Intravasale infecties en sepsis

Samenvatting

Infecties in het hart en de bloedbaan worden intravasale of endovasculaire infecties genoemd. De circulatie van bloed door het hart is essentieel voor de aanvoer van zuurstof en voedingsstoffen naar weefsel en organen en voor de afvoer van afvalstoffen. In principe bevat het intravasale systeem geen micro-organismen. Bloed is steriel. Als micro-organismen in de bloedbaan komen, worden ze snel verspreid, hetzij vrij in plasma, hetzij gehecht aan of in de bloedcellen. Binnen twee minuten bereiken ze dan een capillair systeem waarin ze kunnen achterblijven. In weefsels en organen kunnen ze soms aan specifieke cellen hechten (tropisme) en na groei specifieke infecties van die weefsels of organen veroorzaken (bijv. hepatitis B-virus in de lever, meningokokken in de meningen). Andere micro-organismen veroorzaken infecties door in het bloed of in de cellen in het bloed (bijv. plasmodiumsoorten, de oorzaak van malaria), in bloedvaten of in het hart te groeien. Deze infecties worden intravasale infecties genoemd.

Elektronisch aanvullend materiaal

De online versie van dit hoofdstuk (doi:10.1007/978-90-368-1117-0_14) bevat aanvullend materiaal, dat beschikbaar is voor geautoriseerde gebruikers.

Intravasale infecties

Infecties in het hart en de bloedbaan worden intravasale of endovasculaire infecties genoemd. De circulatie van bloed door het hart is essentieel voor de aanvoer van zuurstof en voedingsstoffen naar weefsel en organen en voor de afvoer van afvalstoffen. In principe bevat het intravasale systeem geen micro-organismen. Bloed is steriel. Als micro-organismen in de bloedbaan komen, worden ze snel verspreid, hetzij vrij in plasma, hetzij gehecht aan of in de bloedcellen. Binnen twee minuten bereiken ze dan een capillair systeem waarin ze kunnen achterblijven. In weefsels en organen kunnen ze soms aan specifieke cellen hechten ( tropisme) en na groei specifieke infecties van die weefsels of organen veroorzaken (bijv. hepatitis B-virus in de lever, meningokokken in de meningen). Andere micro-organismen veroorzaken infecties door in het bloed of in de cellen in het bloed (bijv. plasmodiumsoorten, de oorzaak van malaria), in bloedvaten of in het hart te groeien. Deze infecties worden intravasale infecties genoemd.

Op welke wijze komen micro-organismen in de bloedbaan terecht? Dagelijks zijn kortdurend bacteriën aanwezig in het bloed, bijvoorbeeld uit de mondholte na tandenpoetsen of uit de darm na defecatie. De aanwezigheid van bacteriën in het bloed wordt aangeduid met de term bacteriëmie (tab. 14.1). De bacteriëmie na tandenpoetsen of defecatie wordt transiënt genoemd, omdat de bacteriën na enkele minuten door het reticulo-endotheliale systeem zijn geklaard en het bloed weer vrij van bacteriën is.

begrip	definitie
bacteriëmie	aanwezigheid van bacteriën in de bloedbaan
fungemie/candidemie	aanwezigheid van schimmels of gisten in de bloedbaan
viremie	aanwezigheid van virussen in de bloedbaan
parasitemie	aanwezigheid van parasieten in de bloedbaan
infectie	aanwezigheid of invasie van micro-organismen in weefsels of organen, gepaard gaand met lokale of gegeneraliseerde schade aan de gastheer
sepsis	levensbedreigend orgaanfalen veroorzaakt door een ontregelde respons van de gastheer op een infectie (SOFA-score ≥2)
septische shock	sepsis waarbij vasopressoren nodig zijn om de bloeddruk op peil te houden (mean arterial pressure (MAP) ≥65 mmHg) en het lactaat verhoogd is (>2 mmol/l), dit in de afwezigheid van andere oorzaken zoals hypovolemie
Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA)	de SOFA-score wordt gebruikt om de mate van orgaanfalen in te schatten; deze score is gebaseerd op de optelsom van zes verschillende scores (achtereenvolgens de ademhaling, de bloedsomloop, de lever, het stollingssysteem, de nieren en de neurologische toestand)
multipel orgaanfalen (MOF)	verlies van functies van diverse organen waarbij zonder medisch ingrijpen geen herstel mogelijk is

Medische onderzoeken en ingrepen waardoor het slijmvlies wordt beschadigd, kunnen ook resulteren in een transiënte bacteriëmie (tab. 14.2). Door beschadiging van slijmvliezen bij geslachtsverkeer kunnen verwekkers van via bloed overdraagbare aandoeningen zoals hepatitis B-virus en hiv ook de bloedbaan bereiken. Via een steek van bloedzuigende insecten (muggen, vlooien, luizen, mijten en teken) kunnen virussen, bacteriën, protozoën en sommige andere parasieten de bloedbaan bereiken.

porte d’entrée	beschadiging van slijmvlies door	kans op transiënte bacteriëmiea
mondholte	bijten op harde zuurtjes	++
	tandenpoetsen	++
	tandextractie	++
	kaakchirurgische ingrepen	+++
bovenste luchtwegen	tonsillectomie	++
	nasotracheale intubatie	+
maag-darmkanaal	endoscopie van maag/dunne darm	+
	colonoscopie	+
	bariumklysma	+
	leverbiopsie	+
urinewegen	urinewegkatheter inbrengen	+
	urinewegkatheter verwijderen	++
	cystoscopie	+
	transurethrale prostatectomie	++
geboortekanaal	vaginale geboorte	+

^a + <20 %; ++ ~50 %; +++ >50 %.

Een derde oorzaak van de aanwezigheid van micro-organismen in de bloedbaan is een bestaande infectie in weefsels of organen. Vanuit de infectiehaard bereiken micro-organismen via lymfogene afvoer de bloedbaan en kan, indien het een bacteriële infectie betreft, secundair een bacteriëmie ontstaan.

Urineweg- en luchtweginfecties zijn dikwijls de porte d’entrée voor een bacteriëmie.

Intravasale infecties worden onderscheiden in primaire en secundaire infecties. Primaire intravasale infecties ontstaan in de bloedbaan. Men spreekt van een secundaire infectie van de bloedbaan als de primaire infectiehaard buiten de bloedbaan is gelegen. Primaire intravasale infecties kunnen het gevolg zijn van een beschadiging van het capillaire bed in weefsel of van het endotheel van hart of bloedvaten. Micro-organismen, meestal bacteriën of gisten en veelal transiënt aanwezig in de circulatie, kunnen ter plaatse van de beschadigingen hechten en uitgroeien. Bijvoorbeeld bij jonge kinderen kan door een trap tegen de enkel bij het voetballen het capillaire bed van de metafyse van een groeiend scheenbeen worden beschadigd. Een transiënte bacteriëmie door Staphylococcus aureus kan vervolgens aanleiding geven tot een ernstige infectie van het bot ( osteomyelitis). Als het endotheel van hart en bloedvaten beschadigd is, kunnen daar circulerende micro-organismen op de binnenzijde van het hart of van een bloedvat hechten en gaan groeien, met als gevolg een intravasale infectie. Endocarditis is een primaire intravasale infectie die zich bevindt op of in het endotheel van het hart, het endocardium. Endarteriitis is een infectie die zich ontwikkelt op het endotheel van een arterie. Een infectie van een vene wordt aangeduid als purulente ( trombo) flebitis. Ook geïmplanteerde biomaterialen – bijvoorbeeld een kunsthartklep of een in de bloedbaan aangebrachte kunststof katheter, waarop zich gemakkelijk micro-organismen hechten – zijn vaak de oorzaak van primaire intravasale infecties.

Sepsis

Inleiding

Sepsis is een klinisch syndroom dat wordt veroorzaakt door een schadelijke respons van de gastheer op binnendringende micro-organismen of zijn toxinen. Nagenoeg elke infectie kan resulteren in sepsis. Het is de meest voorkomende oorzaak van overlijden van patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis. Onze kennis over de pathogenese van sepsis is de laatste decennia fors toegenomen. Helaas heeft dit nog niet geleid tot effectieve en specifieke immuunmodulerende therapieën die naast antibiotica kunnen worden gegeven aan patiënten met sepsis. Toch is de overleving van sepsis de laatste jaren sterk verbeterd. Dit komt mede door een steeds beter wordende zorg op de intensive care en de implementatie van internationale behandelrichtlijnen voor sepsis.

Pathogenese

Sepsis wordt in circa 52 % van de gevallen veroorzaakt door grampositieve bacteriën (vooral S. aureus en Streptococcus pneumoniae), 38 % door gramnegatieve bacteriën (vooral Escherichia coli, Klebsiella spp. en Pseudomonas aeruginosa), 5 % door polymicrobiële infecties, 1 % door anaeroben en 4 % door schimmels. Het aantal schimmelinfecties neemt toe, wat verontrustend is aangezien deze vorm van sepsis een bijzonder slechte prognose heeft. Risicofactoren voor een schimmelinfectie zijn het gebruik van immunosuppressiva, neutropenie, eerder intensief gebruik van breedspectrumantibiotica en kolonisatie met schimmels (vooral candidasoorten). Bij patiënten met meerdere onderliggende ziekten en een lang verblijf op de intensive care worden vaker infecties gezien met moeilijk behandelbare micro-organismen zoals Candida, Acinetobacter of Pseudomonas spp.

Om succesvol te zijn, moeten binnendringende micro-organismen zich vasthechten, de mucosa passeren, zich vermenigvuldigen en zich sneller verspreiden dan de antimicrobiële verdedigingssystemen van de gastheer ze kunnen tegengaan. Belangrijke mediatoren van sepsis zijn bacteriële toxinen. De toxinen van S. aureus en S. pyogenes, die het toxischeshocksyndroom kunnen veroorzaken, zijn hier bekende voorbeelden van. Deze toxinen kunnen natuurlijke barrières zoals de mucosa beschadigen en zo verdere verspreiding van bacteriën mogelijk te maken. Lipopolysacharide (LPS), ook endotoxine genoemd, is het belangrijkste bestanddeel van de buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën. Minimale hoeveelheden van LPS lokken bij gezonde gastheren al een septische respons uit; LPS wordt daarom vaak gebruikt in het wetenschappelijk onderzoek van sepsis. LPS is een voorbeeld van een pathogeengeassocieerd moleculair patroon (PAMP). PAMP’s zijn geconserveerde biochemische structuren op micro-organismen die door patroonherkennende receptoren ( PRR’s) op de cellen van het aangeboren immuunsysteem van de gastheer herkend worden (fig. 14.1). Andere voorbeelden van PAMP’s zijn peptidoglycaan en lipoteichoïnezuur, die beide in de celwand van grampositieve bacteriën voorkomen, en glucanen, een bestanddeel van de celwand van gisten en schimmels.

Toll-like receptoren (TLR’s) herkennen PAMP’s of andere virulentiefactoren van binnendringende micro-organismen, initiëren de immuunrespons en vormen cruciale verbinding tussen het aangeboren en het verworven afweersysteem (fig. 14.2). De mens heeft elf nauw samenwerkende TLR’s. TLR’s kunnen ook endogene signalen herkennen. De eiwitten die hierbij een rol spelen, worden alarminen of gevaargeassocieerde moleculaire patronen ( DAMP’s) genoemd. Heat-shock proteïnen, fibrinogeen, hyaluronzuur en hoge-mobiliteit-groep-box-1-proteïne (HMGB-1) zijn allemaal DAMP’s die vrijkomen bij sepsis en via herkenning door onder andere TLR4 zorgen voor verdere amplificatie van de immuunrespons. Er bestaan ook intracellulaire PRR’s, zoals NLR’s (NOD-achtige receptoren, waarbij NOD staat voor nucleotidebindend oligomerisatiedomeineiwit.) die intracellulaire micro-organismen en DAMP’s kunnen herkennen. Een aantal NLR’s bij elkaar vormen een groot complex in het cytoplasma, het inflammasoom genoemd, dat in reactie op zowel PAMP’s als DAMP’s door middel van activatie van caspase-1 de ontstekingsreactiebevorderende (pro-inflammatoire) cytokinen interleukine (IL)-1β en IL-18 kan vormen. IL-1β en IL-18 zijn potente aanjagers van de pro-inflammatoire immuunrespons die echter ook kunnen bijdragen aan de pathogenese van sepsis. De aangeboren afweer dient strak gereguleerd te zijn: enerzijds dient de gastheer te worden beschermd door activatie van antimicrobiële defensiemechanismen, maar anderzijds kan hetzelfde systeem door overmatige activatie van de TLR’s en NLR’s ook bijdragen aan het ontstaan van weefselschade en intravasale stollingsactivatie.

Patiënten die de initiële pro-inflammatoire fase van sepsis overleven, tonen daarna vaak kenmerken van immuunsuppressie, gedefinieerd als een verminderd vermogen van (circulerende) leukocyten om pro-inflammatoire cytokinen te maken. Immuunsuppressie is geassocieerd met een verhoogd risico op nosocomiale infecties en late mortaliteit gedurende sepsis. Immuunsuppressie wordt waarschijnlijk mede veroorzaakt door het vrijkomen van anti-inflammatoire cytokinen, vooral IL-10 en transforming growth factor-β (TGF-β), activatie van negatieve regulatoren van de TLR’s en geprogrammeerde celdood (apoptose) van immuuncellen. Apoptotische cellen produceren anti-inflammatoire cytokinen en dragen zo bij aan een staat van immuunsuppressie.

Definitie

In de dagelijkse klinische praktijk wordt sepsis vaak gebruikt als een weinig specifieke diagnostische term om patiënten mee te beschrijven die lijden aan orgaanfalen als gevolg van een infectie. In een poging preciezer te zijn werd sepsis in 1991 gedefinieerd als: ‘een aangetoonde infectie of een sterk vermoeden daarop, bij het bestaan van een systemische respons op de infectie’. Dit werd het systemisch inflammatoireresponssyndroom ( SIRS) genoemd. Om te voldoen aan SIRS dienden ten minste twee van de volgende criteria aanwezig te zijn: lichaamstemperatuur >38 °C of <36 °C; hartfrequentie >90/min; tachypnoe (>20 ademhalingen/min), arteriële pCO₂ < 4,3 kPa of noodzaak tot mechanische beademing; leukocytengetal in bloed >12 × 10⁹/l óf <4 × 10⁹/l óf ≥10 % staafkernige granulocyten bij de differentiatie van de leukocyten. Op deze definitie, hoewel veel gebruikt, kwam kritiek. Zo is SIRS niet specifiek voor sepsis: ook andere ziekten dan infectieziekten gaan regelmatig gepaard met een SIRS, zoals trauma, pancreatitis of brandwonden. Bovendien voldoen patiënten al te gemakkelijk aan de SIRS-criteria; bij een simpele verkoudheid wordt vaak al aan twee SIRS-criteria voldaan. Om beter in staat te zijn patiënten te beschrijven die zo ernstig ziek zijn dat ziekenhuisopname en onmiddellijke behandeling nodig zijn, werd recent voorgesteld alleen nog over sepsis te spreken wanneer er ook bewijs is van orgaanschade.

