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. 2020 Apr 21;80(4):391–398. doi: 10.1055/a-1111-8775

Update Breast Cancer 2020 Part 2 – Advanced Breast Cancer: New Treatments and Implementation of Therapies with Companion Diagnostics

Update Mammakarzinom 2020 Teil 2 – fortgeschrittenes Mammakarzinom: neue Substanzen und Einzug diagnostikabhängiger Therapien

Diana Lüftner 1, Andreas Schneeweiss 2, Andreas D Hartkopf 3, Volkmar Müller 4, Achim Wöckel 5, Wolfgang Janni 6, Johannes Ettl 7, Erik Belleville 8, Florian Schütz 9, Marc Thill 10, Jens Huober 6, Peter A Fasching 11,✉, Hans-Christian Kolberg 12, Patrik Pöschke 11, Manfred Welslau 13, Friedrich Overkamp 14, Hans Tesch 15, Tanja N Fehm 16, Michael P Lux 17
PMCID: PMC7174003  PMID: 32322108

Abstract

For patients with locally advanced or metastatic breast cancer, new and effective therapies such as CDK4/6 inhibitors, PARP inhibitors and a PD-L1 inhibitor have been introduced in recent years. This review presents an update on the available studies with their data. In addition, two innovative anti-HER2 therapies are presented (trastuzumab-deruxtecan and tucatinib) for which the results from new studies have been reported. Molecular tests offer the possibility of defining patient populations or also monitoring courses of therapy. This can help identify patients with specific characteristics in order to provide them with individually targeted therapy within the framework of studies. In a large study, the benefit of such a biomarker study was able to be described for the first time.

Key words: advanced breast cancer, metastases, therapy, mutational testing, immune therapy, PARP, CDK4/6, BRCA1/2, PD-L1

Introduction

Significant advancements have been made in recent years in the case of patients with advanced or metastatic breast cancer. In addition to studies which have shown an improvement in overall survival (OS) for the addition of CDK4/6 inhibitors 1 , 2 , 3 , 4 , companion diagnostics were established for some studies which can select the patient population in which the therapy has an effect and also identifies the patients in whom the therapy does not have an effect and can thus spare these patients from the adverse effects of the therapy. This means the studies on the PARP inhibitors with regard to a mutation in BRCA1 or BRCA2 5 ,  6 , a study on immunotherapy with atezolizumab and another study on the treatment of patients with HER2-negative, hormone-receptor-positive breast cancer with the PI3K inhibitor alpelisib 7 . This overview summarises the latest developments on this basis and reports on current findings, taking recent congresses such as the San Antonio Breast Cancer Symposium 2019 into account. New therapies for patients with HER2-positive breast cancer are also presented, as are findings on the comparison between a CDK4/6-inhibitor-based therapy and chemotherapy and the benefit of biomarkers.

Treatment of Patients with Advanced HER2-positive Breast Cancer

Trastuzumab-deruxtecan

Trastuzumab-deruxtecan (DS-8201a, T-Dxd) is a newly developed substance from the class of antibody-drug conjugates (ADC) 8 which is already known in our field through T-DM1. The new substance is composed of the monoclonal antibody trastuzumab and the cytostatically active DXd which are chemically bound through a linker 9 . In comparison to T-DM1, there is a higher ratio of cytostatic molecule to antibody molecule in the case of T-Dxd, as well as a very stable linker which ensures an easy release of active substance in the cell, as a result of which a potentially cytotoxic effect on the neighbouring cells is also expected. The cytostatic agent which is split intracellularly is a topoisomerase-1 inhibitor. There were already data published in 2019 from a phase I study available 10 . In a recently published phase II study with 184 evaluable patients following pretreatment with T-DM1 and a median of 6 previous therapies, an impressive response rate of 60.9% was seen (95% confidence interval [CI]: 53.4 – 68) as was a percentage of patients without progression after 6 months of 76.1% (95% CI: 69.3 – 82.1). The progression-free survival (PFS) was 14.8 months (95% CI: 13.8 – 16.9). The most common adverse effect was nausea, generally grade I and II. However, 13.6% of patients developed interstitial lung disease with a total of 4 (2.2%) deaths 11 . This adverse effect of interstitial lung disease can evidently be favourably influenced by early detection and treatment. Phase III studies with this substance in various treatment situations are currently ongoing. There are also indications that trastuzumab-deruxtecan is effective in tumours which do not show any overexpression but rather only expression of HER2. Studies investigating this issue are also currently ongoing. The substance has been approved in the USA since the end of December 2019.

Tucatinib

Tucatinib is a tyrosine kinase inhibitor which is specifically directed against HER2. In San Antonio, the results of the HER2Climb study were presented: it involved 612 patients who had all been pretreated with trastuzumab/pertuzumab as well as with T-DM1 and who had already received a median of 4 lines of therapy 12 . The patients were treated with capecitabine and trastuzumab plus placebo or tucatinib. The study was positive for the primary endpoint of progression-free survival with a risk reduction (RR) in the overall collective of 46% (p < 0.00 001). The survival in the treatment group after 12 months was 33% compared to 12% in the control group. The median overall survival was 7.8 months in the treatment group and 5.6 months in the control group. About 48% of the patients in the study had brain metastases and also in this subgroup, a clear advantage for progression-free survival was identified, with a similar hazard ratio (HR) of 0.46. In the subgroup with brain metastases, 25% of the patients on tucatinib and 0% of the patients on placebo were still without disease progression after one year. This corresponds to earlier data which had indicated good efficacy in CNS metastases as well 13 . The most frequent adverse effects in the HER2Climb study were diarrhoea, transaminase elevation and hand-foot syndrome. The number of therapy discontinuations was overall low: 3% for placebo and 6% for tucatinib administration.

It can thus be assumed that the combination of capecitabine, trastuzumab and tucatinib will be a new, valuable therapeutic option following pretreatment with trastuzumab/pertuzumab as well as T-DM1, as soon as approval is available.

Margetuximab

Margetuximab is a modified antibody against HER2 which is intended to impart increased immunity for the antibody-dependent cellular toxicity. In addition, adaptive immunity is to be induced. In the phase III “SOPHIA” study with 536 intensively pretreated patients, the combination with margetuximab plus chemotherapy was noted to be slightly superior to the administration of trastuzumab and chemotherapy 14 . The progression-free survival was extended from 4.9 to 5.8 months (HR 0.76, p < 0.033). Patients with a genetic variant of the FC receptor appear to benefit more from the substance, however the substance must still define its significance in everyday clinical practice.

Treatment of Patients with Advanced TNBC Breast Cancer

Additional interim analysis of the IMpassion130 study

The IMpassion130 study compared therapy with atezolizumab and nab-paclitaxel with nab-paclitaxel alone in patients with advanced, triple-negative breast cancer (TNBC) in first-line therapy. After the first interim analysis after 12.9 months of median follow-up in the main analysis (PD-L1 immune-cell-positive and -negative) had not shown any significant advantage in overall survival (HR = 0.84, 95% CI: 0.69 – 1.02; p = 0.08), but in the subgroup analysis of the PD-L1 immune-cell-positive tumours, a clinically significant difference in the median overall survival of 9.5 months (15.5 months with nab-paclitaxel and 25 months with atezolizumab and nab-paclitaxel) 15 was demonstrated, the next interim analysis has now been published 16 . This second interim analysis showed a nearly 6-month longer median follow-up, and in the overall survival comparison, it showed an HR of 0.86 (95% CI: 0.72 – 1.02, p = 0.078). In the comparison in the PD-L1 immune-cell-positive subgroup, the median overall survival times were 18 months with nab-paclitaxel and 25 months with atezolizumab and nab-paclitaxel 16 . Thus the results of the first interim analysis were able to be confirmed in the sense that little had changed with regard to effect sizes.

