: Die Formulierung „ein 1,56-fach höheres Risiko“ wäre nicht korrekt, es entspräche einem RR = 2,56.
• 2.Exponierte haben im Vergleich zu Nichtexponierten ein 56 % höheres Risiko für das Outcome. Bei RR > 1 gibt RR minus eins, in diesem Fall 1,56 − 1 = 0,56, das höhere Risiko der Exponierten gegenüber den Nichtexponierten an (relative Risikozunahme, s. Formelrelative Risikozunahme). Bei RR < 1 kann durch eins minus RR ebenfalls die relative Risikodifferenz als relative Risikodifferenzprozentuale Abweichung angegeben werden, z. B. RR = 0,71 kann als „Exponierte haben im Vergleich zu Nichtexponierten ein 29 % geringeres Risiko“ beschrieben werden.

Die Referenzkategorie (ReferenzkategorieBezugsgröße, -kategorie) ist die BezugsgrößeAusprägung einer Variablen, die als Bezugsgröße gewählt wird. In der klassischen Vierfeldertafel stellen die VierfeldertafelNichtexponierten die Referenzkategorie dar, im Beispiel der oben angeführten British Doctors‘ Study also die Nichtraucher. Als Referenzkategorie können aber auch die Raucher gewählt werden, um den protektiven Effekt des Nichtrauchens herauszustellen. Dazu nimmt man den Kehrwert des RR: $\raisebox{1ex}{$1$}\!\left/ \!\raisebox{-1ex}{$14$}\right.$ = 0,07. Es bedeutet, dass Nichtraucher im Vergleich zu Rauchern ein um 93 % niedrigeres Risiko (1−0,07) für den Tod durch Lungenkrebs haben.

17.3.2. Attributable Risiken

Attributable Risiken der Exponierten

Das attributable Risiko (AR) Risiko:attributales attributables Risiko der Exponierten ist die Differenz der Krankheitshäufigkeiten bei den Exponierten (Inzidenz_E+) und den Nichtexponierten (Inzidenz_E-) und damit ein Maß für den absoluten Effekt der Exposition bezüglich der Krankheitshäufigkeit. Das Erkrankungsrisiko der Nichtexponierten wird als so genanntes Hintergrundrisiko Hintergrundrisikoberücksichtigt. Es wird angenommen, dass auch ein Teil der Exponierten auf Grund dieses Hintergrundrisikos erkrankt. Dieses Hintergrundrisiko muss von dem Risiko der Exponierten abgezogen werden, um die Erkrankungsfälle der Exponierten zu beziffern, die nur durch die Exposition bedingt sind. Unter der Annahme, dass der Risikofaktor ursächlich die Krankheit bedingt, erlaubt dieses Vergleichsmaß eine Aussage darüber, wie viele Erkrankungsfälle durch diesen Risikofaktor verursacht sind oder mit anderen Worten, wie viele Fälle vermieden werden könnten, wenn der Risikofaktor vollständig aus der Population entfernt würde.

Es wird folgendermaßen berechnet:

Auf das obige Beispiel (Kap. 17.3.1) bezogen, berechnet sich das entsprechende attributable Risiko bezogen auf ein Jahr als:

Unter der Annahme, dass von der Studienpopulation auf die männliche Gesamtbevölkerung verallgemeinert werden kann, bedeutet dies: Für je 100.000 männliche Raucher war Zigarettenrauchen in jedem Jahr des Studienzeitraums für 130 (von 140) Lungenkrebstodesfälle verantwortlich. Oder: Wenn die Raucher nicht geraucht hätten, wären 130 Todesfälle pro 100.000 Raucher vermieden worden.

Das relative attributable Risiko (AR %) Risiko:relatives attributales der Exponierten beschreibt, welcher (prozentuale) Anteil der Neuerkrankungen oder Todesfälle bei den Exponierten durch die Einwirkung des Risikofaktors bedingt ist.

Es wird folgendermaßen berechnet:

Im Beispiel ist das Rauchen für 93 % ((140–10):140 = 0,93) der Lungenkrebstodesfälle bei den Rauchern verantwortlich.

Bevölkerungsbezogene attributable Risiken

Mit dem bevölkerungsbezogenen attributablen Risiko (PAR) Risiko:bevölkerungsbezogenes attributalesexistiert ein weiteres Vergleichsmaß zur Beurteilung der quantitativen Bedeutung, die ein Risikofaktor nicht nur für die Exponierten, sondern auch für die Bevölkerung insgesamt hat. Es wird berechnet als Differenz der Inzidenz in der Gesamtbevölkerung und der Inzidenz_E- bei den Nichtexponierten:

Das relative bevölkerungsbezogene attributable Risiko (PAR %) Risiko:relatives bevölkerungsbezogenes attributables beschreibt den relativen (prozentualen) Anteil des Risikofaktors an der Inzidenz der Gesamtbevölkerung:

Das bevölkerungsbezogene attributable Risiko gibt an, welcher Anteil der Krankheitshäufigkeit in der Gesamtpopulation dem Risikofaktor zuzuschreiben ist. Es ist daher aus Public-Health-Perspektive ein besonders wichtiges Maß zur Abschätzung des Impacts von bevölkerungsbezogenen Maßnahmen.

Als die Studie über den Zusammenhang von Rauchen und Lungenkrebs durchgeführt wurde, betrug die jährliche Lungenkrebsmortalität bei allen Männern in England etwa 90 pro 100.000. Dies ergibt ein relatives bevölkerungsbezogenes attributables Risiko von 89 %: (90−10)/90 = 0,89; d. h., fast 90 % aller Todesfälle an Lungenkrebs in der männlichen Gesamtbevölkerung hätten vermieden werden können, wenn niemand geraucht hätte. Bei dieser Interpretation wird allerdings angenommen, dass diese Todesfälle ausschließlich durch das Rauchen verursacht wurden.

Je höher die Prävalenz eines Risikofaktors ist, desto größer ist das bevölkerungsbezogene attributable Risiko. Beispielsweise kann die berufliche Exposition gegenüber Anilinfarben ein sehr starker Risikofaktor für Blasenkrebs sein (hohes relatives Risiko); auf Grund der niedrigen Prävalenz des Risikofaktors ist die zahlenmäßige Bedeutung dieses Zusammenhangs für die Gesamtbevölkerung jedoch relativ gering. Andererseits kann ein schwacher Risikofaktor für eine sehr große Zahl von Krankheitsfällen in der Bevölkerung verantwortlich sein, wenn er stark verbreitet ist (sog. Paradoxon der Prävention).

17.3.3. Odds Ratio

Paradoxon der PräventionEin weiteres wichtiges Vergleichsmaß in der Epidemiologie ist das Odds Ratio (OR) (Odds RatioQuotenverhältnis, QuotenverhältnisChancenverhältnis). Es wird vorChancenverhältnis allem dann verwendet, wenn die Inzidenz als Maß der Krankheitshäufigkeit nicht bekannt oder auf Grund des seltenen Vorkommens der Erkrankung nur unter großem Aufwand zu bestimmen ist. Es dient als Vergleichsmaß zur Risikoabschätzung und damit als Schätzer für das relative Risiko in Fall-Kontroll- und Querschnittsstudien (Kap. 17.8.2, Kap. 17.8.4).

Ähnlich wie beim Wetten betrachtet man das Verhältnis der Wahrscheinlichkeit P, exponiert zu sein, zu der Wahrscheinlichkeit (1−P), nicht exponiert zu sein: Odds = P/(1−P). Das Odds Ratio ist definiert als Chancenverhältnis der Exposition bei den Erkrankten im Vergleich zu den Nichterkrankten. Die resultierende Formel kann durch Kürzungen bis auf das so genannte Kreuzprodukt vereinfacht werden (s. Formel für das Odds Ratio). Beim Vergleich von RR und OR wird deutlich, dass das OR immer größer (bzw. immer kleiner bei RR < 1) als das RR sein wird, es rein rechnerisch also immer zu einer Überschätzung des relativen Risikos führt. Diese Überschätzung ist geringer, je niedriger die Prävalenz des Outcomes ist. Daraus leitet sich die „rare disease assumption“ ab, die rare disease assumptionbesagt, dass das OR bei seltenen Outcomes (Prävalenz < 5–10 %) ein guter Schätzer für das RR ist. Nach neuerer Auffassung kann das OR in Abhängigkeit von der Rekrutierung der Kontrollen in Fall-Kontroll-Studien auch bei häufigeren Outcomes als guter Schätzer für das RR gelten (Kap. 17.8.4).

Formel für das Odds Ratio (bezogen auf die Vierfeldertafel in Kap. 17.3.1):

Herleitung der rare disease assumption:

In einer Studie bei intravenös (i. v.) injizierenden Drogenkonsumenten wird der Zusammenhang zwischen dem Expositionsrisiko „Spritzentausch“ (Gebrauch eines bereits von einer anderen Person benutzten Spritzbestecks) und der Zielgröße (Outcome) HIV-Infektion untersucht. Von den HIV-positiven Drogenkonsumenten haben 90 % einen Spritzentausch (vor der HIV-Diagnose) praktiziert (Odds oder Quote der Exposition 0,9 : 0,1 = 9), von den HIV-negativen Studienteilnehmern hingegen nur ein Drittel (33,3 %) (Odds der Exposition 0,33 : 0,67 = 0,5). Das Odds Ratio beträgt damit 9 : 0,5 = 18. Dies lässt sich so interpretieren, dass i. v.-Drogenkonsumenten, die Spritzentausch praktizierten, eine 18-fach so hohe Chance haben, HIV-infiziert zu sein im Vergleich zu i. v.-Drogenkonsumenten ohne dieses Risikoverhalten. Aus diesem Beispiel wird auch deutlich, dass das OR nicht abhängig ist von dem Verhältnis von Erkrankten und Nichterkrankten.

17.4. Grundprinzipien der Planung, Durchführung und Auswertung epidemiologischer Studien

Die meisten epidemiologischen Studien werden epidemiologische Studien:Planungdurchgeführt, um auf der Basis einer wissenschaftlichen Hypothese gezielt Zusammenhänge zwischen der Exposition gegenüber einem bestimmten Faktor (z. B. einer Verhaltensweise, einem biologischen Zustand oder sozialen Charakteristikum, einer medizinischen Behandlung) und einer Erkrankung oder einem gesundheitsbezogenen Zustand wie Lebensqualität oder Mortalität, auch als Outcome bezeichnet, zu untersuchen. Auf Detailfragen im Zusammenhang mit den verschiedenen Studientypen wird weiter unten eingegangen (Kap. 17.8). Bei allen epidemiologischen Studien sind jedoch einige grundlegende Prinzipien und Arbeitsschritte zu beachten.

Die Forschungshypothese sollte biologisch plausibel sein und in eine klar formulierte, spezifische Fragestellung münden. Insbesondere ist es wichtig, die Einfluss- und Zielgrößen genau zu benennen und zu definieren.

Die ZielgrößeZielgröße (OutcomeOutcome) einer epidemiologischen Studie ist der Zustand bzw. das Charakteristikum, von dem man wissen möchte, ob und wie stark die Häufigkeit und Art seines Auftretens vom Vorhandensein anderer Faktoren – den Einflussgrößen (Exposition) – abhängen.

Zielgrößen sind z. B. Krankheitshäufigkeiten, aber auch Maße der Lebensqualität, der Inanspruchnahme einer bestimmten ärztlichen oder sozialen Versorgungsform oder eines bestimmten Gesundheitsverhaltens (z. B. regelmäßiger körperlicher Aktivität).

In einer Studie zum Zusammenhang zwischen Impfungen im Kindesalter und dem späteren Auftreten chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen sind Morbus Crohn und Colitis ulcerosa beispielsweise Zielgrößen, die Masernimpfung eine Einflussgröße. Weitere Einflussgrößen, die das Risiko chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen erhöhen könnten, sind denkbar: Ernährungsfaktoren, die Einnahme bestimmter Medikamente, Virusinfektionen des Darms.

Ziel epidemiologischer Studien ist es,epidemiologische Studien:Ziele die in der zahlenmäßig begrenzten Studienpopulation (StudienpopulationStichprobe) gewonnenen Ergebnisse auf eine wesentlich größere Population (z. B. alle erwachsenen Männer, alle Kinder von 0–14 Jahren oder sogar die gesamte Bevölkerung) verallgemeinern zu können.

Die Bevölkerungsgruppe, auf die verallgemeinert werden soll, wird ZielpopulationZielpopulation genannt. Um zu gewährleisten, dass die Stichprobe repräsentativ für die Zielpopulation ist, müssen die Studienteilnehmer in der Verteilung der relevanten Merkmale (soziodemographische, biologische, Verhaltensmerkmale) der Zielpopulation entsprechen. Dies setzt voraus, dass jede Person der Zielpopulation die gleiche Chance hat, in die Studie aufgenommen zu werden, und dass die Stichprobe hinreichend groß ist.

Dabei gibt es verschiedene Methoden der Stichprobenziehung (z. B. Zufallsauswahl, geschichtete Stichprobe), die je nach Fragestellung und Realisierbarkeit anzuwenden sind. In der Realität epidemiologischer Forschung muss man jedoch häufig gewisse Einschränkungen der Repräsentativität akzeptieren. Um einen Einfluss der Exposition auf die Erkrankung (bzw. auf die Zielgröße) überhaupt entdecken zu können, müssen verschiedene Grade der Exposition in der Studienpopulation vorhanden sein.

Die Identifikation der Erkrankungsfälle in epidemiologischen Studien erfordert eine klare Falldefinition vor Beginn der Datenerhebung. Die geeigneten Methoden werden festgelegt. Sie müssen den Feldbedingungen einer epidemiologischen Studie angepasst werden. Viel Sorgfalt sollte darauf verwendet werden, die Exposition zuverlässig zu messen. Je nach Art der Exposition werden dafür standardisierte Befragungen (z. B. Fragebögen, persönliche bzw. telefonische Interviews), apparative Verfahren (z. B. Blutdruckmessung, Röntgen- oder Ultraschalluntersuchungen) oder Labormethoden (klinisch-chemische, mikrobiologische, molekularbiologische) eingesetzt.

17.5. Verzerrungen und Fehlerquellen in epidemiologischen Studien

Die Ergebnisse einer epidemiologischen epidemiologische Studien:FehlerStudie können den wahren Sachverhalt beschreiben, sie können aber auch teilweise oder sogar ausschließlich durch Fehler und Verzerrungen bei der Datenerhebung und -analyse zustande gekommen sein. Dabei sind zufällige Fehler:zufälligeFehler (random random errorerror), systematische Fehler (BiasBias) und ConfoundingConfounding zu berücksichtigen.

17.5.1. Zufällige Fehler

Da die Stichprobe einer epidemiologischen Studie normalerweise nur einen kleinen Teil der Zielpopulation umfasst, kann ein Ergebnis, etwa eine Assoziation zwischen Exposition und Krankheit, allein durch das Spiel des Zufalls bedingt sein.

Ein einfaches Beispiel illustriert dies: Wenn aus einem Sack mit 100 roten und 100 schwarzen Kugeln nacheinander blind 100 Kugeln herausgenommen werden, so wird die Anzahl der gezogenen roten Kugeln mit hoher Wahrscheinlichkeit in der Größenordnung von etwa 50 liegen. Dass man bei diesem Experiment nur rote Kugeln zieht, ist äußerst unwahrscheinlich. Nimmt man hingegen nur zwei Kugeln heraus, so beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass beide rot sind, immerhin 25 % (0,5 × 0,5 = 0,25). Verallgemeinerte man von dieser Stichprobe (n = 2) auf die Grundgesamtheit (Zielpopulation mit n = 200), so würde man in 25 % der wiederholt durchgeführten Experimente zu der falschen Schlussfolgerung gelangen, dass nur rote Kugeln im Sack liegen.

Jede epidemiologische Studie, die nicht die gesamte Zielpopulation untersucht, läuft also Gefahr, allein aus Zufallsgründen ein Ergebnis zu produzieren, das nicht der Realität entspricht.

Beispiel: Wenn in einer Zielpopulation Übergewicht eindeutig mit erhöhtem Blutdruck assoziiert ist, so kann es vorkommen, dass in einer kleinen Stichprobe zufallsbedingt überproportional viele normgewichtige Hypertoniker sind und kein Zusammenhang zwischen Körpergewicht und Hypertonus festzustellen ist.