Sepsis wordt dan ook sinds 2016 klinisch gedefinieerd als levensbedreigend orgaanfalen veroorzaakt door een ontregelde respons van de gastheer op een infectie. De Sepsis-related Organ Failure Assessment-score (SOFA-score) kan op de intensive care van het ziekenhuis gebruikt worden om de mate van orgaanfalen in te schatten. Deze score is gebaseerd op de optelsom van zes verschillende scores die achtereenvolgens de ademhaling, de bloedsomloop, de lever, het stollingssysteem, de nieren en de neurologische toestand beschrijven (tab. 14.3). Een hogere SOFA-score is gecorreleerd met een grotere kans tot overlijden. Bij sepsis moet er sprake zijn van een SOFA-score van 2 of meer punten. Als patiënten zich met sepsis presenteren in de eerstelijns zorg, op de SEH of op een reguliere ziekenhuisafdeling, dan is de SOFA-score minder geschikt en kan gebruik worden gemaakt van de quick SOFA-score ( qSOFA); qSOFA bestaat uit slechts drie gemakkelijk te meten parameters: een ademhalingsfrequentie van ≥22/minuut, een veranderd bewustzijn en een systolische bloeddruk van ≤100 mmHg. Patiënten met een (verdenking op een) infectie waarbij deze drie parameters aanwezig zijn, hebben een vergrote kans op een slechte uitkomst en hebben waarschijnlijk baat bij intensieve zorg. Er hoeft dus geen bacterie in de bloedbaan (een bacteriëmie) te zijn om de diagnose sepsis te stellen. Septische shock wordt gedefinieerd als sepsis waarbij vasopressoren nodig zijn om de bloeddruk op peil te houden (MAP ≥ 65 mmHg) en het lactaatgehalte van het bloed verhoogd is (>2 mmol/l), dit in afwezigheid van andere oorzaken zoals hypovolemie.

orgaansysteem		SOFA-score
ademhaling	PaO2/FiO2 (mmHg)
	<400	1
	<300	2
	<200 en kunstmatig beademend	3
	<100 en kunstmatig beademend	4
zenuwstelsel	Glasgow Coma Scale (GCS)
	13–14	1
	10–12	2
	6–9	3
	<6	4
circulatie	mean arterial pressure (MAP) of noodzaak van vasopressoren (µg/kg/min)
	MAP <70 mm/Hg	1
	dopamine ≤5 or dobutamine (elke dosering)	2
	dopamine >5 of epinefrine ≤0,1 of norepinefrine ≤0,1	3
	dopamine >15 of epinefrine >0,1 of norepinefrine >0,1	4
lever	bilirubine (μmol/L)
	>20–32	1
	33–101	2
	102–204	3
	>204	4
stolling	trombocyten (×103/µl)
	<150	1
	<100	2
	<50	3
	<20	4
nieren	creatinine (μmol/L) of urineproductie
	110–170	1
	171–299	2
	300–440 of <500 ml/d	3
	>440 of <200 ml/d	4

Epidemiologie

Sepsis behoort tot de top-3 van doodsoorzaken op de intensive care en staat op de tiende plaats van doodsoorzaken wereldwijd. In Nederland is de incidentie van sepsis circa 55 gevallen per 100.000 personen per jaar. Jaarlijks worden bijna 5.000 patiënten met sepsis opgenomen op een intensive care. De laatste twee decennia is de incidentie van sepsis toegenomen met 9 % per jaar. Dit is waarschijnlijk het gevolg van een toename in het gebruik van immunosuppressiva (denk bijvoorbeeld aan het chronisch gebruik van TNF-α-remmers bij patiënten met inflammatoire darmziekten), de steeds ouder wordende bevolking en toenemende antibioticaresistentie. Sepsis gaat gepaard met een sterftekans van 15 tot 50 %. Hoe meer orgaanfalen er optreedt als gevolg van de septisch respons, hoe groter de kans op overlijden. Patiënten die sepsis overleven na een IC-opname hebben vaak nog lang last van cognitieve en lichamelijke beperkingen. Als men lijdt aan een chronische ziekte, verergert deze vaak na een septische episode. Ook is er in de eerste vijf jaar na een sepsisperiode een vergrote kans op overlijden.

Klinische verschijnselen

De klinische presentatie, klachten en symptomen van sepsis zijn erg variabel en hangen af van de oorspronkelijke bron van de infectie, het veroorzakende micro-organisme, de mate van en het type orgaanfalen, de comorbiditeit van de patiënt en de tijd die verstreken is voorafgaand aan het starten van adequate therapie. De meest voorkomende oorzaken van sepsis zijn, in volgorde van afnemende incidentie: infecties van de luchtwegen, van het abdomen, de urinewegen, de huid- en/of weke delen, of van het cardiovasculair systeem (fig. 14.3). Uiteraard is de oorzaak van de sepsis de belangrijkste determinant van het klachtenpatroon van de patiënt. Risicofactoren voor het ontwikkelen van sepsis worden genoemd in tab. 14.4.

gastheerfactoren	oudere leeftijd (leeftijd >65 jaar)
	mannelijk geslacht
	negroïde afkomst
	slechte voedingsstatus
	genetische polymorfismen (bepaalde mutaties in genen coderend voor toll-like receptoren, cytokinen of stollingseiwitten zijn geassocieerd met een verhoogde gevoeligheid voor sepsis)
comorbiditeit	diabetes
	COPD
	maligniteiten
	chronische nierinsufficiëntie
	chronisch leverlijden
	hiv-infectie
	gebruik van immunosuppressieve geneesmiddelen
omgevingsfactoren	lage sociaal-economische status
	recente reizen, tropenbezoek, seizoensinvloeden
ziekenhuisgerelateerde factoren	duur van ziekenhuisopname
	antibioticaresistentie
	gecompliceerd beloop na chirurgie
	gebruik van katheters (urinekatheter, infusen enz.)

Hoewel de meeste patiënten zich presenteren met koorts, is dit bij 9 tot 35 % van de patiënten niet aanwezig. Sepsis zonder koorts wordt hypotherme sepsis genoemd en is geassocieerd met een slechtere uitkomst. Bij lichamelijk onderzoek zal er vaak sprake zijn van tachycardie, tachypnoe, een veranderd bewustzijn en oedeem. Een verminderde capillary refill kan passen bij een verminderde weefselperfusie. De capillary refill wordt getest door ten minste 5 seconden stevig op de huid te drukken, waardoor deze bleek wordt. Na loslaten van de druk dient binnen 2–3 seconden de huidskleur weer normaal te zijn. Een verlengde capillary refill duidt op een verminderde weefselperfusie passend bij sepsis of septische shock.

In het aanvullend laboratoriumonderzoek worden vaak afwijkende waarden gevonden: een leukocytose (of soms juist een leukopenie), een verhoogd C-reactief proteïne (CRP), een (milde) hyperglykemie en verhoogde transaminasewaarden. De parameters die een indicatie geven van mogelijk orgaanfalen dienen ook te worden bepaald, zoals het trombocytengetal in bloed, stollingstijden (bijv. de PTT), bilirubine en creatinine (tab. 14.3). Een verhoogd lactaatgehalte in bloed kan net als een verminderde capillary refill duiden op een verminderde weefselperfusie.

De meest voorkomende en bedreigende complicaties van sepsis zijn respiratoir falen en cardiovasculaire disfunctie (fig. 14.4). Respiratoir falen uit zich vaak als een acute respiratory distress syndrome (ARDS), gedefinieerd als hypoxemie en bilaterale infiltraten op de thoraxfoto die niet verklaard worden door hartfalen. Septische shock is de belangrijkste uiting van cardiovasculaire disfunctie. De hersenfunctie kan aangedaan zijn, zich uitend als een coma of delier. Critical illness polyneuropathy is een complicatie die wordt gezien bij patiënten die lang op de intensive care verblijven en die zich uit in spierzwakte, verminderde reflexen en fijn gevoel. Acute nierinsufficiëntie wordt gekenmerkt door een verminderde urineproductie met een stijging van het serumcreatininegehalte. Tot slot zijn ook een ileus, bijnierinsufficiëntie en diffuse intravasale stolling (DIS, in het Engels afgekort als DIC) bekende complicaties van sepsis. DIS wordt gekenmerkt door systemische activatie van het stollingssysteem, met als gevolg de vorming van intravasale stolsels en verminderde orgaanperfusie. Consumptie van bloedplaatjes en stollingsfactoren kan tegelijkertijd leiden tot ernstige bloedingen.

Behandeling

Implementatie van een set van maatregelen, de ‘ sepsisbundel’ genoemd, waarbij eenvoudige en bewezen effectieve interventies bij patiënten met sepsis worden gedaan, heeft geleid tot een verlaging van de sterftekans (tab. 14.5). Het snel herkennen van sepsis en het prompt weer op orde brengen van circulatie en ademhaling, en daarnaast het toedienen van breedspectrumantibiotica zijn hierbij de belangrijkste uitgangspunten.

resuscitatiebundel (zo snel mogelijk, binnen de eerste 3 uur)	1. serumlactaat meten
	2. bloedkweken afnemen vóór toediening van breedspectrumantibiotica
	3. breedspectrumantibiotica zo snel mogelijk toedienen (binnen 3 uur als patiënt via de SEH naar de afdeling komt; binnen 1 uur bij directe IC-opname)
	4. bij hypotensie en/of een verhoogd lactaat (>4 mmol/l): 30 ml/kg crystalloïd bolus toedienen
resuscitatiebundel (zo snel mogelijk, binnen eerste 6 uur)	5. gebruik vasopressoren (voor hypotensie indien geen effect vochtresuscitatie om een MAP ≥ 65 mmHg te behouden)
	6. bij persisterende hypotensie ondanks vochtresuscitatie en/of bij persisterend hoog lactaat streeft men naar een CVD ≥8 mmHg en/of een ScvO2 ≥ 70 % (of SvO2 ≥ 65 %)
	7. meet opnieuw serumlactaat indien initieel verhoogd
managementbundel (binnen 24 uur)	– lage dosering steroïden bij septische shock indien geen effect vochtresuscitatie en gebruik vasopressorena
	– glucoseregulatie (streef naar max. glucose van 10 mmol/l bij patiënten met persisterende hyperglykemie)a
	– gemiddelde inspiratoire plateaudruk <30 cmH2O bij mechanisch beademde patiëntena
	– overige aandachtspunten: bloedproducten, sedatie, analgesie en neuromusculaire blokkade, beademing bij ALI/ARDS, glucosecontrole, bicarbonaatcontrole, nierfunctievervangende therapie, tromboseprofylaxe, stressulcusprofylaxe en familiebegeleiding

MAP mean arterial pressure, CVD centraalveneuze druk, ScvO₂ centraalveneuze zuurstofsaturatie, SvO₂ gemengde veneuze zuurstofsaturatie; ALI acute lung injury; ARDS acute respiratory distress syndrome.

^a Over de precieze invulling van deze interventie bestaan verschillen van inzicht; aangeraden wordt het lokale ziekenhuisprotocol te volgen. Bron: Dellinger et al. (2013)

Het eerste doel is om zo snel mogelijk de ademhaling en de circulatie veilig te stellen en de schadelijke effecten van een infectie te verminderen. Hiertoe krijgt de patiënt direct vocht toegediend, indien nodig samen met vasopressoren en mechanische beademing. De infectie wordt aangepakt door snelle toediening van antibiotica nadat eerst bloedkweken en eventueel andere relevante kweken zijn afgenomen. Vertraging in de toediening van breedspectrumantibiotica, dat wil zeggen later dan 1 tot 3 uur na presentatie, is geassocieerd met een slechtere overleving. De keuze van het antibiotische regime hangt mede af van de (vermoede) bron van de infectie, de plaats waar de infectie is opgelopen (bijvoorbeeld buiten of binnen het ziekenhuis), de medische geschiedenis en de lokale resistentiecijfers voor de belangrijkste bacteriële verwekkers van sepsis. Ook dient de oorzaak van de sepsis te worden opgespoord. Wanneer er een abces of empyeem (pusophopingen) is, dient dit te worden gedraineerd (ubi pus ibi evacua).

Empirische antifungale therapie dient gereserveerd te blijven voor patiënten met een verhoogd risico op invasieve schimmelinfecties. Zodra de kweken bekend worden en een oorzakelijk micro-organisme is geïdentificeerd, dienen de antibiotica te worden aangepast. Daarbij verdienen antibiotica met een passend smal spectrum de voorkeur. Dit is niet alleen veilig, maar verlaagt ook de kans op selectie en verspreiding van antibioticaresistentie en de kosten, en vermindert de kans op het optreden van bijwerkingen.

Endocarditis

Inleiding

Endocarditis is een infectie op en van het endotheel van het hart, dat endocard wordt genoemd. In vrijwel alle gevallen wordt deze infectie door bacteriën veroorzaakt; daarom wordt ook wel gesproken van bacteriële endocarditis. Schimmels kunnen echter ook endocarditis veroorzaken. Endocarditis kan in de rechter- of linkerharthelft ontstaan, meestal op een van de kleppen, maar de infectie kan ook gelokaliseerd zijn op de chordae tendineae of op het endocard van een ventrikel of atrium.

Er zijn verschillende vormen van endocarditis, gerekend naar de plaats in het hart, het beloop van de ziekte vóór de behandeling, de microbiële etiologie en de aanwezigheid van kunstkleppen of ander prothetisch materiaal in het hart.