PARP inhibitors

Patients with a BRCA1 mutation develop TNBC more often than patients without a BRCA1/2 mutation 17 . However, about 50% of breast cancers in patients with a BRCA1 mutation are not triple-negative 17 . In patients with BRCA2 -positive breast cancer, this connection was not able to be proven. For this reason, the greater proportion of patients with a BRCA1/2 mutation are hormone-receptor-positive 18 . In view of this, patients with positive and negative hormone receptor were included in the large phase III studies on the treatment of patients with advanced HER2-negative breast cancer with a BRCA1/2 mutation 5 ,  6 . Both studies were positive for the overall population. A third study has now been added which compared the PARP inhibitor veliparib in combination with carboplatin and paclitaxel with chemotherapy alone. In this study as well, the therapy with the PARP inhibitor had significantly better progression-free survival (HR = 0.705; 95% CI: 0.566 – 0.877; p = 0.002) 19 . In the PARP inhibitor group, a probability of progression-free survival of 26% was able to be observed in this population after 3 years 19 , while this was 10% or lower in the other two studies 5 ,  6 . Even if the numbers of cases at the time of the observation were small, the question arises as to whether long-term disease control can be achieved with the PARP inhibitor therapies in a portion of the patients.

Treatment of Patients with Advanced, Hormone-Receptor-Negative, HER2-positive Breast Cancer

Comparison of the CDK4/6-based therapies with chemotherapy

The combination of CDK4/6 inhibitors with an anti-hormonal therapy is considered nowadays to be the new standard in the treatment of metastatic hormone-receptor-positive HER2-negative breast cancer. Phase III studies with palbociclib, ribociclib and abemaciclib in combination with aromatase inhibitors or with fulvestrant demonstrate a significant improvement of the PFS and, to some extent, of overall survival. In addition, the toxicity profile is relatively favourable in comparison to chemotherapy. In international guidelines, the endocrine combination therapy is therefore recommended nowadays, with the exception of patients with a so-called visceral crisis or high need for rapid remission.

However, there are only a few results available to date on the direct comparison between the endocrine combination therapy and a monochemotherapy in this setting.

The PEARL study compared the combination of exemestan or fulvestrant plus palbociclib versus a monochemotherapy with capecitabine in patients with metastatic, hormone-receptor-positive, HER2-negative breast cancer 20 . The results do not demonstrate any significant difference in the PFS between the two therapies (endocrine therapy [ET] with palbociclib 7.4 months, capecitabine 9.4 months, HR = 1.09, 95% CI: 0.9 – 1.31). However, the toxicities in the chemotherapy group were significantly higher, particularly with a higher rate of hand-foot syndrome, diarrhoea, fatigue and anaemia ( Fig. 1 ).

Fig. 1.

Fig. 1

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 PEARL study: Comparison of the toxicity of a monochemotherapy with capecitabine versus the combination of exemestan or fulvestrant, plus palbociclib (data from 20 ).

A Korean study (Young PEARL) investigated this question in premenopausal patients 20 . In this study, the combination of palbociclib, exemestan and leuprorelin demonstrated a significantly elevated PFS rate (HR = 0.659, 95% CI: 0.43 – 0.954, p = 0.046).

On the basis of the present data, it cannot be definitively assessed at present which therapeutic sequence is optimal for a patient with metastatic, hormone-receptor-positive, HER2-negative breast cancer and which patient would still benefit from chemotherapy.

Biomarkers

Prediction of late recurrences in hormone-receptor-positive breast cancer patients

The “Clinical Treatment Score at 5 years” (CTS5) was developed to be able to estimate, by means of clinical-pathological parameters, the risk for the late development of a distant recurrence (DR) in patients with hormone-receptor-positive breast cancer after completing 5 years of endocrine therapy 21 . The data set of the ATAC study (n = 4735) was used here to generate the CTS5 22 , the data from the BIG 1 – 98 studies (n = 6711) 23 were used to validate the CTS5.

To calculate the CTS5, node status, tumour size, grading and patient age were entered into a CTS5 calculator ( www.cts5-calculator.com ). Then one obtains a score and the resultant risk of developing a distant metastasis within 5 – 10 years after completing 5 years of endocrine therapy. A differentiation is made here between three risk groups with corresponding cut-off values: low risk (≤ 5%), intermediate risk (5 – 10%) and high risk (> 10%).

In the TAILORx study, 10 273 node-negative, hormone-receptor-positive patients were divided into 3 risk groups using the Oncotype DX ® multigene assay in order to evaluate the benefit of chemoendocrine therapy (CET) versus ET alone. In doing so, cut-off values which are lower than the previous commercial values were used (low risk recurrence score [RS] 0 – 10, intermediate risk RS 11 – 25 and high risk RS 26 – 100). The results of the study published in 2018 24 which have been much discussed by now were able to show that, in a patient aged > 50 years with an RS up to 25, there is no benefit for chemotherapy. The situation was somewhat different for the patient group aged ≤ 50 years since in this group, there is a reduced benefit starting at an RS of 16 24 .

The question now arises whether the CTS5 could also be validated in a more current patient collective, namely that of the TAILORx study, and whether the risk classification according to the Oncotype DX ® corresponds with that of the CTS5. For this purpose, 7353 patients from the TAILORx study were identified who had not suffered any DR after 5 years of ET 25 .

The patients were divided into two groups according to their therapy: 4069 patients with an ET (RS 0 – 10 and 11 – 25) and 3284 patients with a CET (RS 11 – 25 and RS 26 – 100). The proportion of patients with an RS of 26 – 100 was 629 patients and thus represented the smallest group 25 .

75.5% of the ET group was able to be allocated to the CTS5 low risk group, 23.2% to the intermediate group and 1.3% of the high risk group. The risk for a DR was, correspondingly, 2.5, 5.2 and 4.3%. In the group receiving chemoendocrine therapy, 2.4% of the patients with a risk of a distant recurrence of 9.5% were able to be identified for CTS5 high risk. Thus the CTS5 confirmed the risk classification using Oncotype DX ® 25 .

A second analysis was performed adjusted to age. Here, the patients were differentiated not only according to their therapy but also according to the age of ≤ 50 and > 50 years.

Overall, it can be concluded that the TAILORx cohort demonstrated a lower risk of a DR (RS 0 – 25, ET: 3.1% and RS 11 – 100 CET: 3/8%), however the CTS5 also had high predictive power for the prognosis regarding a DR. The highest prognostic significance was in the intermediate and high-risk group (RS11 – 100) according to the Oncotype DX. In patients with an RS of 0 – 10 (low risk), the prognostic significance was not significant 25 . A further limitation must be made for the CTS5 in the group of patients aged ≤ 50 in which it was less prognostic overall than in the group aged > 50 years. Thus at present, the CTS5 should not yet be used in this group.

“Liquid biopsy”

In recent years, the “liquid biopsy” using circulating tumour cells (CTCs) or circulating (ct-) DNA has become increasingly important in the breast cancer clinical study landscape. While CTCs are primarily used for therapy monitoring, the mutation analysis of the ctDNA plays a major role in therapy selection. The advantage of the “liquid biopsy” is that it can be easily repeated at any point in time through a simple blood draw, for example, for the re-evaluation of therapy-related markers. The need was recently confirmed within the scope of the AURORA study which investigated the molecular profile between the primary tumour and corresponding metastases 26 . In 30% of patients with a luminal primary tumour, a change in the subtype in the case of metastasis was seen which could mean a change in the therapeutic concept, where applicable.

If the representative biopsy of the metastasis is not possible, the liquid biopsy can be used, whereby the comparability of the prognostic and predictive significance between CTCs and ctDNA in the primary as well as in the metastatic breast cancer situation is still unclear.

In a neoadjuvant study, Radovich et al. investigated the prognostic significance of CTCs and ctDNA in 196 patients with TNBC and no pathological complete remission (pCR) following the neoadjuvant situation 27 . The clinical follow-up was 17.2 months. The detection of ctDNA correlated with a significantly lower DFS, distant DFS and OS. By contrast, the detection of CTCs was associated only with a trend for a worse clinical outcome. The CTC positivity did not correlate with the detection of ctDNA. This underscores the possible differences in the tumour-biological significance. If patients were positive for both markers, they had the worst prognosis. By contrast, if there was no evidence of CTC and ctDNA, the OS was the highest (2-year survival rate [YSR] 76 vs. 51%, p = 0.0074). These data confirm the clinical relevance of ctDNA for the detection of a prognostically relevant minimal residual disease. The further characterisation with regard to therapy-relevant mutations could additionally contribute to the selection of a suitable postneoadjuvant therapeutic strategy in this patient collective. It is planned to prospectively investigate this question as part of the PERSEVERE trial. If a therapy-relevant mutation is proven, the patients with non-pCR receive targeted postneoadjuvant therapy.