Die Wahrscheinlichkeit eines zufälligen Fehlers wird kleiner, je größer die untersuchte Stichprobe ist. Ein statistisches Maß zur Abschätzung der Präzision einer epidemiologischen Studie ist das Konfidenzintervall (Vertrauensbereich). Es markiert den Streubereich um das in der Stichprobe beobachtete Assoziationsmaß (z. B. relatives Risiko, Odds Ratio), in dem das wahre Assoziationsmaß in der Zielpopulation mit hoher Wahrscheinlichkeit liegt.

Üblicherweise wird das 95 %-Konfidenzintervall verwendetKonfidenzintervall, das auch ein Maß für die Präzision eines Effektschätzers (auch Punktschätzer genannt) darstellt. Seine Interpretation orientiert sich an einem relativen Risiko bzw. Odds Ratio von genau 1 (so genannter Nullwert), bei dem das Erkrankungsrisiko bei Exponierten und Nichtexponierten identisch ist. Ein 95 %-Konfidenzintervall von 1,8–2,3 bei einem Odds Ratio von 2,0 in der Stichprobe besagt beispielsweise, dass in der Zielpopulation für Exponierte das Erkrankungsrisiko mit 95-prozentiger Wahrscheinlichkeit um einen Faktor gegenüber Nichtexponierten erhöht ist, der zwischen 1,8 und 2,3 liegt. Da die untere Grenze des Vertrauensbereichs deutlich über eins liegt, kann man davon ausgehen, dass die Exposition das Erkrankungsrisiko tatsächlich erhöht. Man spricht hier auch von einem signifikant erhöhten Risiko. Hingegen deutet ein 95 %-Konfidenzintervall von 0,8–9,0 bei demselben Odds Ratio von 2,0 in der Stichprobe an, dass die Einschätzung des relativen Risikos in der Zielpopulation ziemlich ungenau ist. Dieser Befund wäre mit der Interpretation vereinbar, dass das tatsächliche Risiko um 20 % reduziert (Odds Ratio = 0,8) oder aber bis um das 9-fache erhöht ist. Mit dem Stichprobenumfang steigt die Präzision einer Studie, d. h., das 95 %-Konfidenzintervall für das interessierende Assoziationsmaß wird enger.

Häufig werden zu den berechneten Effektschätzern p-Werte angegeben, die (p-Wertevereinfacht dargestellt) die Wahrscheinlichkeit zeigen, mit der die Daten mit der Nullhypothese vereinbar sind. Liegt der p-Wert unter einem vorab vereinbarten α-Fehler, so gilt der <03B1>-Fehlerbeobachtete Zusammenhang als signifikant. Als Signifikanzniveau wird üblicherweise ein α-Fehler von 0,05 gewählt, d. h., bei p < 0,05 beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass das beobachtete Ergebnis ein Resultat eines Zufallsfehlers ist und damit die Nullhypothese fälschlicherweise abgelehnt würde, weniger als 5 %. Effektschätzer, deren 95 %-Konfidenzintervall nicht den Nullwert umschließen, gelten automatisch als signifikant auf dem Signifikanzniveau von α = 0,05.

17.5.2. Systematische Fehler (Bias)

Die Gefahr systematischer Fehler hat für die Epidemiologie:systematische FehlerEpidemiologie zentrale Bedeutung. Systematische Fehlerquellen müssen in allen Stadien (Planung, Durchführung, Auswertung) epidemiologischer Studien adäquat berücksichtigt und kontrolliert werden, um gravierende Fehlinterpretationen zu vermeiden. Im angloamerikanischen Sprachraum hat sich der Ausdruck BiasBias für systematische Fehler eingebürgert. Es werden Selektions- und Informationsbias unterschieden. Im Gegensatz zu zufälligen Fehlern werden Bias mit zunehmender Größe der Stichprobe nicht geringer, sondern bleiben in gleicher Höhe bestehen.

Fehler bei der Auswahl der Studienteilnehmer (Selektions-Bias)

AuswahlverzerrungAuswahlverzerrung oder Selektions-Selektions-BiasBias kommt durch eine nicht zufällige Auswahl der Studienteilnehmer zustande, also dann, wenn sich die Teilnehmer von den Nichtteilnehmern hinsichtlich bestimmter Charakteristika unterscheiden, die eng mit der Exposition und/oder der Erkrankung assoziiert sind.

Selektions-Bias ist vor allem ein Problem in Fall-Kontroll-Studien (Kap. 17.8.4), kann aber auch bei anderen Studientypen wie Querschnitts- und Kohortenstudien eine Rolle spielen.

Beispiel: In einer Querschnittsstudie soll die Prävalenz der Tuberkuloseexposition der Allgemeinbevölkerung durch einen einfachen Tuberkulin-Hauttest ermittelt werden. Bei dem Versuch, eine repräsentative Stichprobe auf der Grundlage des Melderegisters zu rekrutieren, wäre eine Auswahlverzerrung zu erwarten, da erfahrungsgemäß Personen aus Bevölkerungsgruppen mit relativ hoher Expositionsprävalenz (Obdachlose, Drogenabhängige, Asylbewerber) teilweise nicht gemeldet oder schwer zu rekrutieren sind. Dies würde zu einer systematischen Unterschätzung der Tuberkuloseexposition in der Bevölkerung führen.

Selektions-Bias spielt nicht nurSelektions-Bias eine Rolle bei Häufigkeitsmaßen, sondern kann auch zu erheblichen Verzerrungen von Assoziationsmaßen führen. Wie die anderen systematischen Fehler (Confounding, Informations-Bias) kann er eine tatsächlich vorhandene Assoziation verbergen oder eine Assoziation vorspiegeln, die in Wahrheit nicht existiert.

Beispiel: Neuere Fall-Kontroll-Studien fanden eine Assoziation zwischen der Einnahme von oralen Kontrazeptiva der 3. Generation und einem erhöhten Thromboserisiko. Bevor man akzeptiert, dass dies ein tatsächlicher Zusammenhang ist, muss unter anderem geprüft werden, ob er nicht durch eine verzerrte Auswahl der Studienteilnehmerinnen bedingt ist. Ein Selektions-Bias in diesen Studien könnte dadurch zustande kommen, dass Frauen mit einem von vornherein höheren Thromboserisiko von ihren Ärzten überproportional häufig die neueren Pillen der 3. Generation verschrieben erhielten, in der Hoffnung, diese seien nebenwirkungsärmer als die Pillen der 2. Generation [36a].

In Fall-Kontroll-Studien ist die Gefahr eines Selektions-Bias vor allem dann gegeben, wenn aus der Grundgesamtheit aller Erkrankungsfälle für die Studie überproportional häufig gerade diejenigen Fälle ausgewählt werden, bei denen die fragliche Exposition vorliegt, oder auch dann, wenn die Auswahl der Kontrollpersonen nicht völlig unabhängig vom Expositionsstatus erfolgt.

Beispiel: Ein Selektions-Bias in einer Fall-Kontroll-Studie zum möglichen Zusammenhang von Holzschutzmittelkontakt und Allergien droht beispielsweise dann, wenn die Allergiefälle aus der Allergieambulanz einer Krankenhausabteilung rekrutiert werden, die zugleich die Aufgaben einer umwelttoxikologischen Beratungsstelle wahrnimmt. Es ist damit zu rechnen, dass unter den Patienten dieser Abteilung Personen mit Kontakt zu Umweltnoxen überrepräsentiert sind. Die selbstberichtete Exposition gegenüber Holzschutzmitteln bei den Allergiepatienten in der Studie würde überschätzt werden.

Spezielle Formen von Selektions-Bias

Werden für eine Studie potentielle Teilnehmer ausgewählt und kontaktiert, so nehmen im Allgemeinen nicht alle Ausgewählten teil. Es ist wahrscheinlich, dass sich die Nichtteilnehmer (Nonresponder) von den Teilnehmern (Responder) unterscheiden werden, z. B. hinsichtlich Alter, Bildung, Gesundheitsbewusstsein, Deutschkenntnissen, Expositionsstatus. Somit kann es zu einer systematischen Verzerrung auf Grund von Nichtteilnahme kommen (Nonresponse-Bias). UmgekehrtNonresponse-Bias nehmen an Studien bestimmte Personen bevorzugt teil, die z. B. gesundheitsbewusster sind oder besonderes Interesse an der Studienfrage auf Grund eigener Erkrankungen haben (Freiwilligen-Bias).

Um die Freiwilligen-BiasGefahr eines Selektions-Bias zu minimieren, sollten eine möglichst repräsentative Stichprobenauswahl und hohe Beteiligungsraten angestrebt werden. Häufig werden jedoch aus Gründen der einfacheren Rekrutierung die Krankheitsfälle in Krankenhäusern ausgewählt. Prinzipiell sollen die Kontrollen so ausgewählt werden, dass sie als Fälle in die Studie aufgenommen würden, wenn sie erkrankten. Weiterhin empfiehlt es sich, nur inzidente, d. h. neu diagnostizierte Erkrankungsfälle, zu rekrutieren. Würde man alle prävalenten Fälle in die Studie einschließen, so wären dabei Personen mit langer Überlebenszeit nach Diagnosestellung überrepräsentiert. Man kann dann nicht eindeutig differenzieren, ob die in der Studie identifizierten Risikofaktoren mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko assoziiert sind oder nur mit einer größeren Überlebenswahrscheinlichkeit (Prävalenz-Inzidenz-Bias).

In Prävalenz-Inzidenz-BiasKohortenstudien treten Effekte der Auswahlverzerrung vor allem dann auf, wenn es bei hohen Drop-out-Raten (d. h., ein großer Anteil der Untersuchten verlässt vorzeitig die Studie) Unterschiede zwischen den aus der Studie ausgeschiedenen und den weiterhin beobachteten Studienteilnehmern bezüglich der Assoziation zwischen Exposition und Krankheit gibt (Verlust-Bias, Loss-to-follow-up).

Wenn Loss-to-follow-updieVerlust-Bias exponierten Personen einer Studie – im Wissen um ein erhöhtes Risiko durch diese Exposition – hinsichtlich der Zielerkrankung intensiver medizinisch überwacht/untersucht/und ggf. therapiert werden als die nicht exponierten, so kann dies zum Surveillance-Bias ( Surveillance-Bias Überwachungs-Bias) führen. Überwachungs-BiasBeispiel: Frauen, die eine Hormonersatztherapie erhalten, werden medizinisch besser überwacht, und eine sich manifestierende kardiovaskuläre Erkrankung kann dadurch früher diagnostiziert werden als bei Frauen ohne Hormonersatztherapie.

Fehler bei der Informations- und Datengewinnung (Informations-Bias)

Eine weitere Form von Bias in epidemiologischen Studien ergibt sich aus Fehlern bei der Datenerhebung zur Exposition oder zum Krankheitsstatus (Informations-Informations-BiasBias). Die Gefahr eines Informations-Bias ist besonders groß bei retrospektiver Datenerhebung wie in Fall-Kontroll-Studien.

Wenn Studienteilnehmer zu ihrer Exposition während lange zurückliegender Zeiträume befragt werden, so können die Angaben auf Grund lückenhafter oder selektiver Erinnerung fehlerhaft sein. Bei falscher Einordnung von Studienteilnehmern in bestimmte Variablenkategorien spricht man von Fehlklassifikation. Eine Fehlklassifikationsolche liegt vor, wenn Probanden einer Studie ihren früheren Zigarettenkonsum negieren und deshalb irrtümlich als Nichtraucher klassifiziert werden.

Bei einer sog. nichtdifferentiellen Fehlklassifikation der Fehlklassifikation:nicht differentielleExposition hängt das Ausmaß des Fehlers nicht vom Krankheitsstatus der Probanden ab: Der Anteil der Raucher, die als Nichtraucher fehlklassifiziert werden, ist bei den Fällen genauso groß wie bei den Kontrollen. Diese Art der Fehlklassifikation ist in epidemiologischen Studien kaum völlig zu vermeiden. Sie führt zur Abschwächung der Assoziation zwischen Exposition und Krankheit, jedoch nie zu einer Umkehrung des Effekts.

Gravierender kann der Verzerrungseffekt bei der differentiellen Fehlklassifikation sein. Fehlklassifikation:differentielleDiese tritt auf, wenn die Fälle ihre frühere Exposition im Vergleich zu den Kontrollen deutlich stärker überschätzen bzw. unterschätzen. Abhängig von Richtung und Ausmaß dieser Fehlklassifikation kann es zu Verstärkungen oder Abschwächungen, aber auch zu Umkehrungen der tatsächlichen Assoziation kommen.

Spezielle Formen von Informations-Bias

Der Erinnerungs-Bias (Recall-Bias) Erinnerungs-Biasberuht auf der Recall-Biasunterschiedlichen Erinnerungsfähigkeit von Studienteilnehmern. Häufig erinnern sich die Fallpersonen in ihrem Wunsch nach einer Erklärung für das Auftreten der Krankheit im Vergleich zu Kontrollpersonen genauer an die tatsächliche Exposition oder überschätzen diese sogar.

Beispiel: Es werden Mütter von Kindern mit angeborenen Fehlbildungen (Fälle) und gesunden Kindern (Kontrollen) zu ihrer Medikamenteneinnahme während der Schwangerschaft befragt. Die Fälle haben in der Regel bereits über mögliche Auslöser der Fehlbildung nachgegrübelt und werden sich daher umfassender an ihre Medikamenteneinnahme erinnern können. Zur Vermeidung/Minimierung des Recall-Bias sollte in diesem Fall eine stark strukturierte Befragung durchgeführt werden, bei der nicht nur global nach Medikamenteneinnahme, sondern spezifisch nach Indikationsgruppen (Antibiotika, Schmerzmittel etc.) gefragt wird.

Bei nicht erfolgter Verblindung ist es möglich, Verblindungdass ein nicht gut geschulter Interviewer/Untersucher Fälle oder Exponierte anders bzw. intensiver als Kontrollen oder Nichtexponierte befragt bzw. untersucht (Interviewer-Bias, Interviewer-Bias Untersucher-Bias). Das Untersucher-Biaskönnte zu einer Überschätzung des Expositionsrisikos führen. Zur Vermeidung eignen sich:

• •Verblindung (Studienteilnehmer und Interviewer werden so weit als möglich im Unklaren über die Studienhypothese gelassen),
• •Interviewerschulung,
• •Standardisierung der Befragung bzw. Untersuchung,
• •objektive Daten (Informationen zur Exposition werden aus medizinischen Unterlagen oder Biomarkern gewonnen).

Auf Grund einer nicht wahrheitsgemäßen Angabe von Expositionen, die als sozial unerwünscht gelten (z. B. hoher Alkohol- oder Nikotinkonsum, Drogenkonsum, Gewalt in der Familie), kann es zu einer Unterschätzung dieser Expositionshäufigkeiten kommen. Ist diese fehlerhafte Angabe häufiger bei den Fällen oder Kontrollen vertreten, so kann daraus ein Bias entstehen (Berichts-Bias, Reporting Berichts-Bias -Bias).

Tabelle 17.3 gibt einen Überblick über die hier behandelten BiasformenReporting-Bias.

Tab. 17.3.

Übersicht über ausgewählte Biasformen.

Selektions-Bias	Informations-Bias
•Nonresponse-Bias •Freiwilligen-Bias (Volunteer-Bias) •Prävalenz-Inzidenz-Bias •Verlust-Bias (Loss-to-follow-up) •Surveillance-Bias	•Interviewer-Bias (Untersucher-Bias) •Recall-Bias •Berichts-Bias (Reporting-Bias)

17.5.3. Fehler durch Störgrößen (Confounding)

Durch Confounding wird der wahreConfounding StörgrößenZusammenhang zwischen Exposition und Outcome verfälscht und der tatsächliche Effekt systematisch über- oder unterschätzt.

Beispiel: Eine Fall-Kontroll-Studie berichtet von einem etwa dreimal so hohen Speiseröhrenkrebsrisiko bei Personen mit Alkoholkonsum im Vergleich zu Abstinenzlern (Odds Ratio = 2,9). Handelt es sich um einen tatsächlich gegebenen Zusammenhang?

Die Vierfelder- oder Kontingenztafel zeigt die Zusammenhänge zwischen Exposition und Krankheit in der gesamten Stichprobe (Tab. 17.4 ).

Tab. 17.4.

Assoziation von Alkoholkonsum und Ösophaguskarzinom (Gesamtstichprobe).