Endocarditis die is ontstaan in een hart zonder prothetisch materiaal wordt natieve endocarditis genoemd. Patiënten met een aangeboren of verworven hartafwijking lopen een groter risico om endocarditis te ontwikkelen dan patiënten zonder een hartafwijking. Natieve endocarditis is meestal een infectie van de linkerharthelft, waarbij de infectie even vaak voorkomt op de mitraliskleppen als op de aortakleppen. Rechtszijdige natieve endocarditis komt vooral voor bij patiënten met een aangeboren ventrikelseptumdefect en bij intraveneuze drugsgebruikers. Bij laatstgenoemden is de endocarditis meestal gelokaliseerd op de tricuspidaliskleppen.

Endocarditis bij patiënten bij wie een kunsthartklep of ander prothetisch materiaal is geïmplanteerd, wordt aangeduid met de term kunstklependocarditis. Ontstaat de endocarditis in het eerste jaar na de operatie, dan is er sprake van een vroege kunstklependocarditis. Late kunstklependocarditis ontstaat meer dan een jaar na de operatie.

Het klinische beloop van endocarditis varieert en is afhankelijk van de oorzaak. Micro-organismen die niet erg virulent zijn, zoals vergroenende (viridans) streptokokken, veroorzaken een ziektebeeld dat wordt gekenmerkt door subfebriele temperatuur, algehele malaise, spier- en gewrichtspijn en gewichtsverlies. De klachten zijn vaag en het duurt vaak weken tot maanden voor de diagnose wordt gesteld. Dit ziektebeeld wordt endocarditis lenta genoemd, dat wil zeggen subacute endocarditis. Virulente micro-organismen zoals S. aureus veroorzaken meestal een acute endocarditis. Hierbij ontstaan de klachten binnen enkele dagen, de patiënt is zieker en septische verschijnselen staan op de voorgrond. Subacute endocarditis doet zich vaker voor bij patiënten met een pre-existente hartafwijking dan acute endocarditis. Beide klinische vormen van endocarditis kunnen zich echter ook voordoen bij patiënten zonder pre-existente hartafwijkingen en bij patiënten met kunsthartkleppen.

De verschillende vormen van endocarditis komen niet in dezelfde mate voor: 80–85 % van de patiënten met endocarditis heeft een natieve endocarditis, waarvan bij ongeveer twee derde een subacuut verloop wordt gezien. Het type endocarditis en de microbiële oorzaak beïnvloeden het beloop, de keuze van de behandeling en de prognose van de patiënt. Daarom wordt tegenwoordig de endocarditis naar deze kenmerken bijvoorbeeld als volgt omschreven: patiënt heeft een linkszijdige, natieve, subacute endocarditis van de mitraliskleppen door viridans streptokokken, of patiënt heeft een vroege kunstklependocarditis van de aorta door Staphylococcus epidermidis.

Subacute endocarditis

Casus 14.1

Een 32-jarige leraar werd opgenomen wegens malaisegevoel, koorts, hoofdpijn, kortademigheid en een stekend gevoel voor op de borst. Zes weken eerder waren het malaisegevoel en de koorts begonnen tijdens een vakantieweek in de Harz, Duitsland. Kort na thuiskomst was de patiënt naar de huisarts gegaan, die hem vanwege de koorts en kortademigheid tien dagen amoxicilline voorschreef voor een luchtweginfectie. De klachten verbeterden daarop, maar ongeveer een week na de antibiotische behandeling kwamen ze terug. In de drie weken vóór opname kwam ook de koorts weer terug (38–38,5 °C), nam de eetlust af en viel hij 6 kg af. In de laatste week voor opname kreeg hij een doffe hoofdpijn in het voorhoofd en opnieuw een stekend gevoel op de borst. De huisarts besloot de patiënt te laten opnemen.

Bij opname werd een bleke, slanke man gezien. Zijn lichaamstemperatuur was 38,3 °C, de hartfrequentie was 90/min., de bloeddruk 130/60 mmHg. Bij onderzoek werden in het slijmvlies van de mond drie bloedinkjes (petechiën) gezien. Er waren geen afwijkingen aan het gebit zichtbaar. In de conjunctiva en in de huid van handen, vingers, ellebogen en voeten waren geen afwijkingen. Bij oogspiegelen waren de netvliezen normaal. Bij auscultatie van het hart werd een systolische souffle graad III/VI gehoord, verdacht voor een aortastenose, en een korte, hoog blazende vroeg-diastolische souffle graad II/VI, linksonder naast het sternum, wijzend op een aorta-insufficiëntie. De milt was niet palpabel. De laboratoriumgegevens van het bloed waren normaal, afgezien van een verhoogde bezinking (86 mm in het eerste uur), een licht verhoogd serumcreatininegehalte en een laag hemoglobinegehalte. Bij onderzoek van het urinesediment werd een microscopische hematurie gevonden.

Tweedimensionale transthoracale echocardiografie toonde een aorta met een bicuspidale klep, waarvan één deel lang was en één verdikt met vegetaties. De bloedkweken afgenomen op de dag van opname waren een dag later alle drie positief en verdacht voor streptokokken in een grampreparaat. Een dag later groeiden op de geënte bloedplaten vergroenende kolonies, verdacht voor viridans streptokokken, die werden geïdentificeerd als Streptococcus sanguis. De diagnose luidde: subacute natieve linkszijdige endocarditis van de aortakleppen door S. sanguis. Het isolaat was goed gevoelig voor penicilline. De al na afname van de bloedkweken ingezette behandeling bestond uit intraveneuze toediening van hoge doses penicilline-G in combinatie met gentamicine. Deze behandeling werd twee weken gecontinueerd, daarna volgde nog twee weken behandeling met penicilline alleen. Het klinisch beloop was ongestoord en de patiënt heeft zijn werk na twee maanden hervat.

Pathogenese

Hoe heeft S. sanguis het hart van de patiënt in de casus bereikt en een endocarditis kunnen veroorzaken? De bacteriën zijn via het bloed (een bacteriëmie) in het hart terechtgekomen. Bacteriën komen in het bloed als slijmvliezen waarop bacteriën voorkomen worden beschadigd. Ook vanuit lokale infecties kunnen bacteriën in de bloedbaan komen. Dergelijke bacteriëmieën zijn meestal voorbijgaand (transiënt), omdat de bacteriën na enkele minuten door het reticulo-endotheliale systeem zijn geklaard en het bloed weer vrij van bacteriën is.

Slijmvliesbeschadigingen doen zich voor bij activiteiten van alledag zoals tandenpoetsen of defecatie en bij diagnostische ingrepen, instrumentaties, tandheelkundige ingrepen en operaties (zie tab. 14.2). Uit onderzoek is echter gebleken dat tandheelkundige of medische ingrepen zoals genoemd in tab. 14.2 zelden de oorzaak zijn van endocarditis.

Als bacteriëmie door slijmvliesbeschadigingen echter zo vaak voorkomt, waarom komt subacute natieve endocarditis dan niet vaker voor? Een van de redenen is dat bacteriën als S. sanguis, die niet erg pathogeen zijn, zich moeilijk aan normaal endocard kunnen hechten. Voor het ontstaan van subacute natieve endocarditis is daarom naast een bacteriëmie meestal ook een beschadigd endocard nodig (fig. 14.5). Zelfs minuscule endocardafwijkingen predisponeren al voor een infectie. Het is dan ook niet verwonderlijk dat bij meer dan de helft van de patiënten met endocarditis vooraf geen hartafwijkingen bekend zijn. Onderzoek bij overleden patiënten zonder endocarditis heeft uitgewezen dat dergelijke endocardbeschadigingen niet zeldzaam zijn. Het endocard wordt vooral beschadigd bij hartafwijkingen waarbij het bloed met een groot drukverval door een nauwe opening terugstroomt naar atrium of ventrikel. Hartafwijkingen waarbij dit zogenoemde venturi-effect optreedt, zijn mitralisklepinsufficiëntie, mitralisklepprolaps in combinatie met een insufficiëntie, aortaklepinsufficiëntie, tricuspidalisklepinsufficiëntie en ventrikelseptumdefect. Op het beschadigde endocard ontstaat door activatie van bloedplaatjes een microstolsel (fig. 14.5), dat is opgebouwd uit een fibrinenetwerk waarin bloedplaatjes zijn gevangen. Dit stolsel wordt aangeduid met de term niet-bacteriële trombotische endocarditis. In het Nederlands wordt zo’n stolsel kortweg vegetatie genoemd. In geval van een bacteriëmie kunnen zich bacteriën op dergelijke vegetaties hechten (fig. 14.5). Kenmerkend voor de bacteriesoorten die endocarditis veroorzaken, is dat ze ongevoelig zijn voor aspecifieke afweermechanismen in het bloed zoals complementfactoren en bactericide eiwitten (trombocidinen) uit bloedplaatjes, en ook dat ze zich kunnen hechten aan vegetaties.

Een subacute endocarditis wordt meestal veroorzaakt door bacteriesoorten die niet erg virulent zijn. Pas één tot twee weken nadat de bacteriën zich aan de vegetatie hebben gehecht ontstaan de eerste verschijnselen van subacute endocarditis. Door de bacteriële groei op de vegetatie ontstaat opnieuw aggregatie van bloedplaatjes en wordt een nieuw netwerk van fibrine gevormd, dat de op de vegetatie aanwezige delende bacteriën afdekt (fig. 14.6). Uit de geïnfecteerde vegetatie komen bacteriën die loslaten uit het fibrine-bloedplaatjesnetwerk, in de bloedbaan terecht. Zo ontstaat een min of meer continue bacteriëmie en hechten zich steeds opnieuw bacteriën vanuit de bloedbaan aan de vegetatie, waardoor deze steeds groter wordt en het aantal bacteriën erin toeneemt. Het hoge aantal bacteriën in de vegetatie (10⁸–10⁹/g) is ook het gevolg van het ontbreken van fagocyterende leukocyten in dergelijke vegetaties.

Net als subacute natieve endocarditis ontstaat late prothetische endocarditis doordat bacteriën die in de bloedbaan zijn terechtgekomen, zich aan een beschadigd endocard of aan vegetaties op of aan de klepprothese hechten. Bij subacute natieve en late prothetische endocarditis worden ook vrijwel dezelfde verwekkers gevonden. Een vroege prothetische endocarditis ontstaat doordat bacteriën, vooral S. epidermidis, de prothese besmetten tijdens of kort na de operatie. Na de operatie is de bacteriëmie meestal het gevolg van een gekoloniseerde intravasale katheter of van een postoperatieve wondinfectie.

Epidemiologie

Endocarditis – alle vormen ervan – heeft een incidentie van twee tot drie gevallen per 100.000 personen per jaar. Dat betekent dat er in Nederland jaarlijks 200 tot 450 gevallen van endocarditis zijn. De incidentie neemt toe met de leeftijd en slechts 5 % van de patiënten is jonger dan 20 jaar. Endocarditis komt bijna tweemaal vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Het is niet helemaal duidelijk waarom endocarditis vaker voorkomt bij ouderen en bij mannen. Een van de verklaringen is dat de bevolking nu gemiddeld veel ouder is en er andere voor endocarditis predisponerende hartafwijkingen zijn dan vroeger. Vijftig jaar en langer geleden kwam endocarditis vooral voor bij patiënten die verworven hartafwijkingen hadden ten gevolge van acuut reuma. Acuut reuma is een ontstekingsreactie die twee tot drie weken na een infectie met Streptococcus pyogenes ontstaat, voornamelijk bij kinderen en jonge volwassenen. In de westerse wereld komt acuut reuma bijna niet meer voor. Predisponerende afwijkingen voor endocarditis zijn nu vooral aangeboren hartafwijkingen en hartafwijkingen die op oudere leeftijd ontstaan. Door de vergrijzing neemt het aantal mensen met atherosclerotische hartklepgebreken toe en is ook het aantal ouderen met kunstkleppen in het hart sterk gestegen. Een andere factor zou kunnen zijn dat bij ouderen meer transiënte bacteriëmieën voorkomen dan bij jongeren. Bijvoorbeeld omdat hun gebitsstatus slechter is, ze vaker infecties hebben en ze medische ingrepen ondergaan die gepaard gaan met een transiënte bacteriëmie. Bij intraveneuze drugsgebruikers komt endocarditis vaker voor dan bij leeftijdgenoten. Bij deze groep betreft het in meer dan de helft van de gevallen een rechtszijdige endocarditis waarbij de tricuspidalisklep wordt aangetast. Een predisponerende hartafwijking is slechts bij een minderheid van de intraveneuze drugsgebruikers met endocarditis aanwezig.

Endocarditis blijft een ernstige ziekte. Voordat antimicrobiële middelen beschikbaar waren, overleed iedereen eraan. Nu is de sterfte bij subacute natieve endocarditis door viridansstreptokokken <10 %, maar van de patiënten met acute endocarditis overlijdt ondanks antibacteriële therapie nog 35–70 %.

Kliniek

De eerste klinische verschijnselen van de patiënt uit de casus, zoals koorts, malaisegevoel, gebrek aan eetlust en gewichtsverlies, zijn weinig kenmerkend en vaak wordt hierbij niet aan subacute endocarditis gedacht. Bij patiënten met subacute endocarditis zijn de klinische verschijnselen en afwijkingen (tab. 14.6) terug te voeren op vijf factoren:

1. de geïnfecteerde endocardiale vegetatie;

2. de continue bacteriëmie met de vorming van circulerende immuuncomplexen;

3. het afbrokkelen van de vegetatie, waardoor perifere (micro-)embolieën in arteriën ontstaan;

4. het ontstaan van metastatische infecties: dit zijn infecties die in diverse organen en weefsels ontstaan door de continue bacteriëmie en geïnfecteerde (micro-)embolieën;

5. de schade aan het hart door de infectie.

symptomen	%	afwijkingen	%
koorts	80	hart: souffles als gevolg van vegetaties	85
malaisegevoel	40	huid: oslerknobbeltjes	20
anorexie	25	splinterbloedingen	15
gewichtsverlies	25	petechiën	30
nachtzweten	25	andere	20
hoofdpijn	20	nier: focale glomerulonefritis	20
spierpijn	20	diffuse glomerulonefritis	10
pijn in gewrichten	20	acute insufficiëntie	5
pijn op de borst	20	hersenen: cerebrale embolieën	15
buikpijn	20	mycotisch aneurysma	10
rugpijn	10	diverse organen: embolie, infarcering of mycotische aneurysmata	10

Tegen de aanwezige bacteriën in de bloedbaan ontstaan antistoffen waardoor immuuncomplexen worden gevormd. De circulerende immuuncomplexen stranden in het capillairbed van weefsels en organen. In de capillairen ontstaat daardoor een vasculitis, een steriele ontsteking van de bloedvaten. Veel van de klinische manifestaties als gewrichtspijn en afwijkingen in de huid, zoals oslerknobbeltjes, splinterbloedingen en petechiën in het mondslijmvlies en de conjunctiva, afwijkingen in de oogfundus (rothvlekken), splenomegalie (vergrote milt) en nierafwijkingen, zijn toe te schrijven aan de depositie van immuuncomplexen (tab. 14.7).