The concept of therapy selection based on ctDNA was already investigated in the metastatic setting within the scope of the PlasmaMatch study 28 . Overall, ctDNA specimens from a total of 1044 metastatic patients were investigated for therapy-relevant mutations. The ctDNA analysis lasted 13 days on average. The most frequently detected genetic changes were ESR-1 (27.7%), AKT1 (4.29%) followed by HER2 mutations (2.7%). In the case of hormone-receptor-positive breast cancer, ESR-1 and PIK3CA mutations were detected in particular. HER2 mutations were also found in HER2-negative breast cancer 29 . 131 patients were able to be treated with molecular genetic therapy, depending on the detected mutation ( Table 1 ). The therapeutic strategy was assessed as effective if at least 3 or more out of 16 patients in the respective therapy cohort responded (exception: cohort A: 13 out of 78). The results show that if a HER2 mutation is present, neratinib may be a promising approach. The AKT inhibitor capivasertib is a possible therapeutic strategy if an AKT mutation is present, independent of hormone receptor status. Conversely, the escalation of the fulvestrant dose if an ESR1 mutation is present was not effective.

Table 1  Therapy cohorts of the PLASMAMATCH study depending on the therapy-relevant mutation.

Therapy cohorts Cohort A (only ER pos.) Cohort B Cohort C (only ER pos.) Cohort D
* Initial fulvestrant 500 mg d1, d8, d15 (loading dose)
** Response rate 33% (2 of 6)
No. of patients 74 20 18 19
Mutation ESR1 mutation HER2 mutation AKT1 mutation AKT-1 (ER-) PTEN
Therapy Fulvestrant 500 mg d1/d15 q28d* Neratinib+ fulvestrant (if ER pos.) Capivasertib + fulvestrant Capivasertib
CRR 8.1% (6/74) 25% (5/20) 22% (4/18) 10.5% (2/19)
Efficacy no yes yes no (yes for AKT-1)**
PFS in months 2.2 (1.7 – 5.3) 5.4 (3.4 – 9.1) 10.2 (3.2 – 18.2) 3.4 (1.8 – 5.5)
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These data prove the potential benefit of the strategy of selecting effective therapies based on the tumour mutations of the ctDNA. For this reason, intensive efforts for comprehensive and quality-assured ctDNA determination as well as for the implementation of molecular tumour boards for senological patients should be made.

Supportive Therapy and Patient Participation

Drug therapies are steadily advancing. However, they are only optimal if associated adverse effects are sufficiently controlled and supportive therapies prevent early discontinuation, preserve quality of life, and reduce long-term toxicities.

Taxanes are standard in neo/adjuvant as well as in metastatic therapy. In the case of EBC, there is currently a trend for dose-dense therapy, particularly if there is greater node involvement 30 . A traditional adverse effect of taxanes is sensory neuropathy. According to published studies, the prevalence is 15 – 30% and the long-term (chronic) neuropathy is indicated at 2 – 4%. However, the corresponding follow-up is lacking in numerous studies. Chronic neuropathy appears far more frequently when treating patients as part of aftercare. A prospective study was recently presented in which the rate of persistent sensory peripheral neuropathy in the clinical setting and the influence on quality of life was analysed 31 . 176 patients with therapy containing taxanes (52% paclitaxel; 47% docetaxel) received questionnaires on quality of life (EORTC) as well as on chemotherapy-induced peripheral neuropathy. With a median time since the last taxane of 30 months, the total neuropathy rate (74.4%) was significantly higher than in previous studies. Subsequently, in months 6 – 24 after therapy, a rate of 82.5% (n = 52) was noted; in months 25 – 48, a rate of 74.6% (n = 47) was noted and in months 49 – 120, a rate of 64% (n = 32) was noted. The moderate and severe neuropathy, in contrast to no or mild neuropathy, led to a decrease in the average quality of life scores from 75 to 50 (p = 0.0062). Existing diabetes mellitus was the only comorbidity with a significant association with higher neuropathy scores (p = 0.03). In addition, higher neuropathy scores were seen under paclitaxel in comparison to docetaxel (p = 0.0001) 31 . The results should be included in the information provided to patients. In patients with diabetic neuropathy, alternative therapies should be considered. In addition, prophylactic measures (e.g. vibration training and balance exercises) as well as the early introduction of supportive therapies should be explained.

Another chemotherapy toxicity is ovarian insufficiency in premenopausal patients. Here the addition of GnRH analogues to chemotherapy independent of hormone receptor status can be considered 32 . Currently the OPTION study with 227 premenopausal patients with early breast cancer in whom quality of life with and without GnRH analogues on chemotherapy was documented at the start of therapy, after 3, 6, 12, 18, 24 months and then every 5 years demonstrated a significant worsening in quality of life on chemotherapy due to increased menopausal symptoms (p = 0.02) 33 . This should be integrated into the informational discussion. However, over the long term, there was an improvement – even if not significant – in quality of life and adverse endocrine symptoms.

Moreover, it should also be taken into account that in Germany, the age at first pregnancy is steadily rising and increasingly more women who have not yet completed family planning are confronted with the diagnosis of breast cancer and its consequences. Depending on the individual chemotherapeutic agents, the dosage, the duration of therapy, the form of application and concomitant therapies such as simultaneous radiation therapy, the amenorrhoea rate in women aged 20 – 34 years is 10% and in women aged 35 – 39, it is 30%. As part of a current analysis, stress due to the subject of fertility, the use of fertility-preserving strategies and the impact of concerns regarding fertility on the therapeutic decision were analysed in 419 breast cancer patients aged ≤ 45 years 34 . Overall, 32% of patients (n = 133) were worried about fertility – 73% of those aged ≤ 35 years, 28% of those aged 36 – 40 and 13% of those aged > 40 years (p < 0.01). Of these patients, 88% had in-depth discussions with their attending physicians. In 16% (n = 67), concern about fertility influenced the therapeutic decision (3% switched to another chemotherapy, 1% had no hormone therapy, 8% had hormone therapy < 5 years). In total, only 29 patients (7%) utilised fertility-preserving measures, such as cryopreservation of embryos (n = 14), eggs (n = 14) or GnRH analogues (n = 12). Accordingly, a need for optimisation with regard to counselling and the initiation of measures is advisable.

In recent years, significant advancements in antiemesis have been achieved. However, an investigation of 58 000 male and female patients upon a visit to an emergency department showed that 10% of them visited the emergency department due to acute chemotherapy-associated nausea or emesis 35 . Supportive therapies can only be as good as they are also used. Particularly in the case of therapies containing anthracycline and platinum, NK1 receptor antagonists (NK1-RA) and a combination with 5-HT3 antagonists are recommended. In a study with 402 patients with ≥ 1 completed cycle of anthracycline and cyclophosphamide who received netupitant and palonosetron (NEPA) orally or i. v. and dexamethasone orally, only 1% of the patients required acute treatment of chemo-induced nausea and vomiting 35 . There was no inpatient admission as a result. The risk for acute treatment was 5 × and 8 × higher, respectively, in the case of other antiemetic prophylaxes.

In an interim analysis of the NIS AkyPRO 36 the quality of life within the framework of a generally highly emetogenic chemotherapy on NEPA was documented in the largest subgroup (n = 986/2500). Over 84% of the patients reported that vomiting had no influence on everyday life.

Data which substantiate a comparability of oral and intravenous NEPA with regard to tolerability and efficacy were presented in another work 37 . As compared to other NK1-RA, NEPA i. v. has a safety-relevant advantage. No hypersensitivity and no reactions at the injection sites were reported.

Outlook

As described in the recently published cancer statistics in the United States, the mortality for all types of cancer has decreased by 2.2%, more than ever before 38 . Since the early 1990s, breast cancer has also had a steady decrease in cancer mortality ( Fig. 2 ). Until the end of the 1990s, the yearly decrease was over 3% and since then, it has been between 1.3 and 1.9%. The studies reported in this work support the fact that such steady successes regarding the continual reduction in breast cancer mortality can be achieved. It can be assumed that, with improved prevention, estimation of prognosis, new therapies in the adjuvant situation and the advent of digitisation, a further reduction in mortality can also be achieved in the coming years.

Fig. 2.

Fig. 2

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 Breast cancer deaths annually per 100 000 women in the United States (data from 38 ).