	Ösophaguskarzinom
	Ja (Fälle)	Nein (Kontrollen)
Alkoholkonsum
ja	650	400
	(a)	(b)
nein	250	450
	(c)	(d)
	900	850
Odds Ratio: (a/c) : (b/d) = (650/250) : (400/450) = 2,9

Aus der wissenschaftlichen Literatur ist bekannt, dass Zigarettenrauchen ein Risikofaktor nicht nur für Lungenkrebs, sondern auch für einige andere Krebsarten ist. Um einen möglichen Störeffekt des Rauchens auf die Assoziation zwischen Alkohol und Ösophaguskarzinom zu untersuchen, wurden die Daten getrennt für Raucher und Nichtraucher ausgewertet. Dies ergibt die in Tabelle 17.5 gezeigte Vierfeldertafel.

Tab. 17.5.

Assoziation von Alkoholkonsum und Ösophaguskarzinom bei Rauchern und Nichtrauchern (stratifizierte Analyse).

	Raucher		Nichtraucher
	Fälle	Kontrollen	Fälle	Kontrollen
Alkoholkonsum
ja	600	200	50	200
nein	150	50	100	400
	750	250	150	600
Odds Ratio (Raucher): (600/150) : (200/50) = 1,0
Odds Ratio (Nichtraucher): (50/100) : (200/400) = 1,0

Es ist keinerlei Assoziation zwischen Alkoholkonsum und Ösophaguskarzinom mehr festzustellen, d. h., das entsprechende Odds Ratio beträgt für Raucher wie Nichtraucher jeweils eins. Überproportional viele Ösophaguskarzinome (750 von 900) finden sich in der Gruppe der Raucher; zugleich rauchen überproportional viele Alkoholkonsumenten (800 von 1.050). Die Assoziation in der Gesamtstichprobe resultiert einzig daraus, dass Rauchen ein starker Risikofaktor für das Ösophaguskarzinom und zugleich stark mit dem Faktor Alkoholkonsum assoziiert ist. Rauchen wirkt in diesem Fall als Störgröße oder StörgrößeConfounder.

Ein Confounder ist definiert als eine Variable, die einen unabhängigen Risikofaktor für die Erkrankung (bzw. die Zielgröße/Outcome) darstellt, zugleich aber einen Zusammenhang mit der Exposition (Einflussgröße) aufweist, ohne ein Glied in der KausalketteKausalkette von der Exposition zur Erkrankung zu sein (Abb. 17.3 ).

Der Faktor ConfounderAlter wirkt z. B. als Confounder auf den Zusammenhang zwischen geringer körperlicher Aktivität (Einflussgröße) und Herzinfarkt (Zielgröße). Ältere Personen haben ein höheres Risiko, einen Herzinfarkt zu erleiden; zugleich sind sie auf Grund ihres Alters weniger körperlich aktiv. Wird die Störgröße Alter nicht berücksichtigt, so überschätzt man den Zusammenhang zwischen geringer körperlicher Aktivität und Herzinfarktrisiko.

Starker Alkoholkonsum kann zu einer Leberverfettung führen, die ihrerseits in eine Leberzirrhose übergehen kann:

Alkohol → Fettleber → Leberzirrhose

Der Zustand einer Fettleber würde zwar die vorgenannten Bedingungen für einen Confounder erfüllen, weil er sowohl mit dem Alkoholkonsum als auch mit der Leberzirrhose assoziiert ist, gilt aber per definitionem nicht als Confounder, da er nur eine pathogenetische Zwischenstufe (Intermediärvariable) zwischen IntermediärvariableExposition und Enderkrankung darstellt.

Confounding-Effekte können – wie im oben beschriebenen Beispiel zu Alkohol und Speiseröhrenkrebs – eine Assoziation zwischen Exposition und Erkrankung suggerieren, die in Wahrheit nicht existiert, oder eine tatsächlich vorhandene Assoziation abschwächen, aufheben oder gar umkehren. Häufige und wichtige Confounder sind Alter, sozialer Status, Geschlecht, geographische Herkunft/Ethnizität, Rauchen, Alkoholkonsum oder bestimmte Vorerkrankungen.

Methoden der Kontrolle von Confounding-Effekten

Es existiert eine Reihe von Strategien, um den Einfluss von Störgrößen in epidemiologischen Studien zu kontrollieren. Voraussetzung dafür ist jedoch, dass bereits bei der Studienplanung potentielle Confounder berücksichtigt werden. Alle Methoden zielen prinzipiell darauf ab, eine gleiche Verteilung von potentiellen Confoundern in den Studiengruppen herzustellen (Strukturgleichheit). Es können „Strukturgleichheitpräventive“ Methoden zur Vermeidung von Confounding oder „therapeutische“ Methoden zur Kontrolle bei eingetretenem Confounding unterschieden werden.

Kontrollstrategien beim Studiendesign

• • Beschränkung bei der Stichprobenauswahl ( Stichprobenauswahl Restriktion):

  RestriktionConfounding-Effekte etwa durch das Geschlecht oder das Alter können vermieden werden, indem man z. B. nur Frauen oder nur 50- bis 59-Jährige untersucht. Schlussfolgerungen aus den Studienergebnissen sind dann jedoch nur bezüglich der ausgewählten Bevölkerungsgruppen möglich. Dieses Vorgehen wird eher selten praktiziert, da die Einschränkungen in der Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse unerwünscht sind.

• • Randomisierung:

  In Randomisierungexperimentellen Studien (Kap. 17.8.5 Studien:experimentelle), die beispielsweise den Effekt eines neuen Medikaments oder einer Public-Health-Maßnahme (z. B. eines körperlichen Trainingsprogramms zur Blutdrucksenkung) untersuchen, wird eine Randomisierung der Studienteilnehmer vorgenommen. Dabei entscheidet allein der Zufall darüber, ob ein Studienteilnehmer die spezifische Intervention erhält oder nicht. Bei erfolgreicher Randomisierung unterscheiden sich die Interventions- und die Kontrollgruppe nur bezüglich der Interventionsmaßnahme selbst. Alle anderen Charakteristika (z. B. Alter, Geschlecht, Sozialstatus, Verhaltensweisen) sind in beiden Gruppen sehr wahrscheinlich gleich verteilt und können somit keine Confounding-Effekte ausüben. Diese Maßnahme kann gleichzeitig auch unbekannten Confoundern entgegenwirken.

• • Matching:

  Das Prinzip des Matching wird vor allem in Fall-MatchingKontroll-Studien angewandt (Kap. 17.8.4). Zu jedem Erkrankungsfall werden eine oder mehrere Kontrollpersonen so ausgewählt, dass sie der Fallperson in denjenigen Charakteristika (z. B. Alter, Geschlecht, Sozialstatus), die als potentielle Confounder betrachtet werden, gleichen. Der mögliche Confounding-Effekt der Charakteristika, nach denen gematcht wurde, ist dadurch stark reduziert. In gematchten Studien kann es jedoch schwierig werden, passende Kontrollpersonen in ausreichender Zahl zu finden, insbesondere wenn sie in mehreren Matching-Variablen mit den Fällen übereinstimmen sollen.

Es wird ein Häufigkeitsmatching von einem individuellen Matching abgegrenzt. Beim Häufigkeitsmatching werden Häufigkeitsmatchingdie Kontrollpersonen nach der Häufigkeitsverteilung des Matchingfaktors ausgewählt. Beim individuellen Matching wird Matching, individuellesdagegen jedem Fall eine oder mehrere Kontrollen zugeordnet, die in der Studienauswertung als Paar (oder Triplet etc.) verbunden bleiben. Beim Häufigkeitsmatching muss zusätzlich eine stratifizierte Auswertung nach den Matchingkriterien stattfinden, um für Confounding zu kontrollieren. Das Matching gewährleistet dabei ausreichend hohe Probandenzahlen in allen Strata. Beim individuellen Matching ist diese Stratifizierung nicht erforderlich, allerdings müssen spezielle Auswertungsverfahren eingesetzt werden.

Kontrollstrategien bei der Analyse

• • Stratifizierung:

  Die Stratifizierungbereits beschriebene Altersstandardisierung stellt eine Form der stratifizierten Analyse dar, bei der Häufigkeitsmaße für einen Confounder adjustiert werden. Um den Verzerrungseffekt eines Confounders auf das Zusammenhangsmaß zwischen Einfluss- und Zielvariablen auszuschalten, wird zunächst für jede einzelne Kategorie (Stratum) des potentiellen Confounders (z. B. Altersklassen, Raucher/Nichtraucher, Grad des Alkoholkonsums) die Assoziation zwischen Einfluss- und Zielgröße getrennt analysiert und anschließend ein gewichteter Summenschätzer (Mantel-Summenschätzer, gewichteterHaenszel-Maß) berechnetMantel-Haenszel-Maß. Um zu beurteilen, ob tatsächlich Confounding vorliegt, Confoundingvergleicht man das rohe und das für den potentiellen Confounder adjustierte Assoziationsmaß. Abweichungen von mehr als 5–10 % sprechen für Confounding (so genanntes Change-in-estimate-Criterion) [32]. Change-in-estimate-CriterionMit der Mantel-Haenszel-Methode lässt sich aber nur für eine Kovariate neben der Expositionsvariable adjustieren. Oftmals liegen jedoch weitere potentielle Einflussfaktoren und Confounder vor, deren gleichzeitige Berücksichtigung die Anwendung multivariater Verfahren erfordert.

• • Multivariate Analysen:

  Eine multivariate Analyseninzwischen weitverbreitete Standardmethode zur Kontrolle von Confounding-Effekten bei epidemiologischen Daten ist die multivariate Analyse, insbesondere die logistische Regression. Sie hatRegression, logistische logistische Regressionden Vorteil, dass der Einfluss verschiedener Confounder gleichzeitig kontrolliert werden kann. Da es sich um relativ komplexe Modellrechnungen handelt, bergen die Verfahren allerdings auch Risiken. Ausreichende Erfahrung ist nötig, um zu entscheiden, welche Variablen in die Analyse eingeschlossen werden sollen und welches Modell am besten geeignet ist, die vorhandenen Daten adäquat zu beschreiben. Richtig angewandt, sind die multivariaten Methoden sehr leistungsfähig.

• • Propensity Score:

  Eine weitere Methode, die zwar zunehmend, aber insgesamt noch recht selten in nichtrandomisierten Interventionsstudien bzw. Beobachtungsstudien eingesetzt wird, ist der Propensity Score [29]. In einer Propensity Scorerandomisierten Studie haben alle Teilnehmer die gleiche Wahrscheinlichkeit, einer der Studiengruppen zugeteilt zu werden, so dass bei erfolgreicher Randomisierung die Gruppen annähernd strukturgleich sind. In nicht randomisierten Studien kann anhand von erhobenen prognostischen Variablen (die als Confounder wirken, da sie sowohl mit der Exposition/Intervention als auch mit dem Outcome assoziiert sind) die Wahrscheinlichkeit für die jeweilige Gruppenzugehörigkeit berechnet werden – der so genannte Propensity Score. Dieser wird in der Analyse entweder berücksichtigt, indem Personen der Interventionsgruppe und der Kontrollgruppe, die einen gleichen Score aufweisen, gematcht werden oder indem für den Propensity Score in einer Regressionsanalyse adjustiert wird. Ziel beider Methoden ist die (rechnerische) Strukturgleichheit der Studiengruppen.

Residual Confounding („Rest-Confounding“)

Rest-ConfoundingSystematische Verzerrungen durch Confounding, die nach entsprechenden Maßnahmen zur Kontrolle von Confoundern noch bestehen, werden unter dem Begriff „Residual Confounding“ Residual Confoundingzusammengefasst [30, 31]. Es gibt im Wesentlichen drei mögliche Ursachen:

• •Ein Confounder, der nicht erhoben wurde, kann nicht kontrolliert werden und es resultiert Confounding.
• •Fehlklassifizierte Confounder führen ebenfalls zu Residual Confounding.
• •Sog. „Within-stratum Confounding“ entsteht dadurch, dass die Kategorien des Confounders zu grob gewählt wurden. Beispielsweise kann Confounding durch Alter in den meisten Fällen nicht durch nur zwei Altersstrata ausreichend kontrolliert werden. Zur Kontrolle von Confounding sind also einerseits möglichst viele Kategorien günstig, andererseits sollten es so wenig wie möglich sein, um zufällige Fehler zu minimieren.

17.6. Effektmodifikation (Interaktion)

Beispiel: In den 1990er-Jahren sorgten zwei große Interaktion EffektmodifikationInterventionsstudien (ATBC- und CARET-Studie) für Aufsehen [24, 39]. Sie zeigten, dass eine mindestens fünfjährige Einnahme von 20 mg Beta-Carotin (ATBC) bzw. 30 mg Beta-Carotin plus 7,5 mg Vitamin A pro Tag im Vergleich zu Placebo zu einer erhöhten Lungenkrebsinzidenz und -mortalität führten, allerdings nur bei Rauchern, die tgl. mindestens 20 Zigaretten rauchten (ATBC) oder bei aktiven Gewohnheitsrauchern und Asbestarbeitern (CARET), nicht jedoch bei Nichtrauchern.

Somit zeigt die Exposition (Einnahme von mind. 20 mg Beta-Carotin über mind. fünf Jahre) einen unterschiedlichen Effekt auf das Outcome (Lungenkrebsinzidenz und -mortalität) je nach Ausprägung einer dritten Variable (Raucherstatus). Der Effekt des Beta-Carotins wird somit durch den Raucherstatus modifiziert, es liegt eine Interaktion zwischen Interaktionder Exposition und dem Raucherstatus vor.

Bei einer Effektmodifikation tritt durch das Hinzukommen einer oder mehrerer weiterer Variablen (sog. EffektmodifierEffektmodifier) zu der untersuchten Exposition eine Interaktion mit dieser auf, die sowohl synergistischer als auch antagonistischer Natur sein kann. Dabei ändert sich die Stärke und möglicherweise auch die Richtung (positiv/negativ) der Assoziation zwischen Exposition und Outcome. Dies ist kein Ergebnis einer Verzerrung, sondern der Ausdruck eines biologischen Phänomens. Daher werden die Ergebnisse stratifiziert nach den Ausprägungsgraden des Effektmodifiers dargestellt (SubgruppenanalyseSubgruppenanalyse). Das Identifizieren von Effektmodifikation ist ein wichtiger Schritt, um mögliche Zusammenhänge auf Subgruppenebene nicht zu übersehen oder falsch zu beurteilen.

Um Effektmodifikation zu identifizieren, kann man wie bei der Detektion von Confounding eine stratifizierte Analyse durchführen. Unterscheiden sich die Effektschätzer in den einzelnen Strata deutlich voneinander, ist von Effektmodifikation auszugehen. Außerdem stehen zur Identifikation von Effektmodifikation spezielle statistische Tests zur Verfügung, die die Nullhypothese prüfen, dass die strataspezifischen Effektschätzer homogen sind. Die Bildung eines Summenschätzers bei nicht vorliegender Homogenität der Homogenität, stratenspezifische Effektschätzerstrataspezifischen Effektschätzer ist nicht zulässig.

Ob Effektmodifikation vorliegt, hängt auch vom verwendeten Effektmaß (additiv oder Effektmaßmultiplikativ bzw. Differenz oder Ratio) ab. Daher wird von einigen Epidemiologen die Bezeichnung „Effektmaßmodifikation“ (effect Effektmaßmodifikationmeasure modification) bevorzugt.

17.7. Validität eines Tests zur Messung des Expositions- bzw. Krankheitsstatus: Sensitivität, Spezifität, Vorhersagewert

In epidemiologischen Studien sollten die für die Bestimmung bzw. Messung des Expositions- bzw. Krankheitsstatus verwendeten Tests (Labortests, klinische Untersuchungen, Fragebögen etc.) möglichst valide sein. ValiditätValidität bezeichnet die Fähigkeit eines Tests, das, was er messen soll, möglichst richtig zu messen.

Dies klingt zunächst trivial, hat aber weitreichende Konsequenzen für die Messverfahren epidemiologischer Studien. Ein Fragebogen zum Alkoholkonsum hat dann eine hohe Validität, wenn er das tatsächliche Trinkverhalten der befragten Person genau wiedergibt. Ein Labortest auf Syphilis ist dann absolut valide, wenn er bei allen Infizierten positiv und bei allen Nichtinfizierten negativ reagiert. Dies wäre eine ideale, aber unrealistische Fähigkeit eines Tests. Unter praktischen Bedingungen reagiert nahezu jeder Test, der ein bestimmtes Merkmal identifizieren soll, bei einem kleinen Teil der Merkmalsträger fälschlicherweise negativ und andererseits bei einem Teil der Personen, die in Wahrheit das Merkmal nicht aufweisen, positiv.