Klinische criteria
primair	1. bloedkweekresultaten – twee of meer opeenvolgende kweken met typische verwekkers van endocarditis – persistentie van de bacteriëmie (>12 uur), of ≥ 3 positieve kweken in 4 tot 6 uur afgenomen
	2. endocard beschadigd – nieuwe klepinsufficiëntie – echocardiografische bevinding verdacht voor endocarditis
secundair	1. predisponerende hartafwijking
	2. intraveneus drugsgebruik
	3. koorts (>38 °C)
	4. vaataandoening: petechiën, embolie, mycotisch aneurysma
	5. immunologische aandoening: glomerulonefritis, oslerknobbeltjes, rothvlekken, reumafactor
	6. serologische bevindingen (Brucella, Bartonella, Coxiella, MycoplasmaMycoplasma, etc.)
diagnose
zeker	vegetatie of endocardiaal materiaal met voor endocarditis verdachte positieve microbiologische bevindingen (microscopie, kweek), of histologie, of: – 2 primaire criteria, of – 1 primair criterium en 3 secundaire criteria, of – 5 secundaire criteria
mogelijk	niet zeker, maar geen criteria die vallen onder ‘andere’
andere	– andere infectie gediagnosticeerd, of – infectie verdwenen binnen 4 dagen na antimicrobiële therapie

In de nier kan door het afzetten van de immuuncomplexen in de glomeruli al vroeg in de ziekte een glomerulonefritis ontstaan. De microscopische hematurie en het licht verhoogde serumcreatinine bij de patiënt in de casus waren de eerste manifestaties van een lokale (focale) glomerulonefritis. De ernst van de nierafwijkingen is gerelateerd aan de duur van de ziekte.

Bij patiënten met linkszijdige endocarditis veroorzaken embolieën die hebben losgelaten van de vegetaties een infarcering in diverse organen en weefsels. De grootte van de vegetaties heeft enige voorspellende waarde voor het optreden van embolieën. Embolieën komen vooral voor in de hersenen, de nieren, de milt en soms in de kransslagaders van het hart. Toch zijn – anders dan bij acute endocarditis – bij subacute endocarditis metastatische infecties zeldzaam. Het aantal bacteriën, meestal van een weinig pathogene soort, is te gering om elders een infectie te doen ontstaan, behalve van een door vasculitis beschadigde vaatwand. Een dergelijke infectie van een vaatwand wordt aangeduid met de term mycotisch aneurysma en komt vooral voor in hersenvaten, de aorta, coronairvaten en miltarteriën. Neurologische symptomen (hoofdpijn, verlammingen) zijn meestal het gevolg van cerebrale embolieën of vasculitis of mycotische aneurysmata van de hersenvaten. De meest voorkomende complicaties van het hart zijn een klepperforatie of ruptuur van een hartklep en een afgebroken chorda tendinea. Dan kan een acute hemodynamische complicatie ontstaan, die alleen met snel cardiochirurgisch ingrijpen is te verhelpen.

Diagnose

De diagnose bij de besproken patiënt, subacute natieve endocarditis door S. sanguis, werd gesteld op grond van de klinische verschijnselen, de bevindingen van de bloedkweek en het echocardiografisch onderzoek.

Het aantal bacteriën in de bloedbaan is betrekkelijk laag. Daarom worden voor het aantonen van bacteriëmie ten minste drie bloedkweken afgenomen. Voor de diagnose subacute endocarditis is het noodzakelijk dat in de verschillende bloedkweken hetzelfde micro-organisme groeit.

Bij >90 % van de patiënten wordt de verwekker van de endocarditis uit het bloed gekweekt. Soms is er sprake van een zogenoemde bloedkweeknegatieve endocarditis. Dit komt vooral voor bij patiënten die vooraf antibiotica hebben gekregen. Bij hen moeten de bloedkweken worden herhaald. Sommige verwekkers van endocarditis groeien echter niet goed of in het geheel niet in de gebruikelijke bloedkweekmedia. Voor schimmels en bepaalde bacteriesoorten, zoals Legionella pneumophila, Chlamydia, Mycoplasma, Brucella, Coxiella burnetii, Bartonella spp. en Tropheryma whipplei, berust de diagnose op serologisch onderzoek van het bloed en op andere (moleculair-biologische) technieken.

Voor het aantonen van de vegetaties en de hartafwijkingen wordt gebruikgemaakt van transthoracale of transoesofageale echocardiografie. De laatste methode is het gevoeligst.

De gouden standaard voor de diagnose endocarditis zijn de histologie en bacteriologie van de geïnfecteerde hartklep. Meestal is de hartklep echter niet beschikbaar voor dergelijk onderzoek en moet de diagnose op een andere manier worden gesteld. Dit wordt bemoeilijkt door het sterk wisselende klinische beeld. Geen enkele klacht of symptoom is pathognomonisch voor endocarditis en de klinische diagnose is dan ook gebaseerd op een combinatie van bevindingen. Diagnostische criteria zoals die zijn ontwikkeld door de groep op Duke’s University (tab. 14.7), zijn primair bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en streven vooral naar een hoge specificiteit. In de kliniek is echter vooral behoefte aan diagnostische criteria met een hoge sensitiviteit omdat men een ziekte met een zo hoge morbiditeit en mortaliteit niet wil missen. In klinische studies varieerde de sensitiviteit van de Duke-criteria van 70 tot 80 % en deze criteria zijn daarom minder geschikt voor toepassing in de kliniek.

De bloedkweek is een van de pijlers van de diagnostiek, omdat er bij endocarditis vrijwel altijd sprake is van een continue bacteriëmie. Om het resultaat van de bloedkweek goed te kunnen interpreteren, moeten er twee of meer kweken worden afgenomen met tussenpozen van een uur. Arteriële bloedkweken hebben daarbij geen meerwaarde boven veneuze. Overleg met de arts-microbioloog is essentieel omdat het nodig kan zijn het bloed langer dan gebruikelijk te kweken of om speciale voedingsbodems te gebruiken.

Naast de bloedkweek is de echocardiografie een belangrijk hulpmiddel bij de diagnostiek. De prevalentie van vegetaties varieert in verschillende studies van 13 tot 78 %. Transoesofageale echocardiografie (TEE) is veel sensitiever dan de transthoracale techniek (TTE), speciaal waar het gaat om de opsporing van abcessen. Bij patiënten met bacteriëmie door S. aureus werd met de transoesofageale benadering veel vaker een vegetatie gezien dan met de transthoracale echo. Wat specificiteit betreft zijn beide technieken gelijkwaardig. Op de intensive care is een transthoracale echo vaak niet goed uitvoerbaar, onder meer door interferentie van beademingsapparatuur, en heeft TEE de voorkeur.

Behandeling

Antibiotica zijn onontbeerlijk voor de behandeling van patiënten met endocarditis. De patiënt in casus 14.1 voelde zich zelfs al beter nadat de huisarts amoxicilline had voorgeschreven; dit kwam doordat de S. sanguis er gevoelig voor was. De bacteriëmie verdwijnt dan snel uit het bloed maar de vegetaties bevatten nog grote aantallen levende bacteriën. De endocarditis is nog niet genezen. In de vegetatie liggen de bacteriën ingekapseld in het fibrine-bloedplaatjesnetwerk. In de diepere lagen zijn onvoldoende voedingstoffen beschikbaar en is de groeisnelheid van bacteriën laag, waardoor ook hun gevoeligheid voor een groot aantal antibiotica afneemt; de meeste antibiotica grijpen immers aan op processen die betrokken zijn bij de deling en vermenigvuldiging van bacteriën en de celwandsynthese (bijv. penicilline). Om deze reden en vanwege het ontbreken van leukocyten in de vegetaties moeten patiënten met een endocarditis altijd langdurig worden behandeld met antibiotica in hoge dosering. Het type endocarditis en de ernst van de infectie en de complicaties bepalen de behandelingsduur. Patiënten met endocarditis worden ten minste twee, maar meestal vier weken behandeld; soms is een behandeling van zes weken of langer nodig. De antibiotica worden in een hoge dosis intraveneus toegediend om er zeker van te zijn dat de concentratie ervan in de bloedbaan hoog genoeg is om in de vegetatie door te dringen.

Voor de juiste keuze van de antibiotica is het essentieel dat in het medisch-microbiologisch laboratorium de minimale bactericide concentraties van diverse middelen voor de uit het bloed geïsoleerde verwekker worden vastgesteld. De patiënt uit casus 14.1 werd eerst behandeld met penicilline en gentamicine. S. sanguis, uit zijn bloedkweken geïsoleerd, was goed gevoelig voor penicilline. Hoewel viridansstreptokokken niet goed gevoelig zijn voor gentamicine, heeft de combinatie penicilline en gentamicine een synergetisch bactericide effect op deze bacteriën: ze worden veel sneller gedood door deze twee middelen samen te geven dan door een van beide apart. De resultaten van behandeling van patiënten met kweeknegatieve endocarditis zijn meestal slechter dan die bij patiënten met endocarditis waarvan de verwekker is geïsoleerd. Als de micro-organismen resistent zijn of als de endocarditis wordt veroorzaakt door schimmels of gisten, is het nodig de geïnfecteerde hartklep te vervangen door een klepprothese. Ook patiënten die door de infectie ernstige schade aan het hart hebben, waardoor decompensatio cordis is ontstaan, worden geopereerd en krijgen een hartklepprothese.

Preventie

Patiënten met bepaalde aangeboren of verworven hartafwijkingen hebben een verhoogd risico op endocarditis als er een bacteriëmie met grampositieve bacteriën optreedt. In dierexperimenteel onderzoek blijkt endocarditis als gevolg van zo’n bacteriëmie te voorkomen door tevoren antibiotica toe te dienen (profylaxe). Op grond hiervan is lang gedacht dat ook bij mensen endocarditis kon worden voorkomen door aan personen met bepaalde hartafwijkingen antibiotica toe te dienen voorafgaand aan een medische of tandheelkundige ingreep waarbij transiënt een bacteriëmie kon optreden. Er zijn echter geen gecontroleerde onderzoeken bij mensen gedaan waarin een beschermend effect van antimicrobiële profylaxe tegen endocarditis is vastgesteld. Vanwege ethische bezwaren en door de lage incidentie van endocarditis is een dergelijk onderzoek tot nu toe niet verricht. Dat profylaxe niet altijd werkt, werd al snel na de introductie duidelijk. In 1983 beschreven Durack et al. 52 patiënten die ondanks het gebruik van profylaxe toch endocarditis hadden ontwikkeld met een voor de toegediende antibiotica gevoelige bacterie. In een Nederlands patiëntcontroleonderzoek uit 1992 bleek profylaxe slechts circa 50 % bescherming te bieden, maar dit was statistisch niet significant. Dit is later bevestigd door Franse en Amerikaanse onderzoekers.

Kosten-batenanalyses van het gebruik van profylaxe voor patiënten met een mitralisklepprolaps laten zien dat wel of geen profylaxe geen verschil maakt voor het aantal doden, en dat parenteraal toegediende profylaxe zelfs zou kunnen leiden tot een toename van de mortaliteit door ernstige allergische reacties. De huidige richtlijnen voor het gebruik van endocarditisprofylaxe verschillen daarom ingrijpend van eerdere versies. In de richtlijn staat nu dat de beschikbare gegevens erop wijzen dat het risico op endocarditis als gevolg van een ingreep zeer klein is, dat de toediening van antibiotica vóór een ingreep de kans op endocarditis dóór de ingreep niet of nauwelijks verkleint, en dat de kans op een ernstige allergische reactie op de antibiotica meestal groter is. Dit profylaxerisico wordt nu uitsluitend aanvaardbaar gevonden bij patiënten voor wie de consequenties van endocarditis zeer ernstig zijn. Deze groep beperkt zich tot patiënten die eerder een endocarditis hebben doorgemaakt, patiënten met een kunstklep en patiënten met bepaalde congenitale hartafwijkingen. Voor alle andere hartafwijkingen is profylaxe niet meer geïndiceerd (zie: www.hartstichting.nl).

Verwekkers van subacute endocarditis

S. sanguis behoort tot de groep vergroenende of viridansstreptokokken (viridis, Latijn voor groen), die bij het merendeel van alle gevallen van subacute natieve endocarditis wordt geïsoleerd uit het bloed. Viridansstreptokokken worden ook aangeduid als alfahemolytische streptokokken (groei op een bloedplaat in het laboratorium laat een kolonie zien met eromheen een groene zone, een gevolg van partiële lysis van erytrocyten en oxidatie van hemoglobine tot methemoglobine. Een dergelijk groeiwijze wordt ook gezien bij S. pneumoniae ( pneumokokken). Streptokokkensoorten die de erytrocyten volledig lyseren, waardoor een geheel opgehelderde zone rondom de kolonies op een bloedagarplaat ontstaat (aangeduid als bètahemolyse), worden als bètahemolytische streptokokken aangeduid. Sommige streptokokkensoorten behoren tot de groep indifferente (gammahemolytische) streptokokken (dan is er geen enkele reactiezone rondom de kolonies).

Viridansstreptokokken zijn, net als de andere streptokokken, grampositieve kokken die in ketens liggen (fig. 14.7). De diverse soorten viridansstreptokokken komen in de normale residente microflora op het slijmvlies in de mond-keelholte voor. Ongeveer de helft van het aantal bacteriën in de mond-keelholte zijn viridansstreptokokken. Sommige soorten zijn vooral te vinden op het wangslijmvlies: S. sanguis en S. mitis. Op de tong worden vooral S. sanguis en S. salivarius gevonden, terwijl op en in de tandplaque S. sanguis, S. oralis en S. mutans voorkomen. Het speeksel bevat vooral S. salivarius, S. oralis en S. mitis.