Acknowledgements

This work was developed in part as a result of support from Hexal and Riemser, as well as the PRAEGNANT network which is supported by Pfizer, Hexal, Celgene, Daiichi-Sankyo, Merrimack, Eisai, AstraZeneca and Novartis. None of the companies played a role in the drafting of this manuscript. The authors alone are responsible for the content of the manuscript.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firmen Hexal und Riemser, sowie des PRAEGNANT-Netzwerks, das von den Firmen Pfizer, Hexal, Celgene, Daiichi-Sankyo, Merrimack, Eisai, AstraZeneca und Novartis unterstützt wird. Keine der Firmen hatte einen Anteil bei der Verfassung dieses Manuskripts. Für den Inhalt des Manuskripts sind alleine die Autoren verantwortlich.

Footnotes

Conflict of Interest/Interessenkonflikt A. D. H. received speaker and consultancy honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi-Sankyo, Hexal and Pfizer. F. O. received speaker and consultancy honoraria from Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Chugai, Celgene, Cellex, Eisai, Gilead, Hexal, Ipsen, Janssen-Cilag, Merck, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Riemser, Roche, Servier, Shire, Tesaro, Teva. H.-C. K. received honoraria from Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, Astra Zeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche, Genomic Health, Theramex, ClinSol and onkowissen.de, travel support from Carl Zeiss meditec, Novartis, Amgen, Astra Zeneca, Pfizer LIV Pharma, Genomic Health, Tesaro and Daiichi-Sankyo and owns stock from Theraclion and Phaon Scientific. P. A. F. received honoraria from Novartis, Pfizer, Roche, Amgen, Celgene, Daiichi-Sankyo, AstraZeneca, Merck-Sharp & Dohme, Eisai, Puma and Teva. His institution conducts research with funding from Novartis and Biontech. H. T. received honoraria from Novartis, Roche, Celgene, Teva, Pfizer and travel support from Roche, Celgene and Pfizer. J. E. received honoraria from Astra Zeneca, Roche, Celgene, Novartis, Lilly, Pfizer, Pierre Fabre, Teva and travel support from Celgene, Pfizer, Teva and Pierre Fabre. M. P. L. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Genomic Health and Roche and has received honoraria for lectures and medical education activities MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac, onkowissen.de, ClinSol and Eisai. V. M. received speaker honoraria from Amgen, Astra Zeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag and consultancy honoraria from Genomic Health, Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Novartis, MSD, Daiichi-Sankyo and Eisai, Lilly, Tesaro and Nektar. E. B. received honoraria from Novartis, Hexal and onkowissen.de for consulting, clinical research management or medical education activities. A. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH and promedicis GmbH. W. J. received honoraria and research grants from Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daiichi-Sankyo, Tesaro. F. S. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen and Roche and received honoraria for lectures from Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis and Pfizer. A. W. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai, Celgene, Teva, Hexal, AstraZeneca, Sirtex, MSD and received honoraria for lectures from Novartis, Pfizer, Aurikamed, RocheAmgen, Eisai, Lilly, AstraZeneca, Genomic Health, ClinSol, onkowissen.de. D. L. received honoraria from Amgen, AstraZeneca, ClinSol, Celgene, Lilly, Loreal, MSD, Novartis, onkowissen.de, Pfizer, Tesaro, Teva. T. N. F. has participated on advisory boards for Amgen, Daiichi-Sankyo, Novartis, Pfizer, and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Celgene, Daiichi-Sankyo, Roche, Novartis and Pfizer. M. T. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Genomic Health and Roche and has received honoraria for lectures from MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, and AstraZeneca. M. W. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer and Roche. J. H. reports receiving speakers bureau honoraria from Celgene, Novartis and Roche, and is a consultant/advisory board member for Amgen, Celgene, Novartis and Roche./ A. D. H. hat Referenten- und Beraterhonorare von AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi-Sankyo, Hexal und Pfizer erhalten. F. O. hat Referenten- und Beraterhonorare von Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Chugai, Celgene, Cellex, Eisai, Gilead, Hexal, Ipsen, Janssen-Cilag, Merck, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Riemser, Roche, Servier, Shire, Tesaro und Teva erhalten. H.-C. K. hat Honorare von Carl Zeiss meditec, Teva, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche, Genomic Health, Theramex, ClinSol und onkowissen.de sowie Reiseförderungen von Carl Zeiss meditec, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer LIV Pharma, Genomic Health, Tesaro und Daiichi Sankyo erhalten und hält Aktien von Theraclion und Phaon Scientific. P. A. F. hat Honorare von Novartis, Pfizer, Roche, Amgen, Celgene, Daiichi-Sankyo, AstraZeneca, Merck-Sharp & Dohme, Eisai, Puma und Teva erhalten. Die Forschungsaktivitäten seiner Einrichtung werden finanziell von Novartis und Biontech unterstützt. H. T. hat Honorare von Novartis, Roche, Celgene, Teva und Pfizer sowie Reiseförderungen von Roche, Celgene und Pfizer erhalten. J. E. hat Honorare von AstraZeneca, Roche, Celgene, Novartis, Lilly, Pfizer, Pierre Fabre und Teva sowie Reiseförderungen von Celgene, Pfizer, Teva und Pierre Fabre erhalten. M. P. L. war Mitglied von Beratungsgremien für AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Genomic Health und Roche und hat Honorare für Vorträge sowie medizinische Schulungen von MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac, onkowissen.de, ClinSol und Eisai erhalten. V. M. hat Referentenhonorare von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag sowie Beraterhonorare von Genomic Health, Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Novartis, MSD, Daiichi-Sankyo, Eisai, Lilly, Tesaro und Nektar erhalten. E. B. hat Honorare von Novartis, Hexal und onkowissen.de für Beratungstätigkeiten, die Leitung klinischer Forschungsvorhaben bzw. medizinische Schulungen erhalten. A. S. hat Honorare von Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH und promedicis GmbH erhalten. W. J. hat Honorare und Forschungsstipendien von Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daiichi-Sankyo und Tesaro erhalten. F. S. war Mitglied von Beratungsgremien für Novartis, Lilly, Amgen und Roche und hat Vortragshonorare von Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis und Pfizer erhalten. A. W. war Mitglied von Beratungsgremien für Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai, Celgene, Teva, Hexal, AstraZeneca, Sirtex und MSD und hat Vortragshonorare von Novartis, Pfizer, Aurikamed, RocheAmgen, Eisai, Lilly, AstraZeneca, Genomic Health, ClinSol und onkowissen.de erhalten. D. L. hat Honorare von Amgen, AstraZeneca, ClinSol, Celgene, Lilly, Loreal, MSD, Novartis, onkowissen.de, Pfizer, Tesaro und Teva erhalten. T. N. F. war Mitglied von Beratungsgremien für Amgen, Daiichi-Sankyo, Novartis, Pfizer und Roche und hat Vortragshonorare von Amgen, Celgene, Daiichi-Sankyo, Roche, Novartis und Pfizer erhalten. M. T. war Mitglied von Beratungsgremien für AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Genomic Health und Roche und hat Vortragshonorare von MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health und AstraZeneca erhalten. M. W. war Mitglied von Beratungsgremien für AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer und Roche. J. H. gibt an, Referentenvermittlungshonorare von Celgene, Novartis und Roche zu erhalten, und ist Berater/Mitglied von Beratungsgremien für Amgen, Celgene, Novartis und Roche.

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Update Mammakarzinom 2020 Teil 2 – fortgeschrittenes Mammakarzinom: neue Substanzen und Einzug diagnostikabhängiger Therapien

Zusammenfassung

Für Patientinnen mit einem lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten Mammakarzinom wurden in den letzten Jahren neue und effektive Therapien wie CDK4/6-Inhibitoren, PARP-Inhibitoren und ein PD-L1-Inhibitor eingeführt. In dieser Übersichtsarbeit wird ein Update zu den vorhandenen Studien mit ihrer Datenlage gegeben. Ebenso werden 2 innovative Anti-HER2-Therapien dargestellt (Trastuzumab-Deruxtecan und Tucatinib), für die die Ergebnisse aus neue Studien berichtet worden sind. Molekulare Tests bieten die Möglichkeit, Patientinnenpopulationen zu definieren oder auch Therapieverläufe zu monitorieren. Dieses kann helfen, Patientinnen mit spezifischen Eigenschaften zu identifizieren, um diesen eine individuelle zielgerichtete Therapie im Rahmen von Studien zukommen zu lassen. In einer großen Studie konnte der Nutzen einer solchen Biomarkerstudie zum ersten Mal beschrieben werden.