Um die Validität eines neuen Testverfahrens zu beurteilen, vergleicht man es mit dem tatsächlichen Status der Studienteilnehmer oder aber – da dieser häufig nicht absolut zweifelsfrei festzustellen ist – mit einem etablierten Standardtestverfahren von bekannt hoher Validität (Gold-Standard oder Gold-Standard Referenztest).

Beispiel: In der Vierfeldertafel in Tabelle 17.6 werden die Ergebnisse eines einfach durchzuführenden HIV-Antikörper-Tests (Enzymimmunoassay) mit denjenigen eines etablierten Standardtests (Western-Blot) verglichen.

Die ReferenztestValidität des Tests kann anhand der Sensitivität und SensitivitätSpezifität beurteilt werden.

Die Sensitivität eines Tests ist der Anteil der tatsächlich Positiven, die durch den Test als positiv identifiziert werden:

Die SpezifitätSpezifität bezeichnet den Anteil der tatsächlich Negativen, die als solche korrekt identifiziert werden:

Sensitivität und Spezifität eines Tests sind unabhängig von der Prävalenz einer Erkrankung, d. h. unabhängig vom Verhältnis tatsächlich Positiver und tatsächlich Negativer in der entsprechenden Population.

Ein guter diagnostischer Test für eine Erkrankung sollte hohe Sensitivität haben, um möglichst viele der erkrankten Individuen identifizieren zu können, und zugleich hohe Spezifität besitzen, also bei möglichst wenigen Gesunden fälschlicherweise die Krankheit diagnostizieren.

Sensitivität und Spezifität sind jedoch invers miteinander verknüpft: Je höher die Sensitivität eines Tests, desto geringer ist in der Regel seine Spezifität und vice versa. Deshalb muss man vor der Auswahl eines Tests überlegen, zu welchem Zweck man ihn einsetzen will und welchen Verlust an Sensitivität oder Spezifität man zu akzeptieren bereit ist.

Bei vielen Tests kann man die Sensitivität und Spezifität bewusst variieren. Beispielsweise sind kommerzielle Tests zum HIV-Antikörper-Nachweis (ELISA) so eingestellt, dass sie eine nahezu 100-prozentige Sensitivität aufweisen, da man alle tatsächlich Infizierten entdecken will. In diesem Fall wird der Verlust an Spezifität dadurch ausgeglichen, dass alle Personen, die positiv reagieren, mit dem aufwendigeren Bestätigungstest (Western-Blot) mit sehr hoher Spezifität und Sensitivität nachgetestet werden.

Für den einzelnen Patienten ist die Frage vorrangig, wie zuverlässig das Ergebnis eines Tests ist, der von seinem Arzt bei ihm zu diagnostischen Zwecken durchgeführt wurde. Dafür ist der sog. Vorhersagewert (Vorhersagewertprädiktiver Wert) geeignet.prädiktiver Wert Der positive Vorhersagewert eines Tests beschreibt die (bedingte) Wahrscheinlichkeit, dass eine Person mit einem positiven Ergebnis die entsprechende Krankheit tatsächlich hat. Der negative Vorhersagewert drückt aus, mit welcher Wahrscheinlichkeit jemand mit negativem Ergebnis sich darauf verlassen kann, dass er die Krankheit tatsächlich nicht hat.

Der Vorhersagewert eines Tests hängt stark von der Prävalenz des zu identifizierenden Merkmals in der untersuchten Bevölkerung ab.

Dies ist aus Tabelle 17.6 unmittelbar ersichtlich. Je niedriger die Prävalenz, also die Anzahl der tatsächlich Positiven im Verhältnis zur Anzahl der tatsächlich Negativen, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass es sich bei positiv Getesteten um falsch Positive handelt. Unter den Bedingungen der klinischen Versorgung werden Tests normalerweise bei Patientengruppen mit klinischen Symptomen und relativ hoher Krankheitsprävalenz eingesetzt und haben daher auch einen hohen positiven Vorhersagewert.

Tab. 17.6.

Validität eines Tests (Enzymimmunoassay) zum HIV-Antikörper-Nachweis.Vorhersagewert:positiverVorhersagewert:negativer

	Referenztest (Western-Blot
	Positiv	Negativ
Enzymimmunoassay (ELISA)
positiv	1.990	360	2.350
	(a)	(b)
negativ	10	17.640	17.650
	(c)	(d)
	2.000	18.000	20.000
* wahrer HIV-Status
Prävalenz: (a + c) : (a + b + c + d) = 0,1 = 10 %
richtig Positive a = 1.990	falsch Positive b = 360
richtig Negative d = 17.640	falsch Negative c = 10
Sensitivität: a : (a + c) = 1.990 : 2.000 = 99,5 %
Spezifität: d : (b + d) = 17.640 : 18.000 = 98 %
Positiver Vorhersagewert: a : (a + b) = 1.990 : 2.350 = 84,7 %
Negativer Vorhersagewert: d : (c + d) = 17.640 : 17.650 = 99,9 %

In bevölkerungsbezogenen Studien (z. B. einer repräsentativen Querschnittsstudie) hingegen ist auf Grund der sehr viel niedrigeren Krankheitsprävalenz der Vorhersagewert derselben Tests deutlich reduziert.

Beispiel: Die Mammographie hat in der Diagnostik des Mammakarzinoms bei Frauen mit einem palpablen Knoten in der Brust einen relativ hohen positiven Vorhersagewert von 80–90 %. Wird sie jedoch in der Früherkennung (Screening) bei symptomlosen Frauen mit sehr niedriger Brustkrebsprävalenz eingesetzt, so beträgt der positive Vorhersagewert nur noch etwa 10 %.Früherkennung

Bei der Bestimmung der Sensitivität und Spezifität eines neuen Tests taucht häufig die Frage auf, welcher Referenztest (Gold-ReferenztestStandard) verwendet werden Goldstandardsoll. In vielen Bereichen (vor allem bei Laboruntersuchungen und der apparativen Diagnostik) existieren etablierte Standardtestverfahren mit bekannt hoher Validität, die ihrerseits durch definitive Ergebnisse (etwa durch Untersuchungsmethoden in der Pathologie) validiert worden sind. Schwieriger ist die Validierung von Fragebögen zu bestimmten Verhaltensweisen oder zu komplexen Variablen wie Ernährungsgewohnheiten oder Lebensqualität. Gelegentlich existieren objektive Labormarker, anhand derer man Sensitivität und Spezifität eines Fragebogens beurteilen kann (z. B. Fragebogenangaben zum Zigarettenkonsum im Vergleich zu dem Ergebnis einer Urinuntersuchung auf das Nikotinabbauprodukt Cotinin).

17.8. Epidemiologische Studientypen

Die meisten beobachtenden epidemiologischen Studien haben Studien:beobachtende epidemiologische Studien:Typenzum Ziel, Zusammenhänge zwischen einer bestimmten Erkrankung und ihren ursächlichen Faktoren aufzudecken. Experimentelle Studien zielen Studien:experimentelledarauf ab, die Auswirkung von Interventionen (z. B. eine neue Therapie) auf eine Zielgröße (z. B. den Verlauf einer Krankheit) zu messen. Deskriptive Studien dienen Studien:deskriptivezur Generierung von Hypothesen über Krankheitsursachen, analytische Studien Studien:analytischeermöglichen die gezielte Überprüfung von Hypothesen und Zusammenhängen sowie die Quantifizierung von Einflussfaktoren. Die Zuordnung der einzelnen Studientypen zu den unterschiedlichen Oberbegriffen ist in Abbildung 17.4 dargestellt.

Epidemiologische Studien:epidemiologischeStudien untersuchen den Zusammenhang zwischen einem unabhängigen Merkmal (auch Einflussgröße, Risikofaktor, Exposition genannt) und einem abhängigen Merkmal (auch Ziel- oder Ergebnisgröße, Folge, Outcome genannt). Beobachtungseinheiten können Individuen oder aber, wie bei den sog. ökologischen Studien:ökologischeStudien, auch Länder sowie andere geographisch oder zeitlich definierte Populationen (Aggregate) sein.

Auf der Basis der für eine Studie zu Grunde gelegten Daten unterscheidet man zwischen Primär- und Sekundärdatenanalyse. Bei einer Primärdatenanalyse werden Primärdatenanalysedie Daten für den jeweiligen Studienzweck von den Studiendurchführenden selbst erhoben (z. B. durch Befragungen oder Messungen). Bei einer Sekundärdatenanalyse werden SekundärdatenanalyseDaten genutzt, die nicht primär für die betreffende Studie, sondern in anderen Kontexten erhoben wurden und somit bereits vorhanden sind. Für Sekundärdatenanalysen können z. B. Daten der Todesursachenstatistik, Registerdaten (wie bevölkerungsbezogene Krebsregister), der gesetzlichen Krankenversicherungen oder aus anderen epidemiologischen Studien verwendet werden, die Daten als Scientific-Use-Files für Scientific-Use-FilesWissenschaftler zur Verfügung stellen. Bei Sekundärdatenanalysen sollte die Datenqualität und -validität kritisch hinterfragt werden, da diese ggf. die Qualität der Studie limitieren.

Abb. 17.4.

Zuordnung der Studientypen.

Nachfolgend werden die so genannten klassischen epidemiologischen Studiendesigns dargestellt. Es gibt allerdings daneben noch Mischformen (so genannte Hybriddesigns), auf die hier nicht weiter eingegangen wird. Beispiele dafür sind: Nested Case-Control Study, Case-Cohort Study und Case-Crossover Design.

17.8.1. Ökologische Studien

Ökologische Studien:ökologischeStudien werden meist dazu verwendet, Hypothesen über Zusammenhänge zwischen einer Exposition und einem Outcome zu generieren.

Dies kann man graphisch veranschaulichen, indem man auf der X-Achse eines Schaubilds jeweils die Expositionshäufigkeit in den Bevölkerungen der einzelnen Länder und auf der Y-Achse die entsprechenden Krankheitshäufigkeiten aufträgt (Abb. 17.5 ).

Abbildung 17.5 zeigt den Zusammenhang zwischen der Pro-Kopf-Zufuhr von Nahrungsfett in verschiedenen Ländern und der altersstandardisierten Mortalität an Brustkrebs zu Beginn der 1970er-Jahre. In Ländern mit hohem Fettkonsum wie beispielsweise Holland, Großbritannien oder Dänemark fand sich eine hohe Brustkrebsmortalität. Mit Hilfe von statistischen Tests wird geprüft, ob ein signifikanter Zusammenhang zwischen Exposition und Krankheit besteht. Der Korrelationskoeffizient r kann Korrelationskoeffizient rWerte zwischen −1 und 1 annehmen. Eine lineare Assoziation kann durch eine sog. Regressionsgerade im Diagramm dargestellt werden.

Abb. 17.5.

Fettkonsum und Brustkrebsmortalität (frühe 1970er-Jahre).

Die Daten zur Krankheitshäufigkeit stammen in der Regel aus amtlichen Morbiditäts- und Mortalitätsstatistiken und diejenigen zur Exposition aus Statistiken zum Pro-Kopf-Verbrauch bestimmter Lebensmittel oder zu Umweltbelastungen (z. B. Routinemessungen der Stickoxidemissionen) in den einzelnen Ländern (→ Sekundärdatenanalyse). Ökologische Korrelationen können deshalb mit relativ geringem Aufwand untersucht werden.

In ökologischen Korrelationen ist – abgesehen von den demographischen Basisinformationen zu den Variablen Alter und Geschlecht, nach denen adjustiert werden kann – häufig zu wenig bekannt, welche Confounder einwirken, und meist liegen zu potentiellen Confoundern keine validen Daten vor. Deshalb lassen sich Verzerrungseffekte durch Confounding-Faktoren (z. B. sozioökonomischer Status) kaum ausschließen oder kontrollieren. Die Aussagekraft dieses Studientyps ist vor allem auch deshalb limitiert, weil von einer auf der Aggregatebene gefundenen Assoziation zwischen Expositionslevel und Erkrankungshäufigkeit nicht auf das einzelne Individuum rückgeschlossen werden kann. In diesem Zusammenhang spricht man auch vom ökologischen Trugschluss, ökologischerTrugschluss (ecological ecological fallacyfallacy).

Findet man z. B. signifikant höhere Mortalitätsraten für Dickdarmkrebs in Ländern mit hohem Pro-Kopf-Verbrauch an tierischem Fett, so kann nichts darüber ausgesagt werden, ob tatsächlich diejenigen Personen mit dem stärksten Fettkonsum am häufigsten an Dickdarmkarzinom versterben. Somit könnte ein ökologischer Trugschluss begangen werden. Dennoch können sorgfältig durchgeführte ökologische Korrelationen wertvolle Hinweise auf mögliche ätiologische Zusammenhänge und Hypothesen für weitergehende epidemiologische Studien liefern, in denen die vermutete Assoziation dann auf der individuellen Ebene untersucht wird.ökologischer Trugschluss

Ökologische Studien sind auch geeignet, Veränderungen in Morbiditäts- und Mortalitätstrends über längere Zeiträume, in der Regel über Jahrzehnte hinweg, zu analysieren. Dabei interessiert z. B. die Frage, ob Morbiditäts- bzw. Mortalitätstrends für bestimmte Krankheiten mit zeitlichen Veränderungen in der Lebensweise (Ernährungsgewohnheiten, Umweltbelastungen) oder in der medizinischen Behandlung korrespondieren. Somit stellen ökologische Studien eine Möglichkeit dar, die Auswirkungen gesundheitspolitischer Maßnahmen zu evaluieren.

Beim Vergleich aktueller mit historischen Erkrankungsraten ist als eine wichtige Fehlerquelle zu berücksichtigen, dass inzwischen für die meisten Erkrankungen verbesserte diagnostische Möglichkeiten existieren. Studien, die Erkrankungshäufigkeiten zwischen einer Migrantenpopulation und der Stammpopulation vergleichen, erlauben eine Differenzierung zwischen dem ätiologischen Einfluss von genetischen und Umweltfaktoren auf das Krankheitsrisiko. Der deutliche Rückgang der Magenkrebsinzidenz bei japanischen Emigranten in den USA in der zweiten und dritten Generation spricht für eine wichtige Rolle von Umweltfaktoren bei der Karzinogenese (z. B. Ernährungsgewohnheiten, Infektion mit Helicobacter pylori).

17.8.2. Querschnittsstudien

In QuerschnittsstudienQuerschnittsstudien (auch SurveysSurveys oder PrävalenzstudienPrävalenzstudien genannt) wird die Verbreitung (Prävalenz) von Erkrankungen, bestimmten Verhaltenscharakteristika (z. B. Alkoholkonsum, Rauchen, körperliche Aktivität), biologischen Markern (z. B. Antikörper gegen Infektionserreger, Blutdruck, Cholesterin, genetische Marker) oder die Inanspruchnahme von Gesundheitseinrichtungen in Bevölkerungen bestimmt. Dieser Studientyp hat daher große Bedeutung für die Gesundheitsplanung. Darüber hinaus können auch Assoziationen zwischen Exposition und Erkrankung untersucht werden. Es besteht allerdings das Problem, dass im Querschnitt Expositions- und Krankheitsstatus gleichzeitig erfasst werden und häufig nicht zu entscheiden ist, ob die gemessene Exposition zeitlich vor dem Erkrankungsbeginn einwirkte oder erst danach, so dass sie als Risikofaktor nicht mehr in Frage kommt.

Beispiel: Fragte man in einer Querschnittsstudie Patienten mit Bronchialkarzinom nach ihren aktuellen Rauchgewohnheiten, so würde man damit die frühere Exposition wahrscheinlich deutlich unterschätzen, da ein Teil der Erkrankten das Rauchen inzwischen aufgegeben oder zumindest reduziert hätte.