De verdeling zoals gegeven berust niet op toeval, maar is een gevolg van specifieke bacteriële structuren en weefselreceptoren waarmee hechting tussen de bacteriën en tand- en weefseloppervlak tot stand komt.

Subacute natieve endocarditis wordt behalve door viridansstreptokokken ook door andere, eveneens weinig pathogene bacteriesoorten veroorzaakt. Het betreft veelal ook grampositieve kokken zoals S. bovis en enterokokken (Enterococcus spp.) (tab. 14.8). Vooral bij patiënten ouder dan 60 jaar wordt endocarditis in toenemende mate veroorzaakt door S. bovis. Endocarditis door S. bovis biotype I, die nu S. gallolyticus ssp. gallolyticus heet, gaat vaak (45 %) gepaard met afwijkingen in de tractus digestivus, vooral met coloncarcinomen en villeuze adenomen maar ook met levercirrose. S. epidermidis, een coagulasenegatieve stafylokokkensoort, is een veelvoorkomende verwekker van vroege prothetische endocarditis, met meestal een klinisch geprotraheerd beloop. S. epidermidis is slechts zelden de oorzaak van een subacute natieve endocarditis. Meer pathogene, invasieve bacteriesoorten, vooral S. aureus, veroorzaken meer acute vormen van endocarditis. Vroeger was S. aureus vooral bekend als verwekker van rechtszijdige endocarditis bij intraveneuze drugsgebruikers. In 75 % van de gevallen is er bij hen sprake van een rechtszijdige natieve endocarditis, waarvan het ziektebeloop milder is dan dat van linkszijdige. Tegenwoordig is S. aureus de meest voorkomende verwekker van linkszijdige endocarditis. Dit is het gevolg van een toenemend aantal bacteriëmieën met S. aureus door het gebruik van intravasale katheters en kunststof materiaal zoals pacemakers, kunstgewrichten en hartkleppen. S. aureus kan endocarditis veroorzaken zonder dat er sprake is van enige predisponerende hartafwijking.

verwekker	natieve endocarditis		prothetische endocarditis
	totaala	intraveneuze drugsgebruikers	vroeg (≤1 jaar na operatie)	laat (>1 jaar na operatie)
viridansstreptokokken	50–60	10	5	30–35
Streptococcus bovisStreptococcus bovis	5–10	1–5	1–5	5
andere streptokokken	1–5	1–5	1–5	1–5
Enterococcus spp.	10	10	1–5	10
S. aureus	30	60	10	15
coagulasenegatieve stafylokokken	5	1–5	55	10
andere bacteriesoorten	5–10	10	5	5–15
gisten/schimmels	1	5	5	<1
kweek negatief	1–5	5	10	5

^a Alle patiënten, incl. intraveneuze drugsgebruikers.

Acute endocarditis

Acute endocarditis verschilt aanzienlijk van subacute endocarditis, zowel wat de aard van de verwekkers betreft als het beloop en de prognose. De verwekker van acute natieve of prothetische endocarditis is meestal S. aureus, maar ook bètahemolytische streptokokken en pneumokokken kunnen de oorzaak zijn. Acute endocarditis wordt gekarakteriseerd door hoge koorts en andere septische verschijnselen.

Casus 14.2

Een vrouw van 48 jaar werd met spoed opgenomen vanwege ernstig ziek zijn met hoge koorts en koude rillingen. Twee dagen eerder had ze zich thuiskomend van haar werk als manager in een winkel ziek gevoeld, met spier- en gewrichtspijn. Ze was altijd gezond geweest. Bij opname werd een bleke, acuut zieke vrouw gezien. Haar lichaamstemperatuur was 39,8 °C, de hartfrequentie was 125/min., de bloeddruk was 100/60 mmHg en de ademhalingsfrequentie 40/min.

Bij lichamelijk onderzoek werden er geen afwijkingen gevonden. De harttonen waren normaal. Op een thoraxfoto werden geen afwijkingen van hart en longen gezien. Bij het laboratoriumonderzoek bleken de bezinkingssnelheid en het leukocytenaantal sterk verhoogd en was het trombocytenaantal verlaagd. Onderzoek van de urine toonde een lichte proteïnurie, erytrocyturie en een pyurie aan; bacteriën werden niet gezien. Er werden bloedkweken afgenomen. Patiënte kreeg een infuus en op verdenking van een sepsis werd ze behandeld met flucloxacilline en gentamicine.

De volgende dag voelde zij zich al wat beter. De bloedkweek was gegroeid en verdacht voor stafylokokken. Een dag later groeiden op de geënte bloedplaten gele kolonies met een hemolytische hof: S. aureus. De therapie werd gecontinueerd met alleen flucloxacilline.

De dag daarop bleef de temperatuur subfebriel (38 °C) en op de vierde dag klaagde patiënte over een drukkende hoofdpijn en was ze verward. Bij neurologisch onderzoek werden geen afwijkingen gevonden. Een CT-scan van het hoofd toonde in de hersenen rechts pariëtaal een ruimte-innemend proces met een diameter van ongeveer 1,5 cm. Op verdenking van een metastatisch cerebraal abces werd de antimicrobiële therapie uitgebreid met rifampicine (een antibioticum dat bactericide is voor stafylokokken en goed penetreert in abcessen).

Twee dagen later werd bij auscultatie een systolisch geruis van graad III/VI aan de punt van het hart gehoord met een luide tweede toon, verdacht voor een mitralisinsufficiëntie. Echocardiografisch onderzoek toonde verdikte mitraliskleppen zonder vegetatie; het linkeratrium was overvuld. In de volgende dagen verbeterde de klinische toestand van de patiënte langzaam, hoewel de temperatuur 38 °C bleef, op de rechtervoetzool en de linkerhand petechiën waren ontstaan en de patiënte begon te klagen over ademnood (dyspneu). De bloedkweken afgenomen tijdens therapie waren negatief, op één na, waaruit S. aureus groeide.

Op grond van de verdenking op acute natieve mitralisklependocarditis door S. aureus met een metastatische infectie in cerebro, en vanwege de decompensatio cordis ten gevolge van de mitralisklepinsufficiëntie, werd tot openhartchirurgie overgegaan. Bij operatie bleek op een van de mitraliskleppen een kleine vegetatie aanwezig, een andere klep was geperforeerd. De mitralisklep werd vervangen door een prothese. Uit de klep, die werd ingestuurd voor kweek, werd S. aureus gekweekt, gevoelig voor flucloxacilline en rifampicine. De antimicrobiële therapie werd gecontinueerd gedurende acht weken. Bij naonderzoek werd vastgesteld dat de patiënte diabetes mellitus had. Een half jaar na ontslag heeft zij haar werk voor halve dagen hervat.

Pathogenese

Mevrouw werd opgenomen met een ernstige sepsis, veroorzaakt door S. aureus. De bron van de sepsis was bij opname niet duidelijk. Er was geen lokale infectiehaard aanwezig van waaruit het micro-organisme de bloedbaan had bereikt. Maar waar komen de bacteriën dan vandaan? Bij 80–90 % van de gevallen waarin een acute S. aureus-endocarditis ontstaat, wordt geen porte d’entrée voor de bacteriëmie gevonden. Wat dat betreft is de mevrouw uit casus 14.2 dus geen uitzondering. Waarschijnlijk is hier sprake geweest van een endogene S. aureus-infectie. Hiermee wordt bedoeld dat mevrouw een zogenoemde S. aureus-draagster is en ziek is geworden van haar ‘eigen’ S. aureus (in tegenstelling tot exogene infecties, waarbij de bacterie afkomstig is van andere personen zoals huisgenoten, verpleegkundigen en artsen, of uit de omgeving). Dragerschap van S. aureus wordt later verder besproken.

Hoe is bij deze tevoren gezonde vrouw, die tot dan toe geen hartafwijkingen had, de endocarditis ontstaan? Endocarditis door S. aureus ontstaat op twee verschillende manieren. Bij ongeveer de helft van de patiënten met natieve S. aureus-endocarditis hecht de bacterie zich aan reeds op het endocard aanwezige vegetaties, die door hartafwijkingen met een venturi-effect zijn ontstaan, net als bij de subacute endocarditis van de patiënt uit de vorige casus. Bij hen zijn bij opname al afwijkende hartgeruisen te horen. Hoe ontstaat dan de endocarditis bij de andere patiënten, die van te voren geen aantoonbare hartafwijkingen hebben? S. aureus is een van de weinige bacteriesoorten die zich goed aan normale endotheelcellen kunnen hechten. Na hechting worden de bacteriën opgenomen door de endotheelcellen (fig. 14.8), die daarna lyseren ten gevolge van door S. aureus geproduceerde toxinen, waarna de bacteriën andere cellen en het onderliggende weefsel invaderen. In het subendotheliale weefsel ontstaan door de lysis van cellen microabcessen. Bij de patiënte in casus 14.2 werd bij de operatie een dergelijk abces uitgeruimd. Door activatie van stollingsfactoren vormt zich op het beschadigde endotheel vervolgens een fibrine-bloedplaatjesnetwerk of een vegetatie. S. aureus is in de vegetatie beschermd tegen fagocytose door leukocyten. De lichaamstemperatuur blijft door de aanwezigheid van metabool actieve bacteriën in vegetaties, abcessen en bloedbaan onrustig, en er ontstaan metastatische infecties door septische embolieën vanuit vegetaties op het endocard van de mitralisklep. Bij deze patiënte waren metastatische infecties aanwezig in de hersenen en later in de huid, maar ze kunnen ook in de milt, nieren, gewrichten of botten ontstaan. Waarom niet iedereen met S. aureus-bacteriëmie ook endocarditis krijgt, is niet bekend.

Epidemiologie

S. aureus-endocarditis ontstaat in aansluiting op een bacteriëmie met S. aureus. Er zijn drie groepen waarbij de frequentie van S. aureus-infecties, bacteriëmie en sepsis hoog is: hemodialysepatiënten, patiënten met diabetes mellitus en intraveneuze drugsgebruikers. Niet toevallig zijn dit ook groepen waarbij dragerschap van S. aureus vaker voorkomt. Zij hebben daardoor ook een verhoogd risico op S. aureus-endocarditis, net als ouderen en patiënten met een hartklepprothese. De helft van de patiënten met een S. aureus-bacteriëmie en sepsis krijgt de infectie buiten het ziekenhuis, net als de patiënte uit de casus. Bij slechts enkelen van hen gaat aan het ontstaan van de bacteriëmie en sepsis een andere S. aureus-infectie vooraf, zoals een steenpuist ( furunkel) of een wondinfectie. In het ziekenhuis ontstaan S. aureus-bacteriëmie en sepsis dikwijls vanuit met S. aureus geïnfecteerde operatiewonden en gekoloniseerde intravasale katheters. Van alle patiënten met een S. aureus-bacteriëmie en sepsis krijgt 20–30 % endocarditis. Opvallend is dat patiënten met S. aureus-endocarditis vaak patiënten zijn bij wie de bacteriëmie buiten het ziekenhuis is ontstaan zonder dat een porte d’entrée voor een bacteriëmie aantoonbaar is. Bij intraveneuze drugsgebruikers is S. aureus de meest voorkomende verwekker van endocarditis (zie tab. 14.9). Er is dan vrijwel altijd een rechtszijdige natieve endocarditis waarbij de tricuspidaliskleppen zijn geïnfecteerd. In 75–85 % van de gevallen is er geen predisponerende hartafwijking voor endocarditis en geen andere S. aureus-infectiehaard aanwezig. Geschat wordt dat per jaar één à twee gevallen van endocarditis per duizend intraveneuze drugsgebruikers voorkomen.

huid en subcutaan weefsel	impetigo
	furunkel (steenpuist); karbunkel
	cellulitis
	postoperatieve wondinfectie
	fijt en paronychia (van het laatste vingerkootje)
	mastitis puerperalis (borstklierinfectie)
longen	abcederende longontsteking, bijv. na virale (influenza-)infectie
bloedbaan (meestal secundair t.g.v. een van de lokale infecties)	bacteriëmie en sepsis of ernstige sepsis of MOF
inwendige organen, bot, gewrichten	na trauma of na operatie
	hematogeen: t.g.v. in de bloedbaan circulerende S. aureus (metastatische infecties) in: – hersenen: abces, epiduraal abces – hart: endocarditis – bot: osteomyelitis, spondylitis, spondylodiscitis – gewrichten: artritis longen: longabces, empyeem (in pleuraholte) – nieren: nierabces, nierkarbunkel

De letaliteit van natieve linkszijdige endocarditis door S. aureus is hoog (20–30 %). Voor intraveneuze drugsgebruikers met rechtszijdige endocarditis is dit ongeveer 2–6 %. Van de hiv-positieve intraveneuze drugsgebruikers met S. aureus-endocarditis overlijdt echter 30 %. Patiënten met prothetische endocarditis door S. aureus hebben de slechtste prognose; van hen overlijdt het merendeel.

Kliniek

De in casus 14.2 besproken patiënte met een acute natieve linkszijdige endocarditis door S. aureus, had bij opname een ernstige sepsis ten gevolge van S. aureus-bacteriëmie. Bij opname waren de harttonen normaal. Dat is het geval bij de helft van de gevallen met linkszijdige natieve S. aureus-endocarditis. Verschijnselen van endocarditis ontstaan pas enkele dagen later. Dan pas kunnen ook met echocardiografisch onderzoek vegetaties en andere afwijkingen van de hartkleppen worden aangetoond.

Welke verschijnselen wezen er bij deze patiënte op dat zich bij haar een endocarditis ontwikkelde? De eerste aanwijzing daarvoor is het subfebriel blijven van de temperatuur, terwijl ze al enkele dagen werd behandeld met antibiotica waarvoor de geïsoleerde S. aureus gevoelig was. Het cerebrale abces en de petechiën in de huid waren ook aanwijzingen voor een primaire intravasale infectie bij deze patiënte. Metastatische infecties zijn een kenmerk van S. aureus-endocarditis en ontstaan bij meer dan 50 % van de patiënten. Ten slotte wezen de acute klachten van de decompensatio cordis op destructie van de mitraliskleppen.

Op grond van de verschijnselen en het klinische beloop was het noodzakelijk de patiënte acuut te opereren. Bij haar was dit de enige mogelijkheid om de infectie te genezen. De klinische verschijnselen van deze patiënte en die van de patiënt uit casus 14.1 verschillen dan ook op veel punten. Daaruit blijkt het klinische verschil tussen acute en subacute endocarditis.

