Essais cliniques en période de pandémie : garantir la sécurité des patients et maintenir l’accès à l’innovation

La crise sanitaire actuelle conduit évidemment à mettre au premier plan la recherche clinique en rapport avec la prise en charge de la pandémie COVID-19. C’est ainsi qu’ont été mises en place d’emblée des procédures accélérées d’évaluation des essais cliniques tant par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) que par les Comités de Protection des Personnes (CPP) en lien avec la Direction Générale de la Santé (DGS). Dans un contexte d’ébullition scientifique et d’émulation maximale, l’évaluation des essais cliniques par les autorités administratives a pu être conduite dans des délais extrêmement contraints tout en maintenant le haut niveau d’exigence attendu pour de telles évaluations. De même, l’ouverture de centres investigateurs et l’inclusion des patients ont ainsi pu être réalisées dans des temps records.

La recherche clinique COVID-19 a donc pu se mettre en place rapidement mais cela ne doit pas conduire à minimiser les enjeux de la recherche clinique hors COVID qui sont eux aussi particulièrement importants dans un contexte de crise sanitaire sans précédent. La pandémie a indiscutablement un impact immédiat sur la conduite de l’ensemble des essais cliniques. Le risque infectieux doit être intégré, la disponibilité des personnels des lieux de recherche en contexte de surcharge d’activité doit être prise en compte, tout comme doivent être impérativement respectées les règles nationales de confinement.

Dans ce cadre, il est bien entendu que la pertinence de la mise en place de nouveaux essais hors prise en charge des patients infectés par SARS-CoV-2 doit être alors particulièrement évaluée. Une diminution d’environ un tiers a ainsi pu être observée sur les soumissions de nouveaux essais hors COVID entre mi-mars et mi-avril, diminution largement compensée par les soumissions d’essais spécifiques à la prise en charge de l’infection par le SARS-CoV-2 (plus de 50 demandes d’autorisations d’essais cliniques interventionnels soumises, dont plus de 2 sur 3 ont pu être autorisés durant le premier mois de la crise sanitaire). Pour les études déjà en cours, la suspension des inclusions voire l’arrêt des traitements expérimentaux peuvent être discutés pour les situations où la poursuite de la recherche paraît d’emblée faire courir un risque disproportionné par rapport au bénéfice attendu. Mais il est crucial de savoir moduler ces considérations à la lumière du contexte clinique des patients et des besoins médicaux. Une approche spécifique doit être considérée pour les patients présentant des pathologies évolutives menaçant le pronostic vital. Les études cliniques en oncologie et hématologie représentent l’archétype des situations où il est fondamental de savoir réfléchir sur les meilleurs moyens de poursuivre les études cliniques tout en sachant en adapter la conduite aux enjeux liés à la pandémie.

Dans des situations de besoin médical non couvert, il reste crucial de pouvoir envisager la poursuite des traitements expérimentaux, voire même la poursuite des inclusions, sous réserve évidemment de prendre en compte les risques potentiels associés au risque d’infection concomitante par le SARS-CoV-2. Pour les patients en cours de traitement dans le cadre d’un essai clinique, il convient en priorité d’évaluer les risques associés d’une part à une interruption des traitements et d’autre part à leur poursuite en contexte épidémique mais aussi les risques de tension sur les équipes des lieux de recherche.

Dans ces conditions, des recommandations nationales spécifiques ont été discutées dès l’émergence de la crise sanitaire. Elles ont été préparées en concertation entre l’ANSM et la DGS, puis partagées avec la Commission Nationale des Recherches impliquant la Personne Humaine (CNRIPH), la Direction Générale de l’Offre de Soins (DGOS) et la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (CNIL) ainsi qu’avec des représentants des promoteurs (académiques, industriels et Clinical Research Organisations).

Au travers de ces recommandations, publiées initialement le 20 mars 2020 [1] puis régulièrement actualisées, les objectifs clés restent de garantir la sécurité des patients, d’adapter la conduite des essais aux contraintes actuelles et de préserver la qualité des recherches cliniques.

Sont ici prises en compte les questions relatives à la poursuite ou non des essais mais aussi les modifications envisageables dans la conduite de la recherche pour répondre aux contraintes inédites induites par la pandémie permettant notamment de limiter au maximum les déplacements des patients tout en veillant à ne pas entraîner de surcharge sur les lieux de recherche dont les ressources peuvent être légitimement mobilisées pour la gestion de la pandémie. C’est dans cette optique qu’ont été par exemple proposées des solutions inédites de livraison de traitement à domicile, sous la responsabilité de l’investigateur ou de la pharmacie à usage intérieur, avec un appui logistique et financier du promoteur. Mais cette situation particulière est également emblématique des enjeux de communication entre les promoteurs et les autorités afin de vérifier que sont garantis pour les patients la sécurité optimale, l’information adaptée et le respect de leurs droits.

Ces modalités de communication sont ainsi également précisées au travers des recommandations nationales. Une simple information des autorités administratives peut être suffisante comme par exemple en cas de suspension des inclusions. Dans certains cas, une Mesure Urgente de Sécurité (MUS) peut être nécessaire pour palier une difficulté immédiate, une procédure permettant directement la mise en place de la mesure et la transmission concomitante aux autorités, tandis que dans d’autres cas, une Modification Substantielle pour Autorisation (MSA) doit être soumise pour une évaluation préalable avant mise en place de l’adaptation afin d’en valider l’acceptabilité. Des procédures accélérées ont également été mises en place assurant aux promoteurs d’avoir des réponses dans des délais extrêmement contraints. Il a été par ailleurs proposé en France de privilégier les modifications sous forme d’addendum plutôt que de demander des modifications du protocole. Cette approche permet à la fois de simplifier la mise en place de mesures exceptionnelles tout en anticipant dès à présent des modalités plus simples de retrait lorsqu’il sera possible d’esquisser la fin de la crise sanitaire.

Les recommandations nationales françaises pour une gestion adaptée des essais cliniques en période de pandémie COVID s’inscrivent dans une démarche internationale [2], [3]. Elles ont ainsi pu être partagées au niveau européen et largement discutées au sein des principaux comités réglementaires impliqués dans la conduite de la recherche clinique en Europe : Good Clinical Practice Inspectors Working Group (GCP IWG, en lien avec l’EMA), Clinical Trials Facilitation Group (CTFG) et Clinical Trials Expert Group (CTEG, en lien avec la Commission Européenne) [2]. Si les objectifs et les principes généraux sont largement partagés, il est cependant rappelé l’importance de prendre en compte les recommandations nationales, la gestion des essais cliniques restant à ce jour une compétence nationale des états membres [4].

Les solutions proposées par les autorités, en France comme en Europe, ont ainsi été établies afin de répondre au mieux à la situation sanitaire exceptionnelle que nous traversons dans une logique d’efficacité et de simplicité optimales sans jamais remettre en cause la sécurité des participants à la recherche. Il est attendu que cette période aiguë de pandémie entraîne des difficultés dans la conduite des essais cliniques ainsi que d’inévitables déviations aux protocoles de recherche mais gardons comme objectif commun d’assurer la pérennité d’une recherche clinique pertinente permettant encore et toujours d’optimiser les prises en charge et de garantir l’accès à l’innovation pour les patients en situation de besoin médical, une question particulièrement cruciale en oncologie et hématologie.

Déclaration de liens d’intérêts

les auteurs sont employés par l’ANSM ou la DGS et déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.