In Querschnittsstudien kann durch die Messung von mehreren Einflussvariablen und Confoundern und von verschiedenen Krankheitszuständen eine Vielzahl von Variablenkombinationen auf eine mögliche Assoziation geprüft werden. Das verwendete Häufigkeitsmaß ist die Prävalenz bzw. das Verhältnis der Prävalenz in bestimmten Subgruppen (Prävalenzratio), PrävalenzratioInzidenzen können nicht bestimmt werden. Als Effektschätzer kann das Odds Ratio berechnet werden. Wenn die zeitliche Abfolge von Exposition und Erkrankung klar offen liegt, sind Querschnittstudien geeignet, behauptete ätiologische Zusammenhänge zwischen Exposition und Krankheit zu überprüfen. Dies gilt z. B. für genetisch festgelegte Faktoren wie etwa das für Brustkrebs prädisponierende Gen, die Zugehörigkeit zu einer bestimmten ethnischen Gruppe, Geschlecht und andere unveränderliche Variablen. Querschnittsstudien sind anfällig für einen Selektionsbias, der u. a. durch die Freiwilligkeit der Teilnahme oder ein höheres themengeleitetes Interesse bestimmter Personen entstehen kann. Mit Kurzfragebögen, die von (möglichst vielen) Nichtteilnehmern ausgefüllt werden, kann eine Non-Responder-Analyse Non-Responder-Analysedurchgeführt werden, die mögliche Unterschiede zwischen Teilnehmern und Nichtteilnehmern aufdecken kann (Nonresponse-Bias).

In Deutschland führt das Robert Koch-Institut als zentrale Robert-Koch-InstitutEinrichtung der Bundesregierung auf dem Gebiet der Krankheitsüberwachung und -prävention nationale Gesundheitssurveys [28] Gesundheits-Surveys, nationaledurch, z. B. Bundes-Gesundheitssurvey 98, Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland (DEGS), jährliche telefonische Gesundheitssurveys, Kinder- und Jugendgesundheitssurvey (KiGGS). Mit diesen Querschnittsstudien lassen sich bevölkerungsrepräsentative Aussagen zur Prävalenz ausgewählter Erkrankungen, deren Risikofaktoren und Krankheitsfolgen sowie zu Aspekten der medizinischen Versorgung treffen.

17.8.3. Kohortenstudien

Kohortenstudien Kohortenstudienuntersuchen wie Fall-Kontroll-Studien einen vermuteten kausalen Zusammenhang zwischen einer Exposition und einer Erkrankung. Teilweise werden sie auch durchgeführt, um den Spontanverlauf von Erkrankungen unter natürlichen Bedingungen zu studieren.

Eine Gruppe exponierter und eine Gruppe nicht exponierter Personen (bzw. Personengruppen mit verschiedengradiger Exposition), die alle zunächst frei sind von der interessierenden Krankheit, werden über einen ausreichend langen Zeitraum (Follow-Follow-upup), normalerweise über mehrere Jahre, wiederholt bezüglich der Einflussgrößen (Exposition) und der Zielkrankheit (Outcome) untersucht (Abb. 17.6 )

Abb. 17.6.

Design von Kohortenstudien.

Die Krankheitsinzidenzen werden verglichen, indem man das relative Risiko der Exponierten gegenüber den Nichtexponierten berechnet. Tabelle 17.7 zeigt die Ergebnisse einer Kohortenstudie zum Herzinfarktrisiko bei Hypertonikern im Vergleich zu Personen mit normalem Blutdruck. Im Beobachtungszeitraum von fünf Jahren erlitten 300 von 6.000 Hypertonikern (kumulative 5-Jahres-Inzidenz 0,05) und 100 von 10.000 Normotonikern (kumulative 5-Jahres-Inzidenz 0,01) einen Herzinfarkt. Dies ergibt ein relatives Risiko von 5,0.

Tab. 17.7.

Kohortenstudie zum Zusammenhang von arterieller Hypertonie und Herzinfarkt.

	Outcome: Herzinfarkt
	Ja	Nein
Exposition: Hypertonie
ja	300	5.700	6.000
nein	100	9.900	10.000
Relatives Risiko: kumulative Inzidenz bei Exponierten : kumulative Inzidenz bei Nichtexponierten = (300/6.000) : (100/10.000) = 5

Kohortenstudien haben im Gegensatz zu Querschnitt- und teilweise auch zu Fall-Kontroll-Studien einen großen Vorteil: Die zeitliche Abfolge zwischen Exposition und Auftreten der Erkrankung ist unzweifelhaft. Auch der Informations-Bias stellt kein so Informations-Biasgroßes Problem wie in Fall-Kontroll-Studien dar, da die Exposition in der Regel aktuell und wiederholt im Zeitverlauf gemessen wird und die Erhebung in Unkenntnis des Outcomes erfolgt.

Beispiel: Der mögliche Zusammenhang zwischen Radonexposition aus der Umwelt und Lungenkrebs soll untersucht werden. In einer Fall-Kontroll-Studie Fall-Kontroll-Studienmüsste die Exposition retrospektiv mittels Fragebögen oder Messungen an früheren Wohnorten der Teilnehmer mit erheblichen Fehlermöglichkeiten geschätzt werden, während in einer Längsschnittstudie die Längsschnittstudietatsächliche Radonbelastung mittels wiederholter Messungen an Wohnort, Arbeitsplatz und im Freizeitbereich relativ akkurat bestimmt werden könnte.Freizeit

Kohortenstudien sind für die Untersuchung des Effekts seltener Expositionen gut geeignet, denn die notwendige Anzahl exponierter Teilnehmer kann gezielt aus der Gesamtbevölkerung rekrutiert werden (z. B. Berufsgruppen mit starker früherer Exposition gegen Asbest, Kohlenwasserstoffe). Die Effekte einer gut dokumentierten Exposition auf das Auftreten mehrerer verschiedener Krankheiten im Beobachtungsverlauf können analysiert werden.

Allerdings haben Kohortenstudien auch nicht zu unterschätzende Nachteile. Zumeist sind sie zeitlich, personell und materiell aufwendig und daher kostenintensiv. Unter Umständen verstreichen viele Jahre, bis ein zuverlässiges Ergebnis vorliegt. Dies kann vor allem bei seltenen Erkrankungen und solchen mit langer Latenzzeit (Zeitraum zwischen Latenzzeitdem Einwirken des Risikofaktors und dem Auftreten klinischer Symptome) zum Problem werden.

Außerdem ist auch in Kohortenstudien die Gefahr eines Selektions-Bias nicht zu Selektions-Biasunterschätzen. Unvermeidlicherweise scheidet ein Teil der Studienteilnehmer durch Tod, Wegzug, fehlende Motivation oder aus anderer Ursache nach und nach aus der Studie aus (Loss-to-follow-up, Verlust-Loss-to-follow-upBias). Verlust-BiasVerzerrungen der Studienergebnisse sind insbesondere dann zu erwarten, wenn sich die Teilnehmer, die die Studie verlassen, bezüglich der Expositions-Krankheits-Assoziation deutlich von denen unterscheiden, die weiter beobachtet werden (differentieller Loss-to-follow-up).

Beispiel: In einer Kohortenstudie zu Bewegungsmangel und Herzinfarkt kann es zu einem Verzerrungseffekt durch Selektions-Bias kommen, wenn überproportional viele Teilnehmer mit ausgeprägtem Bewegungsmangel auf Grund von Symptomen, die einem Herzinfarkt vorausgehen (z. B. Stenokardien), aus der Studie ausscheiden. Dies hätte eine Unterschätzung eines Zusammenhangs zwischen Bewegungsmangel und Herzinfarktrisiko zur Folge.

Als Faustregel lässt sich sagen, dass gewisse Zweifel an der Validität einer Kohortenstudie angebracht sind, wenn ausreichende Verlaufsdaten bei weniger als 70 % der ursprünglich rekrutierten Teilnehmer erhoben werden konnten. Es muss dann sorgfältig geprüft werden, ob Verzerrungseffekte durch Selektions-Bias wahrscheinlich sind, beispielsweise durch Vergleich der Charakteristika von „verlorenen“ und verbliebenen Studienteilnehmern.

In der Regel werden in einer Längsschnittstudie gezielt exponierte und nicht exponierte Personen rekrutiert und im Verlauf untersucht. Gelegentlich bietet es sich jedoch an, eine klar definierte Population Exponierter, z. B. von Personen mit einer spezifischen berufsbedingten Exposition in einem Betrieb, mit einer großen externen Population, wie beispielsweise der gesamten erwachsenen Bevölkerung in der entsprechenden Region, zu vergleichen. Als Zielgrößen können altersstandardisiert die Gesamtmortalität oder aber die Mortalitätsraten für relevante Krankheiten gewählt werden. Dabei ist allerdings zu berücksichtigen, dass Individuen, die im Arbeitsprozess stehen, normalerweise gesünder sind und eine niedrigere Gesamtmortalität aufweisen als gleichaltrige Personen, die nicht mehr arbeiten. Dieses Phänomen wird als „Healthy Worker Effect“ Healthy Worker Effectbezeichnet.

Retrospektiv vs. prospektiv

Manchmal liegen aus Krankenakten oder betrieblichen Unterlagen ausreichend Daten für eine sog. retrospektive Kohortenstudie (oder Kohortenstudien:retrospektive historische Kohortenstudie) vor. Kohortenstudien:historischeBei diesem Typ sind die Krankheitsfälle bei Studienbeginn bereits aufgetreten; auf Grund der früher erhobenen Daten ist es aber möglich, ausgehend von einem u. U. Jahrzehnte zurückliegenden Zeitpunkt den Einfluss der Exposition auf das Erkrankungsrisiko valide zu schätzen. Da die genutzten Daten zur Exposition ursprünglich nicht für diese Studie erhoben wurden, handelt es sich um eine Sekundärdatenanalyse. SekundärdatenanalyseRetrospektive Kohortenstudien gelten als besonders kostengünstig und werden häufig in der Arbeitsmedizin Arbeitsmedizin durchgeführt: Sie haben beispielsweise entscheidend dazu beigetragen, den Zusammenhang zwischen langjähriger beruflicher Asbestexposition und Lungenkrebs aufzudecken. Nachteilig kann die Qualität der Daten zur Exposition sein, die zum Teil viele Jahre zuvor zu Nichtstudienzwecken und möglicherweise uneinheitlich erhoben wurden oder viele fehlende Werte aufweisen können.

Demgegenüber werden Kohortenstudien, die Kohortenstudien:prospektiveüber einen zukünftigen Zeitraum ab Studienbeginn durchgeführt werden und bei denen das Outcome erst auftreten wird, als prospektiv bezeichnet. Die Bezeichnung prospektiv bzw. retrospektiv bezieht sich nicht auf die zeitliche Abfolge der Erhebung von Exposition und Outcome, sondern hängt davon ab, ob das Outcome vor Studienbeginn bereits eingetreten ist oder nicht. Auch in retrospektiven Kohortenstudien wird die Exposition immer vor dem Outcome, also unbeeinflusst vom Outcome erhoben.

Die Nationale Kohorte

In Deutschland wurde zur umfassenden Erforschung häufiger, chronischer Erkrankungen wie Diabetes, Krebs, Herz-Kreislauf- und Demenzerkrankungen eine große, bevölkerungsbezogene prospektive Kohortenstudie initiiert. In die so genannte Nationale Kohorte (früher Nationale KohorteHelmholtz-Kohorte) werden von 2012Helmholtz-Kohorte–2016 insgesamt 200.000 Personen über neun Rekrutierungscluster an 19 Studienzentren rekrutiert. Die Erhebung umfasst schriftliche und mündliche Befragungen sowie die Entnahme von Bioproben. Zusätzlich wird ein Teil der Studienteilnehmer voraussichtlich mittels Ganzkörper-MRT (Magnetresonanztomographie, Kernspintomographie) untersucht.

17.8.4. Fall-Kontroll-Studien

In Fall-Kontroll-Fall-Kontroll-StudienStudien wird retrospektiv das Ausmaß der Exposition bei Erkrankungsfällen und geeigneten Kontrollpersonen verglichen (Abb. 17.7 ). Die Zielkrankheit (Outcome) ist bei Studienbeginn bereits eingetreten.

Abb. 17.7.

Design von Fall-Kontroll-Studien..

Beispiel: In einer Fall-Kontroll-Studie zur Frage, ob eine an Vitamin A und E reiche Ernährung das Brustkrebsrisiko reduziert, werden 100 Patientinnen mit neu diagnostiziertem Mammakarzinom (Fälle) und 200 Kontrollpersonen mit einem detaillierten Fragebogen zu früheren Ernährungsgewohnheiten befragt. Für die Durchführung und die statistische Analyse wurde die Variable „vitaminreiche Ernährung“ genau definiert. Von den Karzinompatientinnen hatten sich 18, von den Frauen in der Kontrollgruppe 71 vitaminreich ernährt (Tab. 17.8 ). Dies ergibt ein Odds Ratio von 0,4 und entspricht einer Verringerung des Brustkrebsrisikos bei vitaminreicher Ernährung um das 2,5-fache (bzw. um 60 %) – unter der Voraussetzung, dass dieses Ergebnis nicht durch Bias oder Confounding zustande kam.

Tab. 17.8.

Fall-Kontroll-Studie zur Assoziation von Vitamin-A- und Vitamin-E-reicher Ernährung und Mammakarzinom.

	Mammakarzinom (Outcome)
	Ja (Fälle)	Nein (Kontrollen)
vitaminreiche Ernährung (Exposition)
ja	18	71
nein	82	129
	100	200
Odds Ratio: (18/82) : (71/129) = 0,4

Fall-Kontroll-Studien sind besonders gut geeignet für die Untersuchung seltener Erkrankungen, bei denen in Kohortenstudien eine sehr große Anzahl von Studienteilnehmern beobachtet werden müsste, um ausreichend viele Erkrankungsfälle für präzise statistische Analysen zu erhalten. Ebenso sind sie für die Untersuchungen von Erkrankungen mit langer Latenzzeit gut geeignet, da sonst die Beobachtung über einen sehr langen Zeitraum zu erfolgen hätte.

Da in Fall-Kontroll-Studien das Verhältnis von Fällen und Kontrollen durch das Studiendesign bestimmt wird, können keine Inzidenzen berechnet bzw. verglichen werden. Daher wird als Schätzer für das Relative Risiko das Odds Ratio berechnet.

Um Confounding entgegenzuwirken, wird in Fall-Kontroll-Studien häufig die Methode des „Matching“ eingesetzt (Kap. 17.5.3).

Auswahl der Kontrollen

Nach traditioneller Vorstellung repräsentieren die Kontrollpersonen in einer Fall-Kontroll-Studie die Nichtkranken der Population, aus der die Fälle stammen (Kap. 17.3.1: Vierfeldertafel: b und d). Dies führt zu einer systematischen Überschätzung des Zusammenhangs von Exposition und Outcome (Kap. 17.3.3). Tatsächlich sollten die Kontrollen eine Stichprobe der Bezugspopulation der Fälle (auch source population genannt) source populationdarstellen, um die Verteilung der Exposition in der Bezugspopulation abzubilden. Dadurch liefern die Kontrollen für die Vierfeldertafel statt „b“ und „d“ eine Schätzung für die Zeilensummen „a + b“ und „c + d“, so dass das zu berechnende Odds Ratio immer ein adäquater Schätzer für das Relative Risiko ist, unabhängig davon, ob die Rare disease assumption (Kap. 17.3.3 Rare disease assumption) erfüllt ist oder nicht. Eine Fall-Kontroll-Studie kann man sich quasi als eingebettet in eine Kohortenstudie vorstellen, bei der man zwar alle Fälle untersucht, aber für die Kontrollen nur eine Stichprobe zieht. Eine gut durchgeführte Fall-Kontroll-Studie kann daher prinzipiell die gleichen Ergebnisse wie eine Kohortenstudie liefern (wenn auch mit geringerer Präzision wegen geringerer Fallzahlen), nur in kürzerer Zeit mit geringeren Kosten, und ist damit deutlich effizienter als eine Kohortenstudie [30].

Typische Bias in Fall-Kontroll-Studien

Eine Hauptgefahr in Fall-Kontroll-Studien stellt der Selektions-Bias bei der Selektions-Bias Auswahl der Kontrollen dar. Um ihn zu vermeiden, ist es von grundlegender Bedeutung, dass die Fälle und Kontrollen aus derselben Population stammen. Daher müssen die Kontrollen unabhängig von ihrem Expositionsstatus rekrutiert und nicht als eine Stichprobe der Nichterkrankten, sondern als Stichprobe der Bezugspopulation der Fälle gezogen werden.