Schlüsselwörter: fortgeschrittenes Mammakarzinom, Metastasen, Therapie, Mutationstestung, Immuntherapie, PARP, CDK4/6, BRCA1/2, PD-L1

Einführung

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem bzw. metastasiertem Mammakarzinom haben sich in den letzten Jahren bedeutsame Fortschritte ergeben. Neben den Studien, die für die Hinzunahme von CDK4/6-Inhibitoren eine Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) gezeigt haben 1 ,  2 ,  3 ,  4 , wurde für einige Studien eine Begleitdiagnostik etabliert, welche die Patientinnenpopulation selektieren kann, bei denen die Therapie wirkt, und auch die Patientinnen identifiziert, bei denen die Therapie nicht wirkt und somit diesen Patientinnen die Nebenwirkungen der Therapie ersparen kann. Gemeint sind die Studien zu den PARP-Inhibitoren in Bezug auf eine Mutation in BRCA1 oder BRCA2 5 ,  6 , eine Studie zur Immuntherapie mit Atezolizumab und eine weitere Studie zur Behandlung von Patientinnen mit einem HER2-negativen, hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom mit dem PI3K-Inhibitor Alpelisib 7 . Diese Übersichtsarbeit fasst die neuesten Entwicklungen auf dieser Grundlage zusammen und berichtet über aktuelle Erkenntnisse unter Berücksichtigung kürzlicher Kongresse wie dem San Antonio Breast Cancer Symposium 2019. Neue Therapien für Patientinnen mit einem HER2-positiven Mammakarzinom werden ebenso vorgestellt wie Erkenntnisse zum Vergleich zwischen einer CDK4/6-Inhibitor basierten Therapie und Chemotherapie und dem Nutzen von Biomarkern.

Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positiven Mammakarzinom

Trastuzumab-Deruxtecan

Trastuzumab-Deruxtecan (DS-8201a, T-Dxd) ist eine neuentwickelte Substanz aus der Klasse der Medikamenten-Antikörper-Konjugate („Antibody-Drug-Conjugates“, ADC) 8 , die in unserem Fachgebiet bereits durch T-DM1 bekannt ist. Die neue Substanz setzt sich aus dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab und dem zytostatisch wirkenden DXd zusammen, die über einen Linker chemisch gebunden sind 9 . Im Vergleich zu T-DM1 besteht bei T-Dxd das höhere Verhältnis von Zytostatikamolekül zu Antikörpermolekül sowie ein sehr stabiler Linker, der für eine einfach Wirkstoffabgabe in die Zelle sorgt, wodurch man sich auch einen potenziellen zytotoxischen Effekt auf die Nachbarzellen verspricht. Das intrazellulär abgespaltene Zytostatikum ist ein Topoisomerase-1-Hemmer. Es lagen bereits im Jahre 2019 publizierte Daten aus einer Phase-I-Studie vor 10 . In einer kürzlich publizierten Phase-II-Studie, mit 184 auswertbaren Patientinnen nach Vorbehandlung mit T-DM1 und im Median 6 Vortherapien, zeigte sich eine beeindruckende Ansprechrate von 60,9% (95%-Konfidenzintervall [KI]: 53,4 – 68) und einem Anteil von Patientinnen ohne Progress nach 6 Monaten von 76,1% (95%-KI: 69,3 – 82,1). Das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 14,8 Monate (95%-KI: 13,8 – 16,9). Die häufigste Nebenwirkung war Übelkeit, meist Grad I und II. Allerdings entwickelten 13,6% der Patientinnen eine interstitielle Lungenerkrankung mit insgesamt 4 (2,2%) Todesfällen 11 . Diese Nebenwirkung einer interstitiellen Lungenerkrankung ist offenbar durch frühe Erkennung und Behandlung günstig zu beeinflussen. Phase-III-Studien mit dieser Substanz in verschiedenen Behandlungssituationen laufen derzeit. Es existieren zudem Hinweise, dass Trastuzumab-Deruxtecan bei Tumoren effektiv ist, die keine Überexpression, sondern lediglich eine Expression von HER2 zeigen. Auch zu dieser Fragestellung laufen derzeit Studien. Die Substanz ist seit Ende Dezember 2019 in den USA zugelassen.

Tucatinib

Tucatinib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor, der spezifisch gegen HER2 gerichtet ist. In San Antonio wurden die Ergebnisse der Studie HER2Climb mit 612 Patientinnen vorgestellt, die alle mit Trastuzumab/Pertuzumab sowie mit T-DM1 vorbehandelt waren und im Median zuvor bereits 4 Therapielinien erhalten hatten 12 . Die Patientinnen wurden mit Capecitabin und Trastuzumab plus Placebo oder Tucatinib behandelt. Die Studie war positiv für den primären Endpunkt progressionsfreies Überleben mit einer Risikoreduktion (RR) im Gesamtkollektiv von 46% (p < 0,00001). Das Überleben in der Behandlungsgruppe nach 12 Monaten betrug 33%, verglichen mit 12% in der Kontrollgruppe. Das mediane Gesamtüberleben betrug 7,8 Monate in der Behandlungsgruppe und 5,6 Monate in der Kontrollgruppe. Rund 48% der Patientinnen in der Studie hatten Hirnmetastasen, und auch in dieser Subgruppe war mit einer ähnlichen Hazard Ratio (HR) von 0,46 ein klarer Vorteil für das progressionsfreie Überleben zu erkennen. Bei der Subgruppe mit Hirnmetastasen waren nach einem Jahr noch 25% der Patientinnen unter Tucatinib und 0% der Patientinnen unter Placebo ohne Progression der Erkrankung. Dieses passt zu früheren Daten, die auf eine gute Effektivität auch bei ZNS-Metastasen hingedeutet hatten 13 . Die häufigsten Nebenwirkungen in der HER2Climb-Studie waren Durchfall, Transaminasenerhöhung und Hand-Fuß-Syndrom. Die Zahl der Therapieabbrüche war insgesamt, mit 3% bei Placebo und 6% bei Gabe von Tucatinib, gering.

Somit kann man davon ausgehen, dass die Kombination aus Capecitabin, Trastuzumab und Tucatinib eine neue, wertvolle Therapieoption nach Vorbehandlung mit Trastuzumab/Pertuzumab sowie T-DM1 sein wird, sobald eine Zulassung vorliegt.

Margetuximab

Margetuximab ist ein modifizierter Antikörper gegen HER2, der eine stärkere Immunität für die antikörperabhängige zelluläre Toxizität vermitteln soll. Darüber hinaus soll eine adaptive Immunität induziert werden. In der Phase-III-Studie „SOPHIA“ mit 536 intensiv vorbehandelten Patientinnen zeigte sich die Kombination mit Margetuximab plus Chemotherapie der Gabe von Trastuzumab und Chemotherapie leicht überlegen 14 . Das progressionsfreie Überleben wurde von 4,9 auf 5,8 Monate verlängert (HR 0,76, p < 0,033). Patientinnen mit einer genetischen Variante des FC-Rezeptors scheinen mehr von der Substanz zu profitieren, allerdings wird die Substanz noch ihren Stellenwert im klinischen Alltag definieren müssen.

Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem TNBC-Mammakarzinom

Weitere Interimsanalyse der IMpassion130-Studie

Die IMpassion130-Studie hat bei Patientinnen mit einem fortgeschrittenen, triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) in der 1. Therapielinie eine Therapie mit Atezolizumab und nab-Paclitaxel mit nab-Paclitaxel alleine verglichen. Nachdem die 1. Interimsanalyse nach 12,9 Monaten medianem Follow-up in der Hauptanalyse (PD-L1-Immunzell-positive und -negative) keinen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil (HR = 0,84, 95%-KI: 0,69 – 1,02; p = 0,08) gezeigt hatte, aber in der Subgruppenanalyse der PD-L1-Immunzell-positiven Tumoren einen klinisch bedeutsamen Unterschied im medianen Gesamtüberleben von 9,5 Monaten (15,5 Monate mit nab-Paclitaxel und 25 Monate mit Atezolizumab und nab-Paclitaxel) 15 nachwies, wurde nun die nächste Interimsanalyse veröffentlicht 16 . Diese zweite Interimsanalyse zeigte ein fast 6 Monate längeres medianes Follow-up, und im Gesamtüberlebensvergleich eine HR von 0,86 (95%-KI: 0,72 – 1,02, p = 0,078). Beim Vergleich in der PD-L1-Immunzell-positiven Subgruppe waren die medianen Gesamtüberlebenszeiten 18 Monate mit nab-Paclitaxel und 25 Monate mit Atezolizumab und nab-Paclitaxel 16 . Somit konnten die Ergebnisse der 1. Interimsanalyse bestätigt werden, in dem Sinne, dass sich an den Effektgrößen wenig geändert hat.