Bij intraveneuze drugsgebruikers met rechtszijdige S. aureus-endocarditis is het klinische beloop nog heel anders dan bij deze patiënte, al hebben ook zij bij opname meestal hoge koorts en klagen ze over spierpijn en gewrichtspijn. Op de voorgrond staan bij deze patiënten echter longklachten: ze hoesten en hebben pijn bij ademhalen. Dit wordt veroorzaakt door de longafwijkingen ten gevolge van embolieën die van de tricuspidaliskleppen loslaten en in het longvaatbed stranden. Bij auscultatie van de longen zijn de bevindingen meestal normaal, maar op een thoraxröntgenfoto worden veel diffuse vlekjes (het beeld van een sneeuwstorm) gezien.

S. aureus is ook een belangrijke verwekker van prothetische endocarditis, zowel in het eerste jaar na de operatie (vroege prothetische endocarditis) als daarna (late prothetische endocarditis) (zie tab. 14.9). Het klinische beeld heeft een fulminant beloop, net als de linkszijdige natieve S. aureus-endocarditis van de patiënte uit casus 14.2.

Diagnose

Het onderscheid tussen een ongecompliceerde S. aureus -bacteriëmie en een gecompliceerde infectie zoals endocarditis of een andere diepe infectie is door het ontbreken van kenmerkende verschijnselen vaak moeilijk te maken. In ongeveer 1 op de 3 gevallen wordt de diagnose ‘endocarditis door S. aureus’ dan ook pas gesteld na het overlijden. Endocarditis door S. aureus leidt tot necrose van myofibrillen en disruptie van de lamina elastica en kan abrupt tot klepperforatie leiden. Om de diagnose op tijd te kunnen stellen, is een hoge graad van verdenking nodig en de patiënt moet dagelijks goed worden nagekeken. Bij een buiten het ziekenhuis opgelopen S. aureus-bacteriëmie is het risico op endocarditis 30–40 % onder patiënten met abcessen zonder aanwijsbare porte d’entree. Maar ook als deze wel aanwijsbaar is, ontwikkelt circa 20 % van deze patiënten endocarditis. En zelfs bij in het ziekenhuis ontstane, kathetergeassocieerde bacteriëmie is na 14 dagen behandeling met intraveneus toegediende antibiotica én verwijdering van de katheter de prevalentie van endocarditis nog altijd 5 %.

Bij patiënten zoals de vrouw in casus 14.2, die geen predisponerende hartafwijkingen had, is de diagnose moeilijk te stellen. Bij een patiënt met een S. aureus-bacteriëmie is de verdenking op endocarditis extra hoog als de koorts lang aanhoudt. Daarom is het nodig om bij alle patiënten met S. aureus-bacteriëmie de bloedkweken 48–72 uur na het begin van de behandeling te herhalen. Een positieve bloedkweek tijdens de therapie is een sterke aanwijzing voor een intravasale infectie.

Een ander probleem bij de diagnose van linkszijdige acute endocarditis is dat bij 30–45 % van de patiënten bij opname hartgeruisen ontbreken. Nauwkeurige en herhaalde auscultatie van het hart is van het grootste belang, want in geval van S. aureus-endocarditis ontstaan door de hartklepdestructie na verloop van tijd bij de meeste patiënten hartgeruisen. Bij intraveneuze drugsgebruikers met rechtszijdige natieve S. aureus-endocarditis ontbreken bij opname de hartgeruisen in vrijwel alle gevallen; bij slechts de helft van deze patiënten ontstaan hartgeruisen in de loop van de ziekte. Een initiële negatieve bevinding sluit endocarditis dus zeker niet uit.

Behandeling

S. aureus-endocarditis dient als een gegeneraliseerde infectieziekte te worden beschouwd, vanwege het hoge percentage patiënten bij wie zich metastatische infecties ontwikkelen. Voor de behandeling van de endocarditis wordt uitgegaan van dezelfde principes als vermeld voor de subacute endocarditis: bactericide antibiotica, voldoende hoge bloedspiegels en een lange behandelingsduur. De meeste patiënten met natieve S. aureus-endocarditis worden met flucloxacilline behandeld. Bij de kunstklep-S. aureus-endocarditis wordt nooit monotherapie toegepast. De behandeling is dan meestal een combinatie van flucloxacilline, gentamicine en rifampicine.

Bij alle vormen van acute endocarditis is hartchirurgie een belangrijk onderdeel van de therapie. Rond 30 % van de patiënten met linkszijdige acute natieve endocarditis en 80 % van de patiënten met acute prothetische endocarditis komen hiervoor in aanmerking. Belangrijke indicaties voor acute chirurgie zijn persisterende bacteriëmie, twee of meer ernstige manifestaties, septische embolieën, progressieve hartinsufficiëntie (decompensatio cordis) en het optreden van hartgeleidingsstoornissen doordat de infectie zich uitbreidt naar het septum. Dit gebeurt vooral bij acute endocarditis van de aortakleppen.

Preventie

Hoe kan S. aureus-endocarditis worden voorkomen? De patiënte in casus 14.2 kreeg spontaan een bacteriëmie door S. aureus. Dat risico is bij iedere S. aureus-drager aanwezig. Vaccinatie tegen S. aureus-dragerschap en -infectie verkeert nog in een experimenteel stadium. Een andere mogelijkheid zou zijn dragers van S. aureus (zie verder) te behandelen met het antibioticum mupirocine, dat als zalf in de neus kan worden aangebracht. Onderzoek heeft uitgewezen dat bijna alle S. aureus-dragers negatief worden na vijf dagen behandeling met mupirocine-neuszalf, en weken tot maanden daarna negatief blijven. Bij nierdialysepatiënten en openhartchirurgiepatiënten heeft dit beleid geleid tot een vermindering van endogene postoperatieve S. aureus-infecties. Over het effect van eliminatie van het S. aureus-dragerschap op het voorkomen van endocarditis zijn echter geen gegevens bekend. Zie ook de eerdere paragraaf over preventie bij ingrepen en de richtlijnen van de Nederlandse Hartstichting.

Andere verwekkers van acute endocarditis

Behalve door S. aureus, de meest voorkomende verwekker, kan acute endocarditis ook worden veroorzaakt door S. pneumoniae en bètahemolytische streptokokken zoals S. pyogenes (streptokokken groep A). Acute prothetische endocarditis wordt veroorzaakt door dezelfde verwekkers en door gisten en schimmels.

Infecties door S. aureus en coagulasenegatieve stafylokokken

Acute endocarditis is slechts een van de vele infecties die door S. aureus worden veroorzaakt (zie fig. 14.9). De klinische verschijnselen en de ernst van een S. aureus-infectie zijn afhankelijk van de plaats en van het orgaan waar de S. aureus-infectie zich bevindt. Ruim 20 % van de patiënten met een S. aureus-sepsis overlijdt ondanks toediening van antibiotica. Andere soorten stafylokokken, de coagulasenegatieve stafylokokken (CNS), zijn belangrijke verwekkers van ziekenhuisinfecties, vooral bij patiënten met een intravasale katheter of een kunststof implantaat (tab. 14.10).

infecties van kunststof implantaat	hartkunstklep: endocarditis
	cerebrospinale vloeistofshunts
	gewrichtsprothese
	hemodialyseshunts
	katheter voor peritoneale dialyse
	pacemakerdraden en elektroden
	vaatprothese
infectie van intravasale katheter	insteekopening (exit) of tunnel onder de huid
	bacteriëmie en sepsis
bacteriëmie, sepsis en ernstige sepsis bij patiënten met neutropenie
urineweginfecties

Stafylokokken: S. aureus en coagulasenegatieve stafylokokken (CNS)

Stafylokokken zijn grampositieve ronde bacteriën (diameter 0,8–1,2 µm), die in groepjes of trosjes (stafylos: druiventros) liggen. Het genus Staphylococcus omvat 32 verschillende stafylokokkensoorten, die morfologisch niet kunnen worden onderscheiden in het grampreparaat. Daarvoor worden verschillende andere methoden gebruikt, onder meer de coagulasetest. Coagulase, een enzym dat plasma doet stollen, wordt alleen door S. aureus gevormd en uitgescheiden.

Op een bloedagarplaat gegroeid maakt S. aureus een goudgeel pigment. Aan deze goudgele koloniekleur heeft S. aureus zijn naam te danken. Hemolytische exotoxinen van S. aureus lyseren erytrocyten, waardoor rond de gele kolonies op een bloedagarplaat heldere hemolytische zones ontstaan. Kolonies van CNS gegroeid op een bloedagarplaat zijn glanzend wit en niet omgeven door een hemolytische zone. Klinisch belangrijke CNS zijn S. epidermidis, als verwekker van ziekenhuisinfecties, en S. saprophyticus, als verwekker van urineweginfecties (zie tab. 14.10).

Kolonisatie en dragerschap

Stafylokokken komen voor in de microflora van de huid en op de slijmvliezen van de mens en warmbloedige dieren. Door verlies van huidcellen, slijmvliescellen en haren worden stafylokokken ook in de omgeving van hun gastheren aangetroffen. Stafylokokken kunnen zich goed handhaven in een droge omgeving en komen voor in de lucht binnenshuis, in huisstof, op kleding en op oppervlakken van meubilair en voorwerpen. Dagelijks komen we op die manier in contact met stafylokokken en ook bij handen schudden of andere vormen van lichaamscontact dragen we stafylokokken over. Kort na de geboorte worden de huid en het slijmvlies van de mond-, neus- en keelholte van de pasgeborene al met stafylokokken besmet.

S. epidermidis en andere CNS-soorten blijven bij iedereen gedurende het hele leven aanwezig in de commensale microflora van de huid. S. aureus-besmetting van de pasgeborene vindt ook kort na de geboorte plaats. Binnen enkele dagen komt bij 60–80 % van de zuigelingen de bacterie voor op de huid en de navel; met het klimmen van de leeftijd daalt het percentage kinderen dat gekoloniseerd is echter. Van de volwassenen is ongeveer 20–30 % persisterend drager van S. aureus, waarbij de voorste neuskamers (vestibulum nasi) de belangrijkste niche van deze bacteriesoort bij de mens zijn. De bacterie beschikt over diverse celwandcomponenten die de aanhechting aan het verhoornde epitheel kunnen verzorgen, waaronder clumping factor B, dat zich specifiek aan keratine bindt. Bij sommige dragers koloniseert de bacterie ook het slijmvlies van de keelholte en het maag-darmkanaal en de huid. Andere adhesinen van de bacterie zijn hierbij betrokken (fig. 14.10). Bij ongeveer 30–50 % van de volwassenen komt kolonisatie van de neus met S. aureus zo nu en dan gedurende korte tijd voor (intermitterend dragerschap). Dit betekent dat bij 20–40 % van de mensen kolonisatie door deze bacterie niet optreedt (permanente niet-dragers). Waardóór mensen persisterend, intermitterend of nooit drager van S. aureus worden, is niet bekend. Wel is bekend dat persisterend S. aureus-dragerschap vaker voorkomt bij mannen, personen met diabetes mellitus, personen met huidaandoeningen als eczeem (atopische dermatitis), psoriasis en furunculose, intraveneuze drugsgebruikers en personen die dialyseren (hemo- of peritoneale dialyse). Roken en ouder worden beschermen tegen dragerschap. Dat er een zekere mate van genetisch predispositie tot dragerschap is, wordt vermoed op grond van associatie van dragerschap met polymorfismen in een aantal genen. De resultaten van dergelijke onderzoeken laten op dit moment echter nog geen conclusies toe.

Verspreiding van S. aureus treedt op door direct contact, door contact met besmette goederen, kleding of voorwerpen en door lucht (fig. 14.10). Dragers met virale infecties van de bovenste luchtwegen en patiënten met S. aureus-infecties verspreiden hogere aantallen S. aureus dan gezonde dragers. In ziekenhuizen en verpleeghuizen is het risico op besmetting en verspreiding door contact met dragers en patiënten hoger dan daarbuiten. Mensen die in ziekenhuizen of verpleeghuizen werken, verpleegkundigen en artsen, zijn dan ook vaker drager van S. aureus dan de algemene bevolking en daarmee een potentiële bron voor exogene S. aureus-infecties bij patiënten.

Infectie door S. aureus

Pathogenese

Neusdragerschap van S. aureus is een belangrijke risicofactor voor het krijgen van een infectie. S. aureus is niet-invasief, maar als de huid of slijmvliezen worden beschadigd, kan S. aureus het onderliggende weefsel, de lymfebaan en de bloedbaan bereiken. Of dan een infectie ontstaat, is afhankelijk van het aantal aanwezige S. aureus-bacteriën, hun virulentie, het weefsel waarin ze terechtkomen, de snelheid waarmee een ontstekingsreactie op gang komt en de algemene afweer van de persoon in kwestie. Als echter een infectie door S. aureus ontstaat in weefsel of een orgaan, wordt een abces gevormd: een door fibrine afgekapselde holte gevuld met pus (etter) met daarin dode en levende S. aureus en dode of necrotische weefselcellen en leukocyten. Een S. aureus-abces in de huid is een steenpuist ( furunkel). Multipele S. aureus-abcessen dicht bij elkaar worden karbunkels genoemd.