Für eine Studie wie die oben erwähnte würden idealerweise alle Patientinnen einer Region mit neu diagnostiziertem (inzidentem) Brustkrebs während eines bestimmten Zeitraums rekrutiert. Dies ist realisierbar, wenn nur einige wenige Krankenhäuser für die Versorgung von Brustkrebspatientinnen einer ganzen Region zuständig sind, da man dann davon ausgehen kann, dass nahezu alle diese Patientinnen irgendwann in einem dieser Krankenhäuser zur Diagnostik bzw. Therapie des Mammakarzinoms erscheinen. Da die Fälle einer solchen Studie weitgehend repräsentativ für alle Erkrankungsfälle sind, müssen die Kontrollen so ausgewählt werden, dass sie repräsentativ für die gesamte Bevölkerung unter Risiko in dieser Region sind. Dies kann beispielsweise durch eine zufallsbedingte (randomisierte) Auswahl gewährleistet werden.

Es ist aber auch bei anderen Erkrankungen/Konstellationen möglich, dass die Fälle, die aus einem oder mehreren Krankenhäusern stammen, nicht repräsentativ für alle Erkrankten in der Bevölkerung sind (z. B. Kliniken, die als Einzugsbereich sozial sehr schwache oder sehr gut situierte Stadtteile haben): Hier ist es besonders wichtig, dass die Kontrollen aus der gleichen Bevölkerung stammen wie die Fälle. Werden als Kontrollpersonen ebenfalls Krankenhauspatienten mit anderen Diagnosen gewählt, so muss sorgfältig darauf geachtet werden, dass deren Krankheit unabhängig von der in der Studie untersuchten Zielkrankheit und unabhängig von den Einflussgrößen ist, da sonst starke Verzerrungseffekte zu befürchten sind.

Beispiel: Untersucht man die Häufigkeit einer positiven Raucheranamnese bei Patienten mit koronarer Herz-Kreislauf-Erkrankung (Fälle) und rekrutiert die Kontrollen auf einer pulmonologischen Station (wo viele Patienten auf Grund einer durch Rauchen induzierten Erkrankung liegen), so wird man die Bedeutung des Rauchens als Risikofaktor für koronare Herzerkrankung unterschätzen, da diese Exposition bei Lungenkranken als Kontrollen überrepräsentiert wäre.

Da die Daten zur Exposition beim klassischen Typ der Fall-Kontroll-Studie retrospektiv erhoben werden, besteht die Gefahr eines Recall-Bias (Kap. 17.5.2 Recall-Bias). Vor allem Befragungen der Studienteilnehmer zur Exposition gegenüber bestimmten Nahrungsmitteln, Umweltsubstanzen, Drogen oder auch früheren medizinischen Untersuchungen und Behandlungen können fehlerhafte Daten liefern, wenn sich Fälle und Kontrollen unterschiedlich gut erinnern. Zur Vermeidung können Erinnerungshilfen eingesetzt werden.

17.8.5. Experimentelle Studien

Von den bisherigen Beobachtungsstudien werden experimentelle Studien Studien:experimentelleabgegrenzt. In experimentellen Studien wird die Exposition bzw. Intervention den Studienteilnehmern zugewiesen. Sie gelten als der Goldstandard aller Studien, weil ihnen im Vergleich zu Beobachtungsstudien eine höhere interne Validität zugeschrieben wird, da sie weniger störanfällig für Bias und Confounding sind, wenn sie gut durchgeführt werden. Allerdings können aus ethischen Gründen nicht alle Fragestellungen experimentell untersucht werden. Dies ist insbesondere der Fall bei potentiell gesundheitsgefährdenden Expositionen (wie Röntgenstrahlen, Asbestfasern oder elektromagnetische Strahlung von Hochspannungsleitungen, Sendemasten bzw. Mobiltelefonen), deren Einfluss auf die Entstehung von Erkrankungen nur in Beobachtungsstudien untersucht werden kann.

Experimentelle Studien sind per definitionem dadurch gekennzeichnet, dass der Untersucher den Studienteilnehmern die Exposition bzw. Intervention zuweist. Eine randomisierte kontrollierte randomisierte kontrollierte StudieStudie (RCTRCT, randomized controlled randomized controlled trialtrial) ist der typische Vertreter einer experimentellen Studie. RCT gelten als der Goldstandard für die Bewertung der Wirksamkeit von Interventionen (präventive oder therapeutische Maßnahmen), da sie weniger störanfällig für Bias und Confounding sind als Beobachtungsstudien.

Randomisierung

Die Zuordnung der RandomisierungIntervention sollte möglichst randomisiert (zufällig) erfolgen, so dass jeder Studienteilnehmer die gleiche Chance hat, einer der Studiengruppen zugeteilt zu werden. Ziel der Zufallszuteilung ist es, dass sich die Studiengruppen nur hinsichtlich der zu untersuchenden Intervention unterscheiden (Strukturgleichheit). Dabei ist die Randomisierung die einzige Methode, mit der alle bekannten und auch unbekannten Störfaktoren (Confounder) kontrolliert werden können. Der Erfolg einer Randomisierung ist jedoch nicht garantiert und wird anhand des Vergleichs der zu Beginn der Studie erhobenen Charakteristika der Studienteilnehmer der Studiengruppen („Baseline“-Variablen) überprüft. Je größer Baseline-Variablendie Teilnehmerzahl der Studie, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit einer gleichen Verteilung aller Merkmale auf die Studiengruppen. Um eine Gleichverteilung wichtiger Merkmale (z. B. Alter und Geschlecht) sicherzustellen, kann eine stratifizierte Randomisierung durchgeführt werden. Dabei wird die Studienpopulation in homogene Untergruppen (stratifiziert z. B. nach Alter und Geschlecht) geschichtet und anschließend randomisiert den einzelnen Studiengruppen zugeteilt. Die Zuweisung der jeweiligen Intervention sollte verdeckt erfolgen (allocation concealment), um zu allocation concealmentverhindern, dass die Zuweisung beeinflusst werden kann. Eine verdeckte Zuordnung ist beispielsweise nicht gegeben, wenn der rekrutierende Arzt weiß, welcher Studiengruppe der nächste passende Patient zugewiesen wird und z. B. dem schwerer Kranken das neue Medikament zukommen lassen könnte.

In der klassischen Interventionsstudie werden Interventionsstudie einzelne Personen randomisiert der Interventions- oder Kontrollgruppe zugeteilt. Man kann aber auch größere Beobachtungseinheiten wie z. B. Praxen oder Krankenhäuser randomisieren. Es handelt sich dann um eine Cluster-Randomisierung, die beiCluster-Randomisierung der Auswertung durch spezifische Analyseverfahren berücksichtigt werden muss. Eine Cluster-Randomisierung kann sinnvoll sein, wenn z. B. der Erfolg einer stationären Schulungsmaßnahme im Vergleich zu keiner Schulungsmaßnahme überprüft werden soll. In diesem Fall wäre es ungünstig, wenn Patienten der gleichen Station oder im gleichen Krankenhaus unterschiedlich behandelt würden und sie dies auch wahrnehmen würden, da für eine Schulungsmaßnahme vs. keine Maßnahme nicht verblindet werden kann. Außerdem könnte es leichter dazu kommen, dass die Patienten der Kontrollgruppe doch an der Schulung teilnehmen oder über andere Patienten Inhalte daraus erfahren (Kontamination).

Beispiel: In Afrika wurde der Effekt insektizidimprägnierter Moskitonetze auf die Malariamortalität bei Kindern in einer experimentellen Studie mittels Clusterrandomisierung untersucht. Randomisierungseinheit ist ein Dorf. Alle Dörfer einer Region mit hoher Malariainzidenz wurden randomisiert: In den Dörfern der Interventionsgruppe erhielten alle Familien insektizidimprägnierte Moskitonetze und genaue Instruktionen zu deren Gebrauch. In den Dörfern der Kontrollgruppe wurden keine Interventionsmaßnahmen ergriffen. Die Inzidenz und Mortalität der Malaria bei Kindern waren in den Dörfern der Interventionsgruppe signifikant niedriger.

Verblindung

KontaminationVerblindung bedeutet die VerblindungGeheimhaltung der Gruppenzugehörigkeit vor den Studienteilnehmern und dem an der Studie beteiligten Personal. Durch die Verblindung soll verhindert werden, dass das Outcome der Studienteilnehmer durch das Wissen um die Gruppenzugehörigkeit beeinflusst wird. In einfachblinden Studien sind nur Studien:einfachblindedie Studienteilnehmer verblindet, in doppelblinden Studien auch die Studien:doppelblindeUntersucher. Eine Verblindung der Studienteilnehmer wird erreicht, indem beispielsweise verabreichte Medikamente in der Interventions- und Kontrollgruppe sich äußerlich, geschmacklich und hinsichtlich der Einnahmezeiten nicht unterscheiden sollten.

Interventionsstudien im Bereich Public Health können meist nicht placebokontrolliert und (doppel)blind durchgeführt werden, da für die entsprechende Public-Health-Intervention (z. B. Ernährungsberatung, AIDS-Aufklärung, körperliches Trainingsprogramm) keine adäquaten Placebomaßnahmen existieren.

Studiendesign

Das typische Studiendesign RCTDesign eines RCT unterscheidet sich von dem einer prospektiven Kohortenstudie im Prinzip nur durch die randomisierte Zuteilung der Exposition/Intervention. Über einen bestimmten Zeitraum (Follow-up) wird die Studienpopulation beobachtet und das Auftreten von a priori definierten Outcomes wie Inzidenz oder Mortalität erfasst, die in RCT üblicherweise als Endpunkte bezeichnet werden. Es können ein Parallel-DesignParallel-, ein faktorielles Designfaktorielles und ein Crossover-Crossover-DesignDesign unterschieden werden.

Am häufigsten ist das Parallel-Design, das zwei Parallel-Design(zweiarmig) oder mehr Studiengruppen gleichzeitig umfasst. Es gibt eine oder mehrere Interventionsgruppen (Verumgruppe) und eine VerumgruppeKontrollgruppe (Vergleichsgruppe, VergleichsgruppePlacebogruppe). Die Kontrollgruppe kann entweder Kontrollgruppekeine Intervention, die übliche Therapie, eine Scheintherapie (Placebo) oder die gleiche Intervention in anderer Dosis oder über einen längeren Zeitraum erhalten. Eine Placebogabe ist ethisch nur vertretbar, wenn keine anerkannte Standardtherapie existiert.

Beim faktoriellen Design erhaltenfaktorielles Studiendesign die Studienteilnehmer sowohl eine Intervention A bzw. die Kontrollintervention A sowie eine weitere Intervention B bzw. die Kontrollintervention B usw. Diese Designvariante kann also zwei oder mehr Hypothesen untersuchen und gilt daher als sehr effizient. Außerdem können synergistische oder antagonistische Effekte der beiden Interventionen untersucht werden.

Beispiel: Die Physicians‘ Health Study ist eine Studie mit faktoriellem Design, die an über 22.000 Ärzten in den USA durchgeführt wurde. Ausgehend von der Beobachtung, dass Obst- und Gemüseverzehr protektiv für Krebserkrankungen ist, erhielten die Teilnehmer Beta-Carotin bzw. Placebo zur Primärprävention für Krebs. Gleichzeitig wurde Acetylsalicylsäure (ASS) bzw. Placebo verabreicht, dessen Wirksamkeit als Primärprävention für Herzerkrankungen untersucht werden sollte. Es resultierten vier Studiengruppen: eine Gruppe erhielt ASS und Beta-Carotin, eine Gruppe ASS und Beta-Carotin-Placebo, eine Gruppe Beta-Carotin und ASS-Placebo und eine Gruppe beide Placebos. Der ASS-Teil der Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da in der Verumgruppe eine statistisch signifikante relative Risikoreduktion von 44 % für einen ersten Herzinfarkt beobachtet wurde [37]. Unter Beta-Carotin wurde keine Risikoreduktion für Krebs während der 12-jährigen Studiendauer nachgewiesen [13].

Beim Crossover-Design erhalten Crossover-Designdie Studienteilnehmer zunächst entsprechend der Randomisierung die Intervention bzw. Kontrollintervention und wechseln nach einer Pause (Auswaschphase) in die jeweils Auswaschphaseandere Studiengruppe, so dass letztlich jeder Studienteilnehmer nacheinander sowohl die Intervention als auch die Kontrollintervention hatte, jeder also seine eigene Kontrolle war. Der Vorteil ist, dass im Vergleich zum Parallel-Design nur halb so viele Studienteilnehmer erforderlich sind bzw. bei gleicher Zahl an Teilnehmern eine höhere Power resultiert. Da die Studiengruppen identisch sind, ist die Strukturgleichheit gewährleistet und die Varianz geringer. Nachteilig kann die längere Studiendauer sein, die zu einem höheren Verlust an Studienteilnehmern (Loss-to-follow-up) führen kann. Dieses Design eignet sich zur Untersuchung kurzfristiger Effekte und nicht kurativer Maßnahmen, wie beispielsweise des Vergleichs der Wirksamkeit von unterschiedlichen blutdrucksenkenden Therapien oder der medikamentösen Migräne-Prophylaxe. Eine ausreichend lange Auswaschzeit zwischen dem Wechsel von Intervention und Kontrollintervention muss beachtet werden, um „Nachschlepp-Effekte“ (Carry-Nachschlepp-Effekteover-Effekte) Carry-over-Effekteauszuschließen.

Auswertung

Die statistische Auswertung von RCTs erfolgt Auswertung RCTstandardmäßig nach dem Intention-to-treat-Prinzip, bei demIntention-to-treat-Prinzip die Studienteilnehmer in der Gruppe analysiert werden, der sie ursprünglich zugeteilt wurden, ungeachtet dessen, ob die Probanden das ihnen auf Grund der Randomisierung verordnete Medikament überhaupt regelgerecht eingenommen haben (Compliance) oder sogar die ComplianceStudie abgebrochen haben. Dadurch wird sichergestellt, dass das Ziel der Randomisierung, die Strukturgleichheit der Gruppen als wichtigste Maßnahme zur Vermeidung von Confounding, Confoundingaufrechterhalten wird. Gleichzeitig wird durch diese Art der Auswertung versucht, die Wirkung unter Berücksichtigung der tatsächlichen Behandlungspraxis und Patienten-Compliance in der normalen ärztlichen Versorgung abzubilden (effectiveness), wo Patienteneffectiveness ebenfalls das verschriebene Medikament teilweise nicht oder in falscher Dosierung unter Beikonsum anderer Arzneimittel einnehmen.

Zusätzlich kann eine On-treatment-Analyse On-treatment-Analysedurchgeführt werden, bei der die tatsächlich erhaltene Intervention der Studienteilnehmer berücksichtigt wird. Wenn also Teilnehmer der Interventionsgruppe das Medikament nicht eingenommen haben, werden sie bei der Auswertung der Kontrollgruppe zugeordnet. Auf diese Weise kann der Therapieerfolg unter Idealbedingungen untersucht werden (efficacy). Allerdings wird efficacydadurch die initiale randomisierte Gruppenzuteilung aufgehoben, so dass die Ergebnisse verzerrt sein können. Wenn z. B. vor allem die leichter Erkrankten in der Interventionsgruppe die Therapie abgebrochen haben, verbleiben mehr schwer Erkrankte in der Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe, so dass der Effekt der Intervention unterschätzt würde.

Effektschätzer

Folgende Effektschätzer können in RCT Effektschätzerbestimmt werden: absolute und relative Risikoreduktion (ARR, Risikoreduktion:relativeRRRRisikoreduktion:absolute), ARRrelatives Risiko (RRRRR) und dierelatives Risiko Number needed toRR treat (NNT) bzw.Number needed to treat die Number needed toNNT harm (NNH). BeiNumber needed to harm den NNHStudienergebnissen sollten sowohl absolute (ARR, NNT) als auch relative Effektmaße (RR, RRR) dargestellt werden, da die alleinige Angabe relativer Maße, insbesondere der relativen Risikoreduktion, leicht zu einer Überschätzung der Wirkung führt.

Beispiel: In den 1990er-Jahren wurde die CAPRIE-Studie (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) durchgeführt, um die Wirksamkeit des Medikaments Clopidogrel im Vergleich zur üblichen Therapie mit ASS bei der Sekundärprävention von kardiovaskulären Erkrankungen und Todesfällen zu untersuchen [4]. Über 19.000 Studienteilnehmer wurden rekrutiert und durchschnittlich knapp zwei Jahre beobachtet. In der Clopidogrel-Gruppe traten jährlich 5,32 % Ereignisse (Endpunkte) auf, in der ASS-Gruppe 5,83 %. Daraus ergibt sich eine absolute Risikoreduktion ARR = Inzidenz_{Interventionsgruppe} − Inzidenz_{Kontrollgruppe} = 0,0583 − 0,0532 = 0,0051, also von 0,5 %. Dies entspricht einer Number needed to treat NNT = 1/ARR = 1/0,0051 = 196, d. h., um ein Ereignis pro Jahr zu verhindern, müssen 196 Patienten mit Clopidogrel statt mit ASS behandelt werden. Dieser insgesamt geringe Effekt wird bei Angabe der relativen Risikoreduktion RRR = ARR/Inzidenz_{Kontrollgruppe} = 0,087 = 8,7 % (p = 0,043) eher überschätzt.