PARP-Inhibitoren

Patientinnen mit einer BRCA1 -Mutation entwickeln häufiger ein TNBC als Patientinnen ohne eine BRCA1/2 -Mutation 17 . Jedoch sind ca. 50% der Mammakarzinome bei Patientinnen mit einer BRCA1 -Mutation nicht triple-negativ 17 . Bei Patientinnen mit einem BRCA2 -positiven Mammakarzinom konnte dieser Zusammenhang nicht nachgewiesen werden. Deswegen ist der größere Teil der Patientinnen mit einer BRCA1/2 -Mutation hormonrezeptorpositiv 18 . Vor diesem Hintergrund wurde in die großen Phase-III-Studien zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-negativen Mammakarzinom mit einer BRCA1/2 -Mutation Patientinnen mit positivem und negativem Hormonrezeptor eingeschlossen 5 ,  6 . Beide Studien waren für die Gesamtpopulation positiv. Nun ist eine 3. Studie hinzugekommen, welche den PARP-Inhibitor Veliparib in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel mit der Chemotherapie alleine verglich. Auch in dieser Studie hatte die Therapie mit dem PARP-Inhibitor ein signifikant besseres progressionsfreie Überleben (HR = 0,705; 95%-KI: 0,566 – 0,877; p = 0,002) 19 . In der PARP-Inhibitor-Gruppe konnte in dieser Population nach 3 Jahren eine progressionsfreie Überlebenswahrscheinlichkeit von 26% beobachtet werden 19 , während diese bei den anderen beiden Studien bei 10% oder niedriger lag 5 ,  6 . Auch wenn die Fallzahlen zu dem Zeitpunkt der Beobachtung klein waren, stellt sich die Frage, ob mit den PARP-Inhibitortherapien bei einem Teil der Patientinnen eine Langzeitkontrolle der Krankheit erreicht werden kann.

Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem hormonrezeptornegativen, HER2-positiven Mammakarzinom

Vergleich der CDK4/6-basierten Therapien mit Chemotherapie

Die Kombination von CDK4/6-Inhibitoren mit einer antihormonellen Therapie wird heute als neuer Standard in der Behandlung des metastasierten hormonrezeptorpositiven HER2-negativen Mammakarzinoms gesehen. Phase-III-Studien mit Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib in der Kombination mit Aromataseinhibitoren oder mit Fulvestrant zeigen eine deutliche Verbesserung des PFS und zum Teil des Gesamtüberlebens. Zudem ist das Toxizitätsprofil im Vergleich zu einer Chemotherapie relativ günstig. In internationalen Leitlinien wird daher heute die endokrine Kombinationstherapie mit Ausnahme von Patientinnen mit einer sogenannten viszeralen Krise bzw. einem hohen Remissionsdruck empfohlen.

Bisher liegen allerdings nur wenige Ergebnisse zum direkten Vergleich zwischen der endokrinen Kombinationstherapie und einer Monochemotherapie in diesem Setting vor.

Die PEARL-Studie verglich die Kombination von Exemestan, bzw. Fulvestrant, plus Palbociclib gegen eine Monochemotherapie mit Capecitabin bei Patientinnen mit einem metastasierten hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Mammakarzinom 20 . Die Ergebnisse zeigen keinen signifikanten Unterschied im PFS zwischen beiden Therapien (endokrine Therapie [ET] mit Palbociclib 7,4 Monate, Capecitabin 9,4 Monate, HR = 1,09, 95%-KI: 0,9 – 1,31). Allerdings waren die Toxizitäten in der Chemotherapiegruppe deutlich höher, insbesondere mit einer höheren Rate an Hand-Fuß-Syndrom, Diarrhö, Fatigue und Anämie ( Abb. 1 ).

Abb. 1.

Abb. 1

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 PEARL-Studie: Vergleich der Toxizität einer Monochemotherapie mit Capecitabin versus die Kombination von Exemestan, bzw. Fulvestrant, mit Palbociclib (Daten aus 20 ).

Eine koreanische Studie (Young PEARL) untersuchte diese Frage bei prämenopausalen Patientinnen 20 . In dieser Studie zeigte die Kombination von Palbociclib, Exemestan und Leuprorelin eine signifikant erhöhte PFS-Rate (HR = 0,659, 95%-KI: 0,43 – 0,954, p = 0,046).

Aufgrund der vorliegenden Daten kann derzeit nicht abschließend beurteilt werden, welche Therapiesequenz optimal für eine Patientin mit metastasiertem hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Mammakarzinom ist und welche Patientin noch von einer Chemotherapie profitieren würde.

Biomarker

Vorhersage von späten Rezidiven bei hormonrezeptorpositiven Mammakarzinompatientinnen

Der „Clinical Treatment Score at 5 years“ (CTS5) wurde entwickelt, um mittels klinisch-pathologischer Parameter das Risiko für das späte Auftreten eines distanten Rezidivs (DR) bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom nach Abschluss einer 5-jährigen endokrinen Therapie abschätzen zu können 21 . Der Datensatz der ATAC-Studie (n = 4735) diente dabei zur Erstellung 22 , die Daten der BIG 1 – 98-Studien (n = 6711) 23 zur Validierung des CTS5.

Um den CTS5 zu berechnen, werden Nodalstatus, Tumorgröße, Grading und Alter einer Patientin in einen CTS5-Rechner ( www.cts5-calculator.com ) eingegeben. Im Anschluss erhält man den Score und das daraus resultierende Risiko, ein Fernrezidiv innerhalb von 5 – 10 Jahren nach abgeschlossener 5-jähriger endokriner Therapie zu entwickeln. Dabei werden 3 Risikogruppen mit entsprechenden Cut-off-Werten unterschieden: Low Risk (≤ 5%), Intermediate Risk (5 – 10%) und High Risk (> 10%).

In der TAILORx-Studie wurden 10 273 nodal-negative, hormonrezeptorpositive Patientinnen mittels des Oncotype DX ® Multigenassays in 3 Risikogruppen eingeteilt, um den Nutzen einer chemoendokrinen Therapie (CET) gegenüber einer alleinigen ET evaluieren. Dabei wurden niedrigere als die bisherigen kommerziellen Cut-off-Werte verwendet (Low Risk Recurrence Score [RS] 0 – 10, Intermediate Risk RS 11 – 25 und High Risk RS 26 – 100). Die mittlerweile viel diskutierten Ergebnisse der 2018 publizierten Studie 24 konnten aufzeigen, dass bei einer Patientin von > 50 Jahren mit einem RS bis 25 kein Nutzen für eine Chemotherapie besteht. Für die Patientengruppe ≤ 50 Jahre verhielt es sich etwas anders, da in dieser Gruppe ein geringer Nutzen bereits ab einem RS von 16 besteht 24 .

Nun stellt sich die Frage, ob der CTS5 auch an einem aktuelleren Patientinnenkollektiv, nämlich dem der TAILORx-Studie, validiert werden könnte und ob die Risikoeinteilung nach dem Oncotype DX ® mit der des CTS5 korrespondiert. Zu diesem Zweck wurden 7353 Patientinnen aus der TAILORx-Studie identifiziert, die nach 5-jähriger ET kein DR erlitten hatten 25 .

Die Patientinnen wurden entsprechend ihrer Therapie in 2 Gruppen eingeteilt: 4069 Patientinnen mit einer ET (RS 0 – 10 und 11 – 25) und 3284 Patientinnen mit einer CET (RS 11 – 25 und RS 26 – 100). Der Anteil der Patientinnen mit einem RS von 26 – 100 lag bei 629 Patientinnen und stellte damit die kleinste Gruppe dar 25 .