De vorming van een abces door S. aureus is complex en het resultaat van bacteriële eigenschappen en gastheercelfactoren. Hierbij spelen het peptidoglycaan en lipoteichoïnezuur in de S. aureus-celwand een belangrijke rol, door activatie van de alternatieve route van het complement en inductie van TNF en IL-1 (fig. 14.11). De acute ontstekingsreactie wordt gekenmerkt door een influx van fagocyterende granulocyten waartegen S. aureus zich teweer stelt. De bacterie produceert bijvoorbeeld twee eiwitten die hem helpen fagocytose te vermijden. Eén eiwit heet CHIPS (chemotaxis inhibiting protein of Staphylococcus) en bindt aan de receptor voor complementfactor C5a op de leukocyt, waardoor de leukocyt ongevoelig wordt voor chemotactische signalen c.q. de chemotaxie wordt belemmerd. Een ander eiwit bindt complementconvertase C3bBb, waardoor de vorming van C3b wordt belemmerd en daarmee de opsonisatie van de bacterie; dit eiwit staat te boek als SCIN (Staphylococcus complement inhibitor). Het eiwit Eap (extracellular adherence protein) bindt ICAM-1-moleculen op endotheelcellen die leukocyten gebruiken voor de binding aan en diapedese door de capillairwanden. Ten slotte scheidt de bacterie ook nog Efb (extracellular fibrinogen-binding protein) uit, een eiwit dat zich aan complementfactor C3 bindt en deze daarmee ongeschikt maakt voor activatie. In de celwand van de bacterie komt een bijzonder eiwit voor, proteïne A, dat aspecifiek de Fc-gedeelten van immunoglobuline-G bindt. Daardoor wordt de opsonische functie van de immunoglobulinen uitgeschakeld en kan S. aureus aan de fagocyterende leukocyten ontsnappen. Dit is echter niet de enige verdedigingsstrategie van S. aureus tegen leukocyten. S. aureus produceert ook exotoxinen en -enzymen en scheidt deze uit, waarmee de functie van de neutrofiele granulocyten wordt beperkt of ontregeld, of waardoor deze cellen worden beschadigd (zie fig. 14.11). Wanneer ze alsnog worden gefagocyteerd, beschermen enzymen als katalase en superoxidedismutase de bacterie tegen de dodelijke inwerking van respectievelijk waterstofperoxide en het superoxideanion, zuurstofradicalen die door de fagocyt in het fagosoom worden gemaakt. Een deel van de geïnternaliseerde bacteriën zal dan ook overleven en uitgroeien. Er zijn zogenoemde small colony variants van S. aureus bekend, subpopulaties die zich hebben aangepast om langdurig intracellulair in weefsel te kunnen persisteren.

Het ontstoken gebied wordt afgekapseld door fibrinevorming, waarbinnen weefselcellen lyseren door uit gedode neutrofiele granulocyten vrijkomende proteasen. Dat is het begin van de voor een S. aureus-infectie kenmerkende abcesvorming in inwendige organen en weefsels. In de woorden van Louis Pasteur: een S. aureus-osteomyelitis is een steenpuist in het bot. Door het vermogen zich snel te verspreiden in het weefsel kan S. aureus ook in de bloedbaan terechtkomen. Dan is er sprake van een secundaire S. aureus-bacteriëmie, die niet zelden gepaard gaat met de klinische verschijnselen van ernstige sepsis (zie eerder).

Aandoeningen door exotoxinevormende S. aureus

Naast de pusvormende gelokaliseerde infecties zijn er drie gegeneraliseerde aandoeningen die het gevolg zijn van door S. aureus gevormde exotoxinen. Elke aandoening ontstaat door een specifiek toxine.

S. aureus die exfoliatine vormt, veroorzaakt huidafwijkingen: blaren of bullae gevuld met vocht ( impetigo bullosa of pemphigus neonatorum) of het loslaten van de opperhuid (dermatitis exfoliativa neonatorum of staphylococcal scalded skin syndrome). De huidafwijkingen ontstaan doordat het exfoliatine via een huid- of slijmvlieslaesie in de bloedbaan terechtkomt, zich hematogeen verspreidt en zich aan specifieke receptoren in de opperhuid kan binden. Hierdoor worden de intercellulaire verbindingen (desmosomen) in de epidermidis verbroken. Bij lichte aanraking laat de huid van de patiënt los. De aanduiding neonatorum wijst er al op dat deze aandoening vooral bij jonge kinderen voorkomt. Zie voor meer details ook H. 10.1007/978-90-368-1117-0_6 over huidinfecties.

Een tweede door S. aureus-toxine veroorzaakte aandoening is het toxischeshocksyndroom (TSS). Dit is een acuut ziektebeeld met alle verschijnselen van ernstige sepsis, waarbij de bloedkweken meestal negatief zijn. Ongeveer 10–20 % van de S. aureus-stammen vormt het TSS-toxine (TSST). Patiënten met TSS hebben meestal een gelokaliseerde S. aureus-infectie, bijvoorbeeld een huidinfectie of een (postoperatieve) wondinfectie. De ziekte kreeg begin jaren tachtig grote bekendheid als de ‘tamponziekte’ toen vrouwen in de Verenigde Staten nieuwe super-absorberende vaginale tampons gingen gebruiken en TSS kregen. Door groei van S. aureus in de tampons werd veel TSST uitgescheiden, dat vervolgens na absorptie in de bloedbaan terechtkwam.

Het TSST behoort tot de familie van de superantigenen (SAg). Ook enterotoxinen van S. aureus (zie verder) en de pyrogene exotoxinen van S. pyogenes behoren daartoe. Superantigenen zijn een klasse van antigenen die op niet-specifieke wijze T-cellen activeren, wat leidt tot een polyklonale T-celactivatie, massale cytokineproductie (vooral TNF-α) en het daarbij behorende ziektebeeld van koorts, hypotensie en huiduitslag (fig. 14.12). Bij een normale antigeengeïnduceerde T-celrespons wordt het antigeen netjes door een antigeenpresenterende cel aangeboden aan een specifieke T-celreceptor (TCR) van een T-cel, wat leidt tot stimulatie van 0,0001–0,001 % van alle aanwezige T-cellen. SAg’s zijn daarentegen in staat door hun niet-specifieke binding tot wel 20 % van alle T-cellen te activeren. Deze massale T-celstimulatie leidt tot een massale niet-specifieke immuunactivatie die schadelijke gevolgen heeft voor het lichaam.

De ziekteverschijnselen, die vooral door cytokinen als TNF-α worden veroorzaakt, ontstaan binnen 12–48 uur, met het gevoel van een griepje. De patiënt braakt en krijgt diarree met hoge koorts (>38,7 °C), een lage systolische bloeddruk (hypotensie), hoofdpijn, spierpijn en buikpijn. Op de huid en slijmvliezen (ogen, mond, vagina) ontstaat erytheem (rode verkleuring), soms met petechiën en ulcera. De functies van hart, nieren, lever en beenmerg zijn sterk gestoord. Een week na het begin van de ziekte begint de huid te vervellen (desquamatie), ook op voetzolen en handpalmen. Eén à twee maanden later vallen nagels af en haren uit. TSST komt voor in een frequentie van twee tot vijf gevallen per miljoen en is een ernstige ziekte waarvan de letaliteit 5–10 % bedraagt.

De derde aandoening ontstaat door S. aureus-stammen die enterotoxinen uitscheiden: de S. aureus-voedselvergiftiging. Ongeveer de helft van de S. aureus-stammen vormt enterotoxine. Als voedsel besmet raakt met enterotoxinevormende S. aureus (vaak door dragers) en niet koel wordt bewaard, gaan de bacteriën groeien en hoopt zich enterotoxine in het voedsel op. De consument van dit voedsel wordt binnen een paar uur misselijk, gaat hevig braken met buikkrampen en krijgt daarna vaak diarree. De klachten duren meestal niet langer dan een dag. Het koken van voedsel dat S. aureus-enterotoxine bevat vrijwaart de consument niet van een voedselvergiftiging, omdat S. aureus-enterotoxinen hittestabiel zijn.

Diagnose

Voor de diagnose van S. aureus-infecties wordt materiaal uit een abces geaspireerd. De pus wordt in het laboratorium met behulp van een gramkleuring onderzocht. In het preparaat zijn veel leukocyten en grampositieve kokken in groepjes te zien (fig. 14.13). Met op een bloedagarplaat gegroeide kolonies wordt een coagulasetest gedaan om S. aureus te onderscheiden van S. epidermidis. Bij patiënten die verdacht worden van een S. aureus-infectie, worden altijd bloedkweken afgenomen. S. aureus-infecties als artritis, osteomyelitis en endocarditis gaan meestal gepaard met een bacteriëmie, terwijl materiaal voor kweek van dergelijke infectiehaarden moeilijk te verkrijgen is.

De diagnostiek van aandoeningen die door toxinevormende S. aureus worden veroorzaakt, berust vooral op het klinisch beeld. De specifieke toxinen kunnen soms worden aangetoond bij de patiënt. Met moleculaire technieken kunnen ook de diverse S. aureus-exotoxinegenen worden aangetoond en kan een associatie worden gelegd met het ziektebeeld bij de patiënt. Ten slotte heeft ook het aantonen van (een significante titerstijging van) antistoffen tegen TSST en alfatoxine (een hemolysine) diagnostische betekenis. Wanneer er in de convalescentiefase antistoffen tegen TSST kunnen worden aangetoond, betekent dit dat de recidiefkans nihil is. Echter, een onvermogen om anti-TSST-antistoffen te maken betekent dat bij de betreffende persoon bij een nieuwe infectie met een TSST-producerende S. aureus-stam de recidiefkans groot is.

Behandeling

Oppervlakkige huidinfecties (impetigo) genezen vaak spontaan. Bij de behandeling zijn hygiënische maatregelen zoals het wassen met een desinfecterende zeep en het kortknippen van nagels belangrijk. S. aureus-abcessen worden geïncideerd. Deze patiënten krijgen antibiotica, net als patiënten met acute S. aureus-infecties (bacteriëmie, sepsis, endocarditis, pneumonie). Toen penicilline ruim vijftig jaar geleden beschikbaar kwam, waren alle S. aureus-stammen penicillinegevoelig. Nu is 90–95 % penicillineresistent doordat ze een penicilline afbrekend enzym (bètalactamase) produceren. Voor de behandeling van S. aureus-infecties worden daarom bètalactamase-ongevoelige penicillinen gebruikt zoals flucloxacilline. Ook tegen deze antibiotica is de afgelopen 25 jaar echter resistentie ontstaan. De meeste meticillineresistente S. aureus-stammen (MRSA-stammen) zijn ook ongevoelig voor diverse andere antibiotica. In de ons omringende landen, in Japan en in de Verenigde Staten is 20–60 % van de S. aureus-stammen meticillineresistent. In Nederland is door het toegepaste antibioticabeleid en door actieve opsporing van (de import van) MRSA-dragers (search & destroy-beleid) het aantal patiënten met MRSA tot nu toe beperkt gebleven. Infecties ten gevolge van MRSA worden meestal behandeld met vancomycine, een antibioticum uit de glycopeptidenklasse.

Preventie

Het neusdragerschap van S. aureus kan als belangrijke risicofactor tijdelijk worden opgeheven door behandeling van dragers met mupirocine-neuszalf; hierdoor reduceert men het aantal S. aureus-infecties na grote operaties en ook bij patiënten die chronisch gedialyseerd moeten worden. Ook patiënten met recidiverende furunculose hebben baat bij een behandeling met mupirocine.

Er worden ook veel preventieve maatregelen genomen om besmetting te voorkomen of teniet te doen: aseptische maatregelen bij de wondverzorging in en buiten de operatiekamer, het aanbrengen van een desinfecterende zalf of oplossing op de navelstomp bij pasgeborenen en strikte isolatie van een MRSA-positieve patiënt in het ziekenhuis. Ten slotte heeft toepassing van gerichte antimicrobiële profylaxe bij verschillende operaties het aantal patiënten met postoperatieve wondinfecties door S. aureus drastisch doen dalen.

Andere stafylokokken: CNS

De infecties door CNS ontstaan, met uitzondering van urineweginfecties, door S. saprophyticus, meestal in het ziekenhuis. De urineweginfecties door S. saprophyticus worden bijna uitsluitend gevonden bij jonge vrouwen (16–35 jaar). De klinische verschijnselen zijn dezelfde als bij urineweginfecties door andere bacteriën (zie H. 10.1007/978-90-368-1117-0_4). De infecties door CNS die geassocieerd zijn met intravasale katheters en geïmplanteerde kunststoffen worden in H. 10.1007/978-90-368-1117-0_16 besproken. Doorgaans zijn CNS-soorten minder virulent dan S. aureus, doordat ze trager groeien en weinig of geen exotoxinen produceren; wel hechten CNS goed aan allerlei kunststoffen die in de geneeskunst worden toegepast, zoals prothesen, implantaten en katheters. Infecties met CNS rond dergelijke biomaterialen hebben vaak een chronisch, indolent karakter en hebben deze bacteriën de bijnaam ‘ plastic pathogens’ opgeleverd.

Voor de therapie van CNS-infecties is het aantal antibiotica beperkt. De meeste CNS zijn resistent tegen penicilline en andere groepen antibiotica. Hoewel vancomycineresistente CNS voorkomen, wordt dit antibioticum als middel van eerste keuze gebruikt voor de behandeling van CNS-infecties. Maatregelen voor de preventie van CNS-infecties worden in H. 10.1007/978-90-368-1117-0_16 besproken.

Andere infecties van het hart: myocarditis en pericarditis

Naast endocarditis komen ook andere infecties van het hart voor: myocarditis en pericarditis. Myocarditis is een ontsteking van de hartspier die vooral bij kinderen voorkomt. Virale infecties zijn de meest voorkomende infectieuze oorzaak. Ontsteking van het myocard is onder meer beschreven bij bof, poliomyelitis, mazelen en influenza. Tegenwoordig zijn enterovirussen, groep-B-coxsackievirussen en adenovirussen de meest voorkomende virale verwekkers. Myocarditis is ook geassocieerd met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Het is niet duidelijk of de ontsteking hierbij het gevolg is van de hiv-infectie zelf, of wordt veroorzaakt door superinfectie met andere virussen als gevolg van een verminderde cellulaire afweer. Myocarditis kan ook optreden in het kader van een groot aantal bacteriële infecties, onder andere Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae, S. pneumoniae en T. whipplei. Het klinische beeld van myocarditis wisselt van asymptomatisch tot ernstige decompensatio cordis na een griepachtig ziektebeeld met koorts, artralgieën en algemene malaise. Ook de afwijkingen in het bloed zijn aspecifiek, evenals die op het elektrocardiogram. De gouden standaard voor de diagnose is het endomyocardbiopt. De behandeling bestaat voornamelijk uit symptoombestrijding.

Ontsteking van het pericard kan door een groot aantal ziekten worden veroorzaakt, maar meestal kan geen oorzaak worden aangetoond. Infectieuze pericarditis kan het gevolg zijn van virale en van bacteriële infecties. De meest voorkomende oorzaak is een virusinfectie, vooral coxsackievirus. Bacteriële pericarditis komt veel minder vaak voor en kan door een groot aantal verschillende bacteriën veroorzaakt worden. Vóór de introductie van antibiotica ontstond bacteriële pericarditis vooral in het beloop van lagere-luchtweginfecties door S. pneumoniae en S. aureus. Tegenwoordig wordt bacteriële pericarditis voornamelijk veroorzaakt door S. aureus, streptokokken, Neisseria spp. en Legionella spp. Acute of chronische pericarditis komt voor bij circa 1 % van de patiënten met pulmonale tuberculose. Door de lage incidentie van tuberculose in de westerse wereld wordt deze complicatie hier echter zelden gezien. Ook schimmels en gisten veroorzaken zelden purulente pericarditis.