17.9. Systematische Reviews und Metaanalysen

Systematische systematische ÜbersichtsarbeitenÜbersichtsarbeiten, auch systematische Review:systematischerReviews genannt, haben das Ziel, die vollständigen, zu einem Thema vorhandenen wissenschaftlichen Erkenntnisse auf systematische, transparente und reproduzierbare Weise zusammenzuführen. Sie dienen damit der informierten Entscheidungsfindung im Gesundheitswesen.

Systematische Reviews sind Sekundärstudien, die bereits vorhandene Studienergebnisse nutzen. Die einzelnen Studienergebnisse werden qualitativ oder quantitativ zusammengefasst. In einer quantitativen Ergebnissynthese wird in einer Metaanalyse ein Gesamt-MetaanalyseEffektschätzer aus allen eingeschlossenen Studien berechnet. Eine Metaanalyse ist daher immer nur Teil einer systematischen Übersichtsarbeit. Qualitative Ergebnissynthesen werden Ergebnissynthesendurchgeführt, wenn sich die einzelnen Studien stark unterscheiden, beispielsweise hinsichtlich Studienpopulation, Studiendauer, Setting oder Intervention, so dass die Ergebnisse nicht sinnvoll quantitativ zusammengefasst werden können, da sonst wichtige Einflussfaktoren unberücksichtigt blieben.

Systematische Übersichtsarbeiten werden zunehmend und zu zahlreichen Themen von unterschiedlichen Akteuren im Gesundheitswesen durchgeführt. Eine bekannte gemeinnützige internationale Organisation ist die Cochrane Collaboration (www.cochrane.org)Cochrane Collaboration, deren Mitglieder systematische Reviews zur Effektivität von medizinischen Interventionen erstellen. Die Reviews sind in der Cochrane Database of Systematic Reviews Cochrane Database of Systematic Reviewszugänglich.

Ein systematischer Review umfasst folgende Arbeitsschritte:

• •Formulierung der Fragestellung
• •Systematische Literaturrecherche und -auswahl
• •Datenextraktion
• •Qualitätsbewertung
• •Ergebnissynthese (qualitativ oder quantitativ)
• •Schlussfolgerungen

Die Methodik eines systematischen Reviews wird auch bei der Erstellung von Leitlinien (Kap. 29.2) und HTA-Berichten (Kap. 29.3) angewendet. Eine Übersichtsarbeit, die nicht die aufgeführten Arbeitsschritte erfasst, wird als narrativer Review Review:narrativerbezeichnet und ist entsprechend deutlich anfälliger für Bias als ein systematischer Review.

Formulierung der Fragestellung

Zu Beginn ist eine präzise Fragestellung wichtig, die nach dem PICO-Schema eine PICO-SchemaEingrenzung von Population (P), Intervention (I), Vergleichsgruppe (C) bzw. -intervention und das interessierende Outcome (O) beinhaltet. Je nach Fokus kann von PICO abgewichen werden. Ein Beispiel für eine präzise Fragestellung könnte lauten: Reduziert das neue Blutdruckmedikament X (Intervention) im Vergleich zu einer üblichen Blutdrucktherapie (Vergleich) die Mortalität an kardiovaskulären Erkrankungen (Outcome) bei Männern und Frauen ab 60 Jahren (Population)? Aus der Fragestellung werden die Ein- und Ausschlusskriterien für die Studien abgeleitet.

Systematische Literaturrecherche und -auswahl

Ziel der systematischen Literaturrecherche ist es, Literaturrecherche, systematischealle verfügbaren relevanten Publikationen zu der gewählten Fragestellung zu finden. Dazu sollte eine möglichst breit angelegte, systematische Suche anhand expliziter Kriterien in mehreren geeigneten Datenbanken (z. B. Medline, Embase, Cochrane Library, PsychInfo) über einen ausreichend großen Zeitraum unter Berücksichtigung mehrerer Sprachen (so weit möglich) durchgeführt werden. Es erfolgt eine stufenweise Auswahl der gefundenen Titel, Abstracts und Volltexte. Die Suchstrategie, die Literaturauswahl als Fließdiagramm mit Angabe der Treffer bzw. der Anzahl ausgeschlossener Dokumente in jedem Schritt sowie die Ausschlussgründe werden dokumentiert. Um subjektive Einflüsse möglichst gering zu halten, wird die Literaturauswahl in der Regel von mindestens zwei Personen unabhängig voneinander vorgenommen und bei Unstimmigkeiten ein Konsens herbeigeführt. Ergänzend kann eine Suche in den Referenzen der ausgewählten Publikationen, eine Befragung von Experten nach weiteren Studien, die Durchsicht von Studienregistern, eine Internetrecherche und/oder eine Handsuche in geeigneten Zeitschriften durchgeführt werden, um keine relevanten Studien zu übersehen.

Datenextraktion

Vorab festgelegte Inhalte der Datenextraktioneingeschlossenen Studien, beispielsweise Setting, Charakteristika der Studienteilnehmer oder Effektschätzer, werden systematisch wiederum möglichst von mehreren unabhängigen Reviewern extrahiert und tabellarisch dargestellt.

Qualitätsbewertung

Die gefundenen Studien werden Qualitätsbewertungsystematisch (mit einer Liste von Kriterien) hinsichtlich ihrer internen Validität geprüft. Dazu stehen unterschiedliche generische oder spezifische Instrumente zur Verfügung, u. a. das Risk of bias Tool der Cochrane Risk of bias ToolCollaboration [14] oder von SIGN (Scottisch Intercollegiate Guidelines Network) [36]. Eine Anpassung auf spezifische Biasquellen der jeweiligen Themen kann erforderlich sein. Das Ergebnis der Qualitätsbewertung kann auf unterschiedliche Weise genutzt werden. Studien mit einem hohen Biasrisiko können ausgeschlossen werden, die Ergebnisse können stratifiziert werden nach der Höhe der methodischen Qualität oder die Studienqualität kann als unabhängige Einflussvariable in eine Metaregression einfließen. Die Qualitätsbewertung wird ebenfalls von mindestens zwei unabhängigen Reviewern durchgeführt, die mit den spezifischen Biasquellen vertraut sein sollten.

Ergebnissynthese

Häufig wird eine quantitative Ergebnissynthese mit Ergebnissynthese:quantitativeeiner Metaanalyse durchgeführt. Dabei Metaanalysewerden die Effektschätzer der Effektschätzereingeschlossenen Studien unter Berücksichtigung der Größe der Studiengruppen (relativ zum Kehrwert der Varianz des jeweiligen Effektschätzers) zu einem gemeinsamen (gepoolten) Wert zusammengefasst. Der Vorteil der Bildung eines Gesamteffektschätzers (auch Summenschätzer genannt) besteht Summenschätzerdarin, dass dieser präziser ist als die Effektschätzer der Einzelstudien. Die Darstellung der Ergebnisse erfolgt graphisch mit einem so genannten Forest-Plot (Abb. 17.8 ), Forest-Plotder die Punktschätzer der Einzelstudien und des Gesamteffekts mit ihren Konfidenzintervallen zeigt. Obligat ist die Prüfung der eingeschlossenen Studien auf Heterogenität mit einem Heterogenitätstatistischen Test. Erweisen sich die Studieneffekte als heterogen bzw. inkonsistent, ist die Bildung eines Summenschätzers nicht zulässig, und es gilt, die Ursache der Heterogenität herauszufinden, beispielsweise, indem klinisch relevante Subgruppen der Studien gebildet werden, deren Heterogenität ebenfalls getestet wird.

Abb. 17.8.

Beispiel für einen Forest-Plot.

Qualitative Ergebnissynthesen werden Ergebnissynthese:qualitativedurchgeführt, wenn sich die einzelnen Studien stark unterscheiden, beispielsweise hinsichtlich Studienpopulation, Studiendauer, Setting oder Intervention, so dass die Ergebnisse nicht sinnvoll quantitativ zusammengefasst werden können, da sonst wichtige Einflussfaktoren unberücksichtigt blieben. Eine graphische Darstellung mit einem Forest-Plot ist ebenfalls möglich, jedoch ohne Gesamteffektschätzer.

Schlussfolgerungen

Im letzten Schritt werden die Ergebnisse im Hinblick auf die Fragestellung interpretiert. Dazu gehört auch die Abschätzung, inwieweit Bias und Confounding der Einzelstudien das Gesamtergebnis verzerrt haben könnten.

Bias in systematischen Reviews

Als typische Bias können ein Publikations-Bias und ein Publikations-BiasBias durch die Subjektivität der Reviewer (Reviewer-Bias) bei der Reviewer-BiasLiteraturauswahl, Datenextraktion und Qualitätsbewertung auftreten. Letzterem wird durch mehrere unabhängige Reviewer sowie Konsensentscheidungen bei Differenzen begegnet.

Ein Publikations-Bias liegt vor, wenn ein Zusammenhang zwischen der statistischen Signifikanz eines Studienergebnisses und der Publikationswahrscheinlichkeit besteht [17]. Es spiegelt die Beobachtung wider, dass vor allem Studien veröffentlicht und daher auch gefunden werden, die einen gewünschten oder signifikanten Effekt zeigen. Mit einer graphischen Darstellung, dem so genannten Funnel-Plot kann Funnel-Plotorientierend das Vorhandensein eines Publikations-Bias geprüft werden. In einem Funnel-Plot werden die Effektschätzer der Einzelstudien (X-Achse) den jeweiligen Stichprobenumfängen oder dem Kehrwert der Varianz (Y-Achse) in einer Punktwolke gegenübergestellt. Wenn kein Publikations-Bias vorliegt, streuen die kleineren Studien mit größerer Varianz stärker als die größeren Studien bzw. die Studien mit geringerer Varianz um den wahren Effektschätzer, so dass eine symmetrische, spitz nach oben zulaufende Verteilung (umgekehrter Trichter) entsteht. Jede asymmetrische Verteilung ist auf einen Publikations-Bias verdächtig.

Mit einer möglichst umfassenden Literaturrecherche, die alle relevanten Datenbanken einschließt, sowie der Suche nach unveröffentlichten Studienergebnissen kann ein Publikations-Bias minimiert werden. Durch die Einführung von Studienregistern kann nach unpublizierten Studienergebnissen gesucht werden bzw. überprüft werden, ob Studien angemeldet und durchgeführt worden sind, jedoch nicht veröffentlicht wurden; beispielsweise, wenn nicht das gewünschte Ergebnis (z. B. die Überlegenheit eines Antidepressivums gegenüber einer Placebobehandlung bei einer leichtgradigen Depression) beobachtet wurde.

17.10. Prävention von Infektionskrankheiten

In den letzten Jahrzehnten sind weltweit Infektionskrankheiten wieder Infektionskrankheiten:Präventionverstärkt oder neu aufgetreten. Die Infektionsepidemiologie Infektionsepidemiologiebeschäftigt sich mit der Erhebung, Analyse und Bewertung von Daten zu Infektionskrankheiten. Sie verfolgt als Hauptziele die Prävention und Eindämmung von Infektionen und hat damit einen starken Anwendungsbezug. Sie greift auf die grundlegenden Prinzipien und Methoden der allgemeinen Epidemiologie zurück, weist allerdings auf Grund der Übertragbarkeit der Infektionserreger einige Besonderheiten auf. Die Erkrankung wird von einem Infektionserreger oder seinen toxischen Produkten verursacht. Der Mensch kann dabei sowohl als Ziel als auch als Quelle (Exposition) der Infektion dienen. Für viele Infektionskrankheiten gilt das Prinzip der Immunität z. B. nach durchgemachter Infektion oder Impfung. Neben klinisch manifesten Verläufen gibt es inapparente Infektionen (ohne klinische Symptome, aber mit Ansteckungsfähigkeit) und länger andauerndes, asymptomatisches Ausscheidertum. Diese Faktoren, die zum Teil erregerspezifische Charakteristika aufweisen, müssen bei epidemiologischen Fragestellungen zu Dynamik und Risikofaktoren von Infektionskrankheiten berücksichtigt werden [12, 23].

Neben den klassischen epidemiologischen Methoden sind zunehmend auch fortgeschrittene molekularbiologische Diagnosemethoden sowie komplexe statistische Verfahren (z. B. mathematische Modellierung) von Bedeutung. Eine wesentliche Aufgabe der Infektionsepidemiologie ist die Untersuchung und Begrenzung von Ausbrüchen von Infektionskrankheiten.

Grundbegriffe

Für eine Übertragung wichtige Erregereigenschaften sind die Infektiosität (FähigkeitInfektiosität, einen Menschen zu infizieren), die Pathogenität (FähigkeitPathogenität, eine klinisch manifeste Erkrankung hervorzurufen) und die Virulenz (Schwere der Virulenzverursachten Erkrankung) eines Erregers. Der Begriff Kontagiosität Kontagiositätbeschreibt hingegen, wie leicht oder schwer ein bestimmter Erreger auf den erregertypischen Infektionswegen direkt übertragen werden kann.

Auch die genetische Variabilität eines Erregers und sein Resistenzverhalten gegen antiinfektive Substanzen spielen eine wichtige Rolle. Auf Seiten des Wirts sind Risikoverhaltensweisen und Verhaltensänderungen (z. B. Art und Anzahl von Risikokontakten), prädisponierende Erkrankungen, die Funktion seines Immunsystems und Unterschiede in der genetischen Suszeptibilität für das Risiko Suszeptibilitätund den Verlauf einer Infektion verantwortlich. Der Mensch kann eine zeitlich begrenzte oder dauerhafte Immunität gegen bestimmte Infektionskrankheiten erwerben, entweder auf natürlichem Wege durch eine durchgemachte Infektion oder durch eine aktive Immunisierung (Impfung) mit dem spezifischen Erreger-Antigen.

Beim zeitlichen Verlauf einer Infektion unterscheidet man die infektiöse Periode, die Inkubations- und die Latenzzeit der Infektion. Die infektiöse Periode beschreibt dabei den Zeitraum, während dem ein Erreger von einer infizierten Person auf eine andere Person übertragen werden kann. Die Inkubationszeit reicht Inkubationszeitvon der Infektion bis zum Auftreten der ersten Symptome, während die Latenzzeit die LatenzzeitZeitspanne von der Infektion bis zum Beginn der infektiösen Periode ist.

Ein Ausbruch ist eine zeitlicheAusbruch und räumliche Häufung einer bestimmten Infektionskrankheit in einer definierten Population, d. h. die Zahl der Neuerkrankungen in einer Zeiteinheit gehen über das übliche erwartbare Maß hinaus. Der Übergang zu einer Epidemie ist fließend Epidemieund bezieht sich meist auf eine (subjektiv) hohe Anzahl von Infizierten. Eine Pandemie ist Pandemiegekennzeichnet durch eine kontinentübergreifende Ausbreitung in zahlreichen Ländern der Erde. Von Endemie spricht man hingegen, wenn eine Infektionskrankheit in einer begrenzten Region oder Population andauernd gehäuft auftritt (im Vergleich zu anderen Regionen oder Populationen).

Modellierung

Mathematische Modelle werden mathematische Modellezunehmend in der Infektionsepidemiologie Infektionsepidemiologieeingesetzt [2, 16]. Besonders in der Pandemievorsorge in Bezug auf neuePandemievorsorge Erreger (z. B. neues Influenzavirus A/H1N1 „Schweinegrippe“, SARS-Coronavirus) spielen sie inzwischen eine wichtige Rolle. Sie beruhen im Wesentlichen auf der Simulation von Infektketten im lokalen oder globalen Maßstab mit Hilfe mathematischer Modelle. In die Modelle fließen zum Teil reale Studiendaten, zum Teil aber auch extrapolierte Daten ein. Mit diesen Modellierungen kann man u. a.:

• •den möglichen zeitlichen Verlauf der zukünftigen Pandemie darstellen,
• •die epidemiologischen und wirtschaftlichen Auswirkungen einer Pandemie beschreiben,
• •die Effekte von pharmazeutischen und nicht pharmazeutischen Interventionsmaßnahmen (z. B. Impfstrategien) auf den Verlauf der Pandemie untersuchen.