Der ET-Gruppe konnten 75,5% der CTS5-Low-Risk-Gruppe zugeordnet werden, 23,2% der -Intermediate- und 1,3% der -High-Risk-Gruppe. Korrespondierend verhielt sich das Risiko für ein DR mit 2,5, 5,2 und 4,3%. In der chemoendokrin therapierten Gruppe konnten für CTS5 High Risk 2,4% der Patientinnen mit einem Risiko für ein distantes Rezidiv von 9,5% identifiziert werden. Damit bestätigte der CTS5 die Risikoeinteilung mittels Oncotype DX ® 25 .

Eine 2. Analyse wurde adjustiert an das Alter vorgenommen. Dabei wurden die Patientinnen nicht nur entsprechend ihrer Therapie, sondern auch entsprechend dem Alter von ≤ 50 und > 50 Jahre unterschieden.

Insgesamt kann geschlussfolgert werden, dass die TAILORx-Kohorte zwar ein niedriges Risiko für ein DR aufwies (RS 0 – 25, ET: 3,1% und RS 11 – 100 CET: 3,8%), der CTS5 jedoch auch eine hohe Vorhersagekraft für die Prognose in Bezug auf ein DR hatte. Die höchste prognostische Bedeutung lag dabei in der Intermediate- und High-Risk-Gruppe (RS 11 – 100) nach dem Oncotype DX. Bei Patientinnen mit einem RS von 0 – 10 (Low Risk) war die prognostische Bedeutung nicht signifikant 25 . Eine weitere Einschränkung muss für den CTS5 in der Gruppe der ≤ 50-Jährigen gemacht werden, in der er insgesamt weniger prognostisch als in der Gruppe der > 50-Jährigen war. Somit sollte der CTS5 aktuell noch nicht in dieser Gruppe verwendet werden.

„Liquid Biopsy“

In den letzten Jahren hat die „Liquid Biopsy“ mittels zirkulierender Tumorzellen (CTCs) oder zirkulierender (ct-) DNA zunehmend an Bedeutung in der Studienlandschaft des Mammakarzinoms gewonnen. Während die CTCs vorwiegend zum Therapiemonitoring eingesetzt werden, spielt die Mutationsanalyse der ctDNA zur Therapieselektion eine große Rolle. Der Vorteil der „Liquid Biopsy“ ist, dass sie zu jedem Zeitpunkt unkompliziert durch eine einfache Blutentnahme zum Beispiel für die Reevaluierung therapierelevanter Marker wiederholt werden kann. Die Notwendigkeit bestätigte sich kürzlich im Rahmen der AURORA-Studie, die das molekulare Profil zwischen Primärtumor und korrespondierenden Metastasen untersuchte 26 . Es zeigte sich bei 30% der Patientinnen mit luminalem Primärtumor ein Wechsel des Subtyps bei der Metastase, was gegebenenfalls einen Wechsel des Therapiekonzepts bedeuten könnte.

Falls die repräsentative Biopsie der Metastase nicht möglich ist, kann die „Liquid Biopsy“ eingesetzt werden, wobei die Vergleichbarkeit der prognostischen und prädiktiven Aussagekraft zwischen CTCs und ctDNA sowohl in der primären als auch metastasierten Situation des Mammakarzinoms noch unklar ist.

Radovich et al. untersuchten im Rahmen einer neoadjuvanten Studie die prognostische Bedeutung von CTCs und ctDNA bei 196 Patientinnen mit TNBC und keiner pathologischen Komplettremission (pCR) nach Neoadjuvanz 27 . Das klinische Follow-up betrug 17,2 Monate. Der Nachweis von ctDNA korrelierte mit einem signifikant geringeren DFS, distanten DFS und OS. Hingegen war der Nachweis von CTCs nur mit einem Trend für ein schlechteres klinisches Outcome verbunden. Die CTC-Positivität korrelierte nicht mit dem Nachweis von ctDNA. Dies unterstreicht die mögliche unterschiedliche tumorbiologische Bedeutung. Falls Patientinnen für beide Marker positiv waren, wiesen diese die schlechteste Prognose auf. Hingegen war beim fehlenden Nachweis von CTC und ctDNA das OS am höchsten (2-Jahres-Überlebensrate [JÜR]: 76 vs. 51%, p = 0,0074). Diese Daten bestätigen die klinische Relevanz der ctDNA zur Detektion einer prognostisch relevanten minimalen Resterkrankung. Die weitergehende Charakterisierung bezüglich therapierelevanter Mutationen könnte darüber hinaus zur Selektion einer geeigneten postneoadjuvanten Therapiestrategie in diesem Patientinnenkollektiv beitragen. Es ist geplant, diese Fragestellung im Rahmen des PERSEVERE Trials prospektiv zu untersuchen. Sofern eine therapierelevante Mutation nachgewiesen wird, erhalten die Patientinnen mit non-pCR eine zielgerichtete postneoadjuvante Therapie.

Das Konzept der Therapieselektion basierend auf ctDNA wurde bereits im metastasierten Setting im Rahmen der PlasmaMatch-Studie untersucht 28 . Insgesamt wurden ctDNA-Proben von insgesamt 1044 metastasierten Patientinnen auf therapierelevante Mutationen untersucht. Die Dauer der ctDNA-Analyse betrug im Durchschnitt 13 Tage. Die häufigsten detektierten genetischen Veränderungen waren ESR-1- (27,7%) und AKT1- (4,29%), gefolgt von HER2-Mutationen (2,7%). Beim hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom wurden vor allem ESR-1- und PIK3CA-Mutationen detektiert. HER2-Mutationen fanden sich auch beim HER2-negativen Mammakarzinom 29 . 131 Patientinnen konnten in Abhängigkeit von der detektierten Mutation mit einer molekulargenetisch ausgerichteten Therapie behandelt werden ( Tab. 1 ). Die Therapiestrategie wurde als effektiv gewertet, wenn mindestens 3 oder mehr von 16 Patientinnen in der jeweiligen Therapiekohorte (Ausnahme Kohorte A: 13 von 78) angesprochen hatten. Die Ergebnisse zeigen auf, dass beim Vorliegen einer HER2-Mutation Neratinib ein vielversprechender Ansatz sein könnte. Der Akt-Inhibitor Capivasertib ist eine mögliche Therapiestrategie beim Vorliegen einer Akt-Mutation unabhängig vom Hormonrezeptorstatus. Hingegen war die Eskalierung der Fulvestrant-Dosis beim Vorliegen einer ESR1-Mutation nicht effektiv.

Tab. 1  Therapiekohorten der PLASMAMATCH-Studie in Abhängigkeit von der therapierelevanten Mutation.

Therapiekohorten Kohorte A (nur ER pos.) Kohorte B Kohorte C (nur ER pos.) Kohorte D
* Initial Fulvestrant 500 mg d1, d8, d15 (Loading Dose)
** Ansprechrate 33% (2 von 6)
Anzahl der Pat. 74 20 18 19
Mutation ESR1-Mutation HER2-Mutation AKT1-Mutation AKT-1 (ER-) PTEN
Therapie Fulvestrant 500 mg d1/d15 q28d* Neratinib + Fulvestrant (falls ER pos.) Capivasertib + Fulvestrant Capivasertib
CRR 8,1% (6/74) 25% (5/20) 22% (4/18) 10,5% (2/19)
Wirksamkeit nein ja ja nein (ja für AKT-1)**
PFS in Monate 2,2 (1,7 – 5,3) 5,4 (3,4 – 9,1) 10,2 (3,2 – 18,2) 3,4 (1,8 – 5,5)
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Diese Daten belegen den potenziellen Nutzen der Strategie, wirksame Therapien basierend auf Tumormutationen der ctDNA auszuwählen. Aus diesem Grund müssen die Bemühungen für eine flächendeckende und qualitätsgesicherte ctDNA-Bestimmung als auch die Implementierung molekularer Tumorboards für senologische Patientinnen intensiv vorangetrieben werden.

Supportivtherapie und Patientinnenpartizipation

Medikamentöse Therapien zeigen einen stetigen Fortschritt. Diese sind allerdings nur dann optimal, wenn assoziierte Nebenwirkungen suffizient kontrolliert werden und supportive Therapien einen vorzeitigen Abbruch verhindern, die Lebensqualität erhalten und langfristige Toxizitäten reduzieren.