Virale en idiopathische pericarditis gaan meestal gepaard met pijn op de borst die uitstraalt naar de schouder en hals en verergert bij diepe inademing en slikken. Koorts is aanwezig bij twee derde van de patiënten. Bacteriële pericarditis ontstaat doorgaans in het beloop van een bacteriëmie of sepsis. Het is een acuut ziektebeeld met hoge koorts. Slechts één op de drie patiënten klaagt echter over pijn op de borst en pericardiaal wrijven ontbreekt bij 60 %. De diagnose wordt dan ook vaak pas bij obductie gesteld. Ecg-afwijkingen treden bij 90 % van de patiënten op. Pericardvocht is waarneembaar op de thoraxfoto als er minstens 250 ml aanwezig is en echocardiografie is een veel gevoeliger techniek voor het aantonen ervan.

Bij verdenking op idiopathische of virale pericarditis heeft pericardiocentese weinig toegevoegde diagnostische waarde. Bij verdenking op bacteriële pericarditis is echter snelle en agressieve diagnostiek noodzakelijk. Pericardectomie met biopten en drainage is dan te verkiezen boven pericardiocentese, vanwege de grotere diagnostische opbrengst.

Virale of idiopathische pericarditis wordt symptomatisch behandeld met bedrust, pijnbestrijding en hemodynamische bewaking. Bij bacteriële pericarditis is chirurgie met drainage aangewezen, ondersteund door antimicrobiële therapie. De behandeling van tuberculeuze pericarditis is controversieel. Om pericarditis constrictiva te voorkomen, adviseren veel deskundigen de toevoeging van corticosteroïden aan de behandeling met tuberculostatica.

Secundaire bloedbaaninfecties

Vanuit lokale infecties kunnen micro-organismen de bloedbaan bereiken. Dan is er sprake van een secundaire bacteriëmie. Als daarbij klinische verschijnselen van sepsis of ernstige sepsis ontstaan, is er sprake van een secundaire bloedbaaninfectie. Een bacteriëmie kan ook ontstaan zonder dat een geïnfecteerd focus aantoonbaar is. Dan wordt gesproken van een primaire bacteriëmie en van primaire bloedbaaninfecties als manifestaties van het systemisch inflammatoireresponssyndroom (SIRS) ontstaan. De afgelopen 30–40 jaar is het aantal patiënten met bloedbaaninfecties toegenomen. De stijging betreft vooral het aantal gevallen dat tijdens opname in het ziekenhuis ontstaat in het kader van het medisch en verpleegkundig handelen. De frequentie van bloedbaaninfecties in Nederland bedroeg in de afgelopen jaren acht tot twaalf gevallen per duizend ziekenhuisopnamen. Ongeveer 60 % van alle gevallen van bloedbaaninfectie ontstaat in het ziekenhuis (nosocomiale bacteriëmie en sepsis). De sepsis die in het ziekenhuis ontstaat, wordt in H. 10.1007/978-90-368-1117-0_16 besproken.

Gemiddeld overlijdt 20–30 % van de patiënten met een bloedbaaninfectie; van de patiënten met een septische shock sterft 50 % en van de patiënten met multipel orgaanfalen (MOF) 80 %.

Pathogenese

Bij sommige aandoeningen ontstaat bij een geringe bacteriëmie al snel sepsis. Voorbeelden hiervan zijn patiënten met een granulocytopenie en patiënten zonder milt ( asplenie).

De septische verschijnselen ontstaan doordat bacteriën of bestanddelen daarvan een SIRS in de bloedbaan veroorzaken (tab. 14.11). Voor E. coli, een gramnegatieve staafvormige bacterie, is het celwandbestanddeel endotoxine de belangrijkste ontstekingscomponent. Voor andere bacteriën ontstaat de ontsteking door andere celwandbestanddelen ( peptidoglycaan, lipoteichoïnezuur). Ook diverse toxinen veroorzaken een heftige ontstekingsreactie in de bloedbaan; denk aan het toxischeshocksyndroom door S. aureus. De wijze waarop dergelijke bacteriële componenten de ontstekingsreactie (SIRS) induceren is elders besproken (zie H. 10.1007/978-90-368-1117-0_1).

bacteriële component	bacteriën
endotoxine ( lipopolysacharide)	gramnegatieve bacteriën
peptidoglycaan	grampositieve bacteriën (gramnegatieve bacteriën)
lipoteichoïnezuur	grampositieve bacteriën
porievormend toxine (maakt gaatjes in cytoplasmamembraan)	S. aureus	alfahemolysine
	S. pyogenes	streptolysine
	E. coli	hemolysine
superantigenen	S. aureus	TSST, enterotoxine A t/m F
	S. pyogenes	pyrogeen exotoxine
enzymen	S. pyogenes	IL-1b-convertase
	Clostridium perfringensClostridium perfringens	fosfolipase

Epidemiologie

Bij patiënten met een bacteriëmie of sepsis moet altijd worden gezocht naar een focus dat de porte d’entrée vormt.

Buiten het ziekenhuis komen secundaire bloedbaaninfecties veel meer voor dan primaire: in 80 % van de gevallen is een geïnfecteerd focus aanwezig. Vaak is dat een infectie in de urinewegen (fig. 14.14a). Bij patiënten met pneumokokkenpneumonie komt S. pneumoniae vanuit de geïnfecteerde longen in de bloedbaan terecht. In het ziekenhuis komt een primaire bloedbaaninfectie vaker voor dan een secundaire (fig. 14.14b). Dit komt vooral door het grote aantal patiënten met intravasale katheters dat een lijnsepsis krijgt, meestal door CNS die vanaf de huid via de insteekopening van de katheter direct in de bloedbaan terechtkomen. Ook verschilt het spectrum van de verwekkers die bloedbaaninfecties in en buiten het ziekenhuis veroorzaken. CNS en candida-infecties ontstaan vrijwel uitsluitend bij patiënten in het ziekenhuis, terwijl infecties door pneumokokken en bètahemolytische streptokokken bijna nooit in het ziekenhuis ontstaan. E. coli-infecties ontstaan vaker buiten dan in het ziekenhuis, terwijl enterococcus-, enterobacter- en klebsiellasoorten evenals P. aeruginosa vaker infecties veroorzaken bij patiënten in het ziekenhuis dan daarbuiten. Er bestaat dan ook een duidelijke relatie tussen het spectrum van de verwekkers van bloedbaaninfecties en het geïnfecteerde focus van waaruit de bacteriën of gisten in de bloedbaan zijn terechtgekomen (tab. 14.12). Urineweginfecties zijn vaak de bron voor E. coli- en enterokokkeninfecties. Bloedbaaninfecties door E. coli kunnen eveneens ontstaan ten gevolge van galweg- en darminfecties. Huidinfecties of geïnfecteerde wonden zijn dikwijls de bron van sepsis door S. aureus en bètahemolytische streptokokken.

micro-organisme	waarschijnlijke infectiehaard/porte d’entrée
S. aureus	huidinfectie: furunkel, paronychia, geïnfecteerde wond
S. pneumoniae	pneumonie, otitis media, sinusitis
bètahemolytische streptokokken	huidinfectie, geïnfecteerde wond, urogenitale infectie
E. coli, Enterococcus	urineweginfectie, galweginfectie, darminfectie
andere Enterobacteriaceae	galweginfectie, darminfectie
P. aeruginosa	urineweginfectie
Bacteroides, anaeroben	infectie mond-keelholte, darminfectie, urogenitale infectie

Kliniek

Patiënten met een secundaire bloedbaaninfectie hebben meestal ook klachten en verschijnselen van de lokale infectiehaard. Patiënten met een S. pneumoniae-infectie hebben bijvoorbeeld klachten van bovenste luchtweginfecties (sinusitis, otitis) of van een pneumonie.

Hoewel de verschijnselen van bloedbaaninfecties divers zijn, is het klinisch onderzoek van groot belang. Elke patiënt met plotseling optredende koorts, koude rillingen, een verhoogde ademhalingsfrequentie (tachypneu) en hartfrequentie (tachycardie), hypotensie en een afname van de diurese (verminderd plassen) kan een (secundaire) bloedbaaninfectie hebben. Bij inspectie en lichamelijk onderzoek wordt gezocht naar het voorkomen van geïnfecteerde foci die de oorzaak kunnen zijn van de sepsis. Slagpijn in de nierloge duidt op een pyelonefritis. Soms zijn er ook afwijkingen die min of meer specifiek zijn voor de bacterie die de oorzaak is van de sepsis. Bij patiënten met een meningokokkensepsis zijn er niet zelden petechiën op huid of slijmvliezen, terwijl bij het toxischeshocksyndroom door S. aureus of S. pyogenes (groep A) in huid, ogen en slijmvliezen erytheem aanwezig is.

Diagnose

Isolatie en identificatie van de verwekkers van de sepsis is noodzakelijk om de diagnose zeker te stellen en om de gevoeligheid voor antibiotica te kunnen vaststellen. Bloedkweken worden altijd vóór de antimicrobiële behandeling afgenomen. Een bloedkweek kan al na 6–8 uur groei vertonen, maar het kan ook 24–48 uur duren voordat de kweek positief wordt. Dit is afhankelijk van de bacteriesoort die de sepsis veroorzaakt en het aantal bacteriën in de bloedbaan (meestal slechts 1–30/ml). Als een potentiële infectiehaard in beeld wordt gebracht, wordt ook materiaal daarvan zo mogelijk microbiologisch onderzocht.

Behandeling

Patiënten met een secundaire bloedbaaninfectie zijn acuut en ernstig ziek en worden doorgaans in het ziekenhuis opgenomen. Omdat bij opname niet bekend is wat de mogelijke verwekker(s) van de sepsis is (zijn), wordt begonnen met een combinatie van antibiotica waarvoor een groot aantal bacteriesoorten gevoelig is. Bij de keuze van de antibiotica wordt rekening gehouden met de vermoedelijke porte d’entrée en de meest waarschijnlijke verwekkers (empirische behandeling). Van belang is ook dat de lokale infectie of bron adequaat wordt behandeld door bijvoorbeeld drainage van een abces en/of verwijdering van geïnfecteerde katheters.

Naast de antimicrobiële therapie worden patiënten met een bloedbaaninfectie behandeld voor de stoornissen van de bloedcirculatie en van de functie van de diverse organen. Hiervoor worden infusen met vocht gegeven, zo nodig ook bloeddrukverhogende medicijnen, en ook wordt extra zuurstof toegediend. Doelen van deze behandeling zijn een adequate weefselperfusie en herstel van de oxygenatie van de weefsels. Ook de verhoogde stollingsneiging wordt bestreden.

Preventie

Buiten het ziekenhuis is preventie van infecties van waaruit micro-organismen in de bloedbaan terechtkomen nauwelijks mogelijk. De ontwikkeling van vaccins tegen de meest voorkomende verwekkers van sepsis is nog nauwelijks op gang gekomen; wel zijn er vaccins beschikbaar tegen de meest voorkomende typen pneumokokken en worden bepaalde risicogroepen daarmee ingeënt. Introductie van een vaccin tegen H. influenzae type B in het Rijksvaccinatieprogramma halverwege de jaren negentig heeft de incidentie van invasie-infecties met deze bacteriesoort onder jonge kinderen drastisch verlaagd. Ook het op grote schaal toepassen van het griepvaccin heeft een potentieel gunstig effect op het voorkomen van secundaire bacteriële bloedbaaninfecties vanuit de luchtwegen. In het ziekenhuis bestaat de preventie van sepsis uit het juist en zorgvuldig toepassen van de richtlijnen voor de preventie van ziekenhuisinfecties en die voor antimicrobiële profylaxe.

Kernpunten

• Intravasale infecties zijn infecties van het bloed, de bloedvaten en het hart.

• Sepsis is een levensbedreigend orgaanfalen, veroorzaakt door een ontregelde respons van de gastheer op een infectie.

• Septische shock is sepsis waarbij vasopressoren nodig zijn om de bloeddruk op peil te houden en het lactaat verhoogd is, dit in afwezigheid van andere oorzaken zoals hypovolemie.

• Toll-like receptoren herkennen de virulentiefactoren van binnendringende micro-organismen en initiëren de immuunrespons. De balans tussen ontstekingsbevorderende en ontstekingsremmende processen zal de uitkomst van de septische respons bepalen.

• Implementatie van evidence-based richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van sepsis kan de overleving verbeteren.

• De belangrijkste complicaties van sepsis zijn respiratoir falen, shock, coma/delier, diffuse intravasale stolling, ileus, bijnierinsufficiëntie en, bij langdurende episoden, polyneuropathie.

• Endocarditis is een primaire intravasale infectie op of in het hart (natieve endocarditis) of van kunstkleppen (prothetische endocarditis).

• Endocarditis wordt in de meeste gevallen veroorzaakt door bacteriën.

• Subacute endocarditis wordt veroorzaakt door weinig virulente bacteriën, vaak vergroenende streptokokken.

• Acute endocarditis wordt veroorzaakt door virulente bacteriën, vaak S. aureus.

• De klinische verschijnselen van subacute endocarditis zijn het gevolg van een continue strooiing van bacteriën vanuit groeihaarden (vegetaties) in het hart.

• De klinische verschijnselen van acute endocarditis ontstaan in aansluiting op een bacteriëmie en worden gekenmerkt door sepsis, klepbeschadiging en metastatische infecties.

• Secundaire bloedbaaninfecties worden veroorzaakt door micro-organismen die vanuit lokale infecties de bloedbaan bereiken.

• De diagnostiek berust op een combinatie van bevindingen van bloedkweken en klinisch en echocardiografisch onderzoek.

• Voor de diagnostiek van secundaire bloedbaaninfecties worden bloedkweken afgenomen.

• Een therapie met antibiotica van enkele weken is nodig.

• De antimicrobiële therapie wordt ondersteund met een behandeling voor de stoornissen in de circulatie en in de functies van de diverse organen.

Elektronisch aanvullend materiaal

Hieronder vindt u de link naar het elektronische aanvullende materiaal.

978-90-368-1117-0_14_MOESM1_ESM.pdf ^{(147.2KB, pdf)}