Herdenimmunität

HerdenimmunitätHerdenimmunität (herd immunity)herd immunity bezeichnet die Immunität einer Population gegenüber einer Infektionskrankheit auf Grund der Immunität eines ausreichend hohen Anteils der Bevölkerung. Dies kann dadurch erklärt werden, dass ein hoher Anteil immuner Personen in einer Population die Wahrscheinlichkeit senkt, dass ein Kranker auf suszeptible Menschen trifft und sie infiziert.

Herdenimmunität bewirkt also, dass Personen ohne Immunschutz, beispielsweise auch Personen mit immunsuppressiver Therapie oder mit angeborener oder erworbener Immunschwäche, die sich nicht durch Impfung schützen können, auf diese Weise vor einer Infektion bewahrt werden können.

Für eine erfolgreiche Herdenimmunität müssen mehrere Voraussetzungen erfüllt sein. Der Erreger muss auf den Wirt Mensch beschränkt sein. Für Bakterien oder Viren, die auch außerhalb des Menschen längere Zeit überleben können, z. B. Tetanuserreger, kann keine Herdenimmunität aufgebaut werden, sondern nur individueller Immunschutz durch Impfmaßnahmen. Außerdem sind nur Erreger geeignet, bei denen eine durchgemachte Infektion bzw. Impfung eine vollständige und nicht nur eine teilweise Immunität hinterlassen. Eine weitere Bedingung für das Erreichen einer Herdenimmunität ist die zufällige und damit möglichst gleichmäßige Verteilung von immunen und suszeptiblen Personen in einer Population. Ansonsten kann es in Subpopulationen mit hohem Anteil an suszeptiblen Personen zu Krankheitsausbrüchen kommen.

Das Konzept der Bevölkerungsimmunität findet Anwendung in bevölkerungsbezogenen Impfstrategien.

Beispiel: Erklärtes Ziel der WHO zur Elimination der Masern ist die MasernDurchimpfung von 95 % der Bevölkerung bereits im Kindesalter. Die geforderte Durchimpfung von 95 % lässt sich folgendermaßen herleiten: Die Basisreproduktionszahl BasisreproduktionszahlR₀ für Masern beträgt etwa 16, d. h., ein Infizierter (Indexperson) verursacht in einer völlig suszeptiblen Population 16 Sekundärinfektionen. R₀ ist von der Kontaktrate, der Wahrscheinlichkeit einer Übertragung bei Kontakt und der Dauer der Infektion abhängig. Wie viele Sekundärinfektionen tatsächlich zu erwarten sind, gibt die EffektivreproduktionszahlEffektivreproduktionszahl R an, die abhängig ist vom Anteil der Suszeptiblen (S) in einer Population: R = R₀ × S. Die Effektivreproduktionszahl wird auch Nettoreproduktionszahl Nettoreproduktionszahlgenannt [27]. Wenn R > 1 ist, also mehr als eine weitere Person infiziert wird, kann eine epidemische Ausbreitung stattfinden. Um eine Epidemie zu vermeiden bzw. die Erkrankung zu eliminieren, sollte R < 1 sein. Für Masern bedeutet dies: 16 × S < 1, daraus folgt S < $\raisebox{1ex}{$1$}\!\left/ \!\raisebox{-1ex}{$16$}\right.$. Es dürfen daher nur weniger als $\raisebox{1ex}{$1$}\!\left/ \!\raisebox{-1ex}{$16$}\right.$ (6,25 %) der Population suszeptibel sein, um eine Epidemie zu verhindern und somit eine Bevölkerungsimmunität für Masern zu erzielen. Im Umkehrschluss müssen mehr als 93,75 % immun sein, beispielsweise durch Impfmaßnahmen. Die Forderung nach einer Durchimpfung von 95 % stützt sich auf diese Berechnung.

Mit Impfstrategien, bevölkerungsbezogeneHilfe der Bevölkerungsimmunität und systematischer Durchimpfung der Bevölkerung konnten die Pocken ausgerottet werden: Seit 1980 gilt die Welt als pockenfrei. Auch Poliomyelitis (PoliomyelitisKinderlähmung) wurde auf diese Weise in Deutschland und weiten Teilen der Welt eliminiert.

Ausbrüche und Ausbruchsuntersuchungen

Ausbrüche reichen von lokal begrenzten Ereignissen bis zu großen, überregionalen Geschehen. Eine Ausbruchsuntersuchung dient derAusbruchsuntersuchung Ermittlung der Infektionsquelle und der Beendigung des Ausbruchsgeschehens und sollte einem festen Ablaufschema folgen (Abb. 17.9 ). Nachdem der Ausbruch bestätigt wurde, ermittelt ein Ausbruchsteam den genauen Verlauf des Ausbruchs (Deskription). Häufig schließen sich analytische Studien an (Fall-Kontroll-Studien, Kohortenstudien), um konkrete Risikofaktoren oder Ausbruchsvehikel zu identifizieren. Hauptziel einer Ausbruchsuntersuchung ist die Beendigung des Ausbruchs, indem die Infektionsquelle bzw. die Risikofaktoren aufgedeckt und geeignete Kontrollmaßnahmen ergriffen werden.

Abb. 17.9.

Ablaufschema einer Ausbruchsuntersuchung.

Bei Ausbruchsuntersuchungen werden häufig Methoden der molekularen Epidemiologie angewendet, hauptsächlich um einen Ausbruchsstamm eines Erregers eindeutig zu identifizieren.

Die typische graphische Darstellung eines Krankheitsausbruchs ist die epidemische Kurve, bei der epidemische Kurvedie X-Achse in Zeiteinheiten gegliedert und die Y-Achse die Zahl der Neuerkrankten wiedergibt. Auf diese Weise lassen sich der Höhepunkt und das zeitliche Ausbreitungsmuster eines Ausbruchs ablesen.

17.11. Surveillance

Unter SurveillanceSurveillance (französisch: Überwachung) versteht man die kontinuierliche und systematische Erhebung, Analyse und Interpretation von gesundheitsrelevanten Daten und die zeitnahe Übermittlung dieser Daten an zuständige Personen oder Behörden, damit entsprechende Public-Health-Maßnahmen ergriffen werden können. Die Surveillance stellt damit ein wichtiges Instrument zur Gewinnung von Daten und zur Förderung sinnvoller Entscheidungen im Gesundheitswesen dar.

Im klassischen Sprachgebrauch wird der Begriff Surveillance hauptsächlich im Zusammenhang mit der Überwachung von übertragbaren Erkrankungen (→ Infektionsepidemiologie) verwendet. In den letzten Jahren wird der Surveillance-Begriff jedoch zunehmend auch auf das Monitoring von Monitoringchronischen, nicht übertragbaren Erkrankungen ausgeweitet. Surveillance kann passiv oder aktiv durchgeführt werden. Die passive Surveillance Surveillance:passivebeschränkt sich auf die passive Entgegennahme von Meldungen im Rahmen von bestehenden Meldegesetzen oder Richtlinien durch medizinische Dienstleister, während bei der aktiven Surveillance eine Surveillance:aktiveaktive Sammlung der Daten durch die überwachende Institution betrieben wird.

Für die routinemäßige Überwachung der Infektionskrankheiten wird in Deutschland ein umfassendes, passives Surveillance-System genutzt. Es beruht auf dem Infektionsschutzgesetz (IfSG), Infektionsschutzgesetzdas am 1. Januar 2001 in IfSGKraft trat. Es betrifft 53 Erreger(gruppen), deren Nachweis von den Laboren gemeldet werden muss (47 namentliche Meldungen an das Gesundheitsamt, 6 nicht namentliche Meldungen direkt an das Robert Koch-Institut). Für ausgewählte Infektionskrankheiten besteht zusätzlich eine Meldepflicht des Arztes. Für jeden Erreger existiert eine eigene Falldefinition. Die Daten zu den Falldefinitionmeldepflichtigen Infektionserkrankungen werden zentral am Robert-Koch-Institut erfasst und ausgewertet und stehen öffentlich zur Verfügung (www3.rki.de/SurvStat).

Die Surveillance stellt damit ein wichtiges Instrument zur Gewinnung von Daten in der Infektionsepidemiologie dar. Sie Infektionsepidemiologiehat folgende Ziele:

• •schnelle und umfassende Erfassung von Veränderungen in der Häufigkeit von Infektionen und damit Erkennen von Ausbrüchen,
• •Darstellung langfristiger Trends,
• •Evaluation von Interventionsmaßnahmen.

Weitere Beispiele für passive Surveillance sind das Nationale Referenzzentrum für Surveillance von nosokomialen Infektionen, aber auch die Todesursachenstatistik, die epidemiologischen Krebsregister der einzelnen Bundesländer, die Krankenhausdiagnosenstatistik, Schuleingangsuntersuchungen, das School Injury Surveillance System – Germany (SISS-G) und das Global Tobacco Surveillance System (GTSS).

Für die aktive Surveillance im Surveillance:aktiveBereich der Infektionskrankheiten ergänzen so genannte Sentinel-Surveillance-Systeme das Sentinel-Surveillance-Systemepassive Surveillance-System nach dem Infektionsschutzgesetz. Bei der Sentinel-Surveillance erfassen ausgewählte Krankenhäuser oder niedergelassene Ärzte in standardisierter Weise regelmäßig bestimmte Infektionskrankheiten oder klinische Syndrome (z. B. sexuell übertragbare Infektionen oder akute respiratorische Erkrankungen, die zum Teil nicht meldepflichtig sind). Hierbei finden auch aktive Nachrecherchen bei den beteiligten Einrichtungen statt.

Für die nicht-übertragbaren Erkrankungen in Deutschland wird die aktive Surveillance im Rahmen der Gesundheitsberichterstattung hauptsächlich vom Robert Koch-Institut in Berlin durchgeführt. Mit möglichst repräsentativen Bevölkerungsstichproben werden in verschiedenen Intervallen Gesundheitssurveys Gesundheitssurveysdurchgeführt, zum Teil auch als Telefonsurveys. Dabei werden u.Telefonsurveys a. Daten zur Prävalenz von Erkrankungen, zum Gesundheitsverhalten, zur Inanspruchnahme von Leistungen des Gesundheitswesens, zum Informationsverhalten zu Vorsorge und Prävention, zum Gesundheitswissen, zur subjektiven Gesundheit und zu den Lebens- und Umweltbedingungen erhoben.

17.12. Wissenschaftliche Evidenz aus Studien – wie verlässlich sind die Ergebnisse?

Die vorgestellten Konzepte Evidenz, wissenschaftlicheund wissenschaftliche EvidenzMethoden zur Messung von Häufigkeiten und Zusammenhängen von Erkrankungen und deren Einflussfaktoren sind unverzichtbar zur Gewinnung verlässlicher Daten. Allerdings darf die Glaubwürdigkeit von Studienergebnissen nicht Studienergebnisse:Bewertungals gegeben vorausgesetzt werden, sondern muss sorgfältig geprüft werden. Zur systematischen Bewertung der Höhe des möglichen Verzerrungspotentials (auch als Bewertung der „Studienqualität“, „methodischen Qualität“ oder der „internen Validität“ bezeichnet) durch Bias und Confounding existieren zahlreiche Instrumente und Checklisten. Die Bewertung des Verzerrungspotentials ist Verzerrungspotentialobligatorisch bei der Erstellung von systematischen Reviews, aber auch außerhalb von Reviews sollten zur Einschätzung der Glaubwürdigkeit der Studienergebnisse entsprechende Instrumente genutzt werden.

Von Methoden zur Bewertung des Verzerrungspotentials müssen Checklisten zur Berichtsqualität von Checkliste zur BerichtsqualitätPrimärstudien wie CONSORT [34], STROBE [CONSORT42] oder von STROBEMetaanalysen wie PRISMA [22] oder MOOSE [38PRISMA] abgegrenzt werden. MOOSEDiese studiendesignspezifischen Checklisten wurden seit Ende der 1990er-Jahre entwickelt, weil viele Originalartikel die zur Einschätzung des Verzerrungspotentials relevanten methodischen Aspekte nur unzureichend angaben. In der Folge wurden nicht nur die zur Bewertung notwendigen methodischen Angaben vollständiger und präziser, sondern die methodische Studienqualität verbesserte sich ebenfalls. Wichtig ist die Unterscheidung von Berichtqualität und Verzerrungspotential einer Studie: Wenn der Ausfall von Studienteilnehmern entsprechend einer guten Berichtsqualität detailliert beschrieben ist, bedeutet dies nicht notwendigerweise, dass auch das Verzerrungspotential niedrig ist. Aber eine gute Berichtsqualität ist die BerichtsqualitätVoraussetzung für die Einschätzung eines niedrigen Verzerrungspotentials.

Nachdem man sich viele Jahre auf die innerhalb einer Studie auftretenden Verzerrungsquellen wie Selektions-, Informations-Bias und Confounding konzentriert hatte, liegt das Augenmerk in neuerer Zeit auf Biasquellen im Zusammenhang mit der Publikation und möglichen Interessenkonflikten. So kann ein Bias durch selektives Berichten (selective reporting/Reporting-Bias) selektives Berichten Reporting-Biasidentifiziert werden, wenn innerhalb einer Studie eher die signifikanten Ergebnisse berichtet, keine Nebenwirkungen berichtet werden oder im Vergleich zum Studienprotokoll Outcomes modifiziert oder neu hinzugefügt werden [21]. Zur Abschätzung dieses Bias hilft der Vergleich mit dem Studienprotokoll, das jedoch nicht immer vorliegt oder einsehbar ist. Auch die Art und Weise der Publikation des gesamten Manuskripts kann zu verzerrten Einschätzungen führen (Kap. 17.9), wenn Studien je nach Studienergebnis oder finanziellen Interessen gar nicht, sehr rasch oder um Jahre verzögert veröffentlicht werden [6, 11, 32, 33]. Leidtragende sind neben den Patienten auch die sie behandelnden Ärzte, die unwissentlich Therapien einsetzen, die nicht wirksam oder sogar schädlicher sind als alternative Behandlungen.

Beispiel: Aus der CAST-I-Studie, die 1989 publiziert wurde [10, 26], wissen wir, dass Klasse-I-Antiarrhythmika bei Patienten nach Herzinfarkt zu einer deutlich erhöhten Mortalität führen im Vergleich zur Placebo-Behandlung. Dies wird dadurch erklärt, dass die Medikamente selbst Rhythmusstörungen auslösen können. Bereits 1980 hatte eine Studie mit einem Medikament der gleichen Substanzklasse ein gleichartiges Ergebnis gezeigt, das aber nicht bzw. erst verzögert in 1993 als exemplarisches Beispiel für einen Publikations-Bias publiziert wurde [5]. Die Verschreibung dieser Antiarrhythmika war in den 1980er-Jahren sehr verbreitet und die Zahl der Todesfälle, die hätte vermieden werden können, wird auf mehrere Tausend geschätzt [1].

Wichtig für das Auffinden (bislang) unveröffentlichter Studien sind Studienregister [3], in denen dieStudienregister Studie angemeldet wird und Details zur Studienfrage, Intervention, primären und sekundären Endpunkten, Ein- und Ausschlusskriterien, Finanzierung etc. angegeben werden. Für klinische Studien existieren eine Reihe nationaler und internationaler Register. Das vom BMBF geförderte Deutsche Register für Klinische Studien (DRKS) Deutsches Register für Klinische Studienist seit Ende 2008 als WHO-Primär-Register anerkannt [9]. Der Aufbau von Studienregistern für Beobachtungsstudien wird derzeit diskutiert [18, 20, 40].

Als weiteres Instrument zur Sicherstellung der (methodischen) Qualität von Studien und ethischen Standards zum Schutz der Studienteilnehmer und analog zur international anerkannten Good Clinical Practice (GCP) für Good Clinical Practiceklinische Studien GCPmit Arzneimitteln am Menschen [41] wurden in Deutschland für epidemiologische Studien die Leitlinien und Empfehlungen zu Guten Epidemiologischen Praxis (GEP) Gute Epidemiologische Praxisund Gute Praxis GEPSekundärdatenanalyse (GPS) Gute Praxis Sekundärdatenanalyseformuliert [19]. Im GegensatzGPS zur GCP, die in Deutschland als Verordnung verpflichtenden Charakter hat, handelt es sich bei den GEP um Empfehlungen.