Sowohl in der neo-/adjuvanten als auch metastasierten Therapie sind Taxane Standard. Beim EBC geht aktuell der Trend zur dosisdichten Therapie, insbesondere bei höherem Nodalbefall 30 . Eine klassische Nebenwirkung der Taxane ist die sensorische Neuropathie. Entsprechend der publizierten Studien liegt die Prävalenz bei 15 – 30%, die langfristige (chronische) Neuropathie wird mit 2 – 4% angegeben. Allerdings fehlt in zahlreichen Studien das entsprechende Follow-up. Bei Betreuung von Patientinnen im Rahmen der Nachsorge erscheint die chronische Neuropathie deutlich frequenter. Kürzlich wurde eine prospektive Studie vorgestellt, in der die Rate an persistierender sensorischer peripherer Neuropathie im klinischen Setting und der Einfluss auf Lebensqualität analysiert wurde 31 . 176 Patientinnen mit einer taxanhaltigen Therapie (52% Paclitaxel; 47% Docetaxel) erhielten Fragebögen zur Lebensqualität (EORTC) sowie auch zur chemotherapieinduzierten peripheren Neuropathie. Mit einer medianen Zeit seit dem letzten Taxan von 30 Monaten lag die Gesamtrate der Neuropathie mit 74,4% deutlich höher als in bisherigen Studien. Im Verlauf zeigte sich in den Monaten 6 – 24 nach Therapie eine Rate von 82,5% (n = 52), in den Monaten 25 – 48 von 74,6% (n = 47) und in den Monaten 49 – 120 von 64% (n = 32). Die mittlere und schwere Neuropathie führte – im Vergleich zu keiner oder einer milden Neuropathie – zum Abfall der mittleren Lebensqualität-Scores von 75 auf 50 (p = 0,0062). Ein bestehender Diabetes mellitus war die einzige Komorbidität mit signifikanter Assoziation zu höheren Neuropathie-Scores (p = 0,03). Zudem zeigten sich höhere Neuropathie-Scores unter Paclitaxel im Vergleich zu Docetaxel (p = 0,0001) 31 . Die Ergebnisse sollten in die Aufklärung der Patientinnen mit einfließen. Bei Patientinnen mit diabetischer Neuropathie sollten alternative Therapien erwogen werden. Zudem sollte eine Aufklärung über prophylaktische Maßnahmen (z. B. Vibrationstraining und Balanceübungen) sowie auch eine frühzeitige Einleitung supportiver Therapien erfolgen.

Eine weitere Toxizität von Chemotherapien ist die ovarielle Insuffizienz bei prämenopausalen Patientinnen. Hier kann die Hinzunahme von GnRH-Analoga zur Chemotherapie unabhängig vom Hormonrezeptorstatus erwogen werden 32 . Aktuell zeigte die OPTION-Studie mit 227 prämenopausalen Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom, bei denen zum Therapiestart, nach 3, 6, 12, 18, 24 Monaten und nachfolgend alle 5 Jahre die Lebensqualität mit und ohne GnRH-Analoga unter Chemotherapie erhoben worden ist, eine signifikante Verschlechterung der Lebensqualität unter Chemotherapie durch vermehrte menopausale Symptome (p = 0,02) 33 . Dieses sollte in das Aufklärungsgespräch integriert werden. Langfristig kam es aber – wenn auch nicht signifikant – zu einer Verbesserung von Lebensqualität und unerwünschten endokrinen Symptomen.

Des Weiteren ist zu berücksichtigen, dass in Deutschland das Alter zur 1. Schwangerschaft stetig steigt, und zunehmend mehr Frauen mit noch nicht abgeschlossener Familienplanung mit der Diagnose Mammakarzinom und ihren Folgen konfrontiert werden. Abhängig von den einzelnen Chemotherapeutika, der Dosierung, der Therapiedauer, der Applikationsform und Begleittherapien, wie simultane Radiotherapie, liegt die Amenorrhörate bei Frauen zwischen 20 – 34 Jahren bei 10% und bei Frauen von 35 – 39 Jahren bei 30%. Im Rahmen einer aktuellen Analyse wurden bei 419 Mammakarzinompatientinnen ≤ 45 Jahren die Belastungen durch das Thema Fertilität, die Nutzung von fertilitätserhaltenden Strategien und der Einfluss von Sorgen um die Fertilität auf die Therapieentscheidung analysiert 34 . Insgesamt waren 32% der Patientinnen (n = 133) um die Fruchtbarkeit besorgt – 73% der ≤ 35-Jährigen, 28% der 36 – 40-Jährigen und 13% der > 40-Jährigen (p < 0,01). Von diesen nutzen 88% vertiefende Gespräche mit ihren betreuenden Ärztinnen und Ärzten. In 16% (n = 67) kam es durch die Sorge um Fertilität zu einer Beeinflussung der Therapieentscheidung (3% Wechsel zu einer anderen Chemotherapie, 1% keine Hormontherapie, 8% Hormontherapie < 5 Jahre). Insgesamt nutzten nur 29 Patientinnen (7%) fertilitätserhaltende Maßnahmen, wie Kryokonservierung von Embryos (n = 14), Eiern (n = 14) oder GnRH-Analoga (n = 12). Dementsprechend ist Optimierungsbedarf bei Beratung und Einleitung von Maßnahmen geboten.

In den letzten Jahren wurden große Fortschritte bei der Antiemese erreicht. Eine Untersuchung von 58 000 Patientinnen und Patienten mit dem Besuch einer Notaufnahme zeigte jedoch, dass 10% diese aufgrund einer akuten chemotherapieassoziierten Nausea bzw. Emesis aufsuchten 35 . Supportive Therapien können nur so gut sein, wie sie auch genutzt werden. Insbesondere bei anthrazyklin- und platinhaltigen Therapien werden NK1-Rezeptor-Antagonisten (NK1-RA) und Kombination mit 5-HT3-Antagonisten empfohlen. In einer Studie mit 402 Patientinnen mit ≥ 1 abgeschlossenen Zyklus Anthrazyklin und Cyclophosphamid, die Netupitant und Palonosetron (NEPA) oral oder i. v. und Dexamethason oral erhalten haben, benötigten nur 1% der Patientinnen eine akute Behandlung von chemoinduzierter Übelkeit und Erbrechen 35 . Es erfolgte keine stationäre Aufnahme aufgrund dessen. Das Risiko für eine akute Behandlung lag bei anderen antiemetischen Prophylaxen 5 × bzw. 8 × höher.

In einer Zwischenanalyse der NIS AkyPRO 36 wurde in der größten Subgruppe (n = 986/2500) die Lebensqualität im Rahmen einer meist hoch emetogenen Chemotherapie unter NEPA erhoben. Über 84% der Patientinnen berichteten keinen Einfluss durch Erbrechen auf das tägliche Leben.

In einer weiteren Arbeit wurden Daten präsentiert, die im Hinblick auf Verträglichkeit und Wirksamkeit eine Vergleichbarkeit von oralem und intravenösem NEPA untermauern 37 . Gegenüber anderen NK1-RA hat NEPA i. v. einen sicherheitsrelevanten Vorteil. Es wurden keine Hypersensitivität und keine Reaktionen an den Injektionsstellen beobachtet.

Ausblick

Wie in der kürzlich erschienenen Krebsstatistik der Vereinigten Staaten beschrieben, ist die Mortalität für alle Krebsarten um 2,2% gesunken, so stark wie noch nie zuvor 38 . Auch das Mammakarzinom verzeichnet seit Anfang der 1990er-Jahre einen konstanten Abfall in der Krebsmortalität ( Abb. 2 ). Bis Ende der 1990er-Jahre lag der jährliche Abfall bei über 3% und seitdem zwischen 1,3 und 1,9%. Die in dieser Arbeit berichteten Studien tragen mit dazu bei, dass solche konstanten Erfolge der immer weiter reduzierten Brustkrebsmortalität verzeichnet werden können. Es ist zu vermuten, dass bei verbesserter Prävention, Prognoseeinschätzung, neuen Therapien in der Adjuvanz und Einzug der Digitalisierung auch in den nächsten Jahren eine weitere Reduktion der Mortalität erreicht werden kann.

Abb. 2.

Abb. 2

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 Mammakarzinom-Todesfälle pro Jahr pro 100 000 Frauen in den Vereinigten Staaten (Daten aus 38 ).

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