HELLP Syndrome or Acute Fatty Liver of Pregnancy: A Differential Diagnostic Challenge: Common Features and Differences

Werner Rath; Panagiotis Tsikouras; Patrick Stelzl

doi:10.1055/a-1091-8630

. 2020 May 18;80(5):499–507. doi: 10.1055/a-1091-8630

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HELLP Syndrome or Acute Fatty Liver of Pregnancy: A Differential Diagnostic Challenge

Common Features and Differences

Werner Rath ^1,^✉, Panagiotis Tsikouras ², Patrick Stelzl ³

PMCID: PMC7234826 PMID: 32435066

Abstract

HELLP syndrome and the less common acute fatty liver of pregnancy (AFL) are unpredictable, life-threatening complications of pregnancy. The similarities in their clinical and laboratory presentations are often challenging for the obstetrician when making a differential diagnosis. Both diseases are characterised by microvesicular steatosis of varying degrees of severity. A specific risk profile does not exist for either of the entities. Genetic defects in mitochondrial fatty acid oxidation and multiple pregnancy are considered to be common predisposing factors. The diagnosis of AFL is based on a combination of clinical symptoms and laboratory findings. The Swansea criteria have been proposed as a diagnostic tool for orientation. HELLP syndrome is a laboratory diagnosis based on the triad of haemolysis, elevated aminotransferase levels and a platelet count < 100 G/l. Generalised malaise, nausea, vomiting and abdominal pain are common symptoms of both diseases, making early diagnosis difficult. Clinical differences include a lack of polydipsia/polyuria in HELLP syndrome, while jaundice is more common and more pronounced in AFL, there is a lower incidence of hypertension and proteinuria, and patients with AFL may develop encephalopathy with rapid progression to acute liver failure. In contrast, neurological symptoms such as severe headache and visual disturbances are more prominent in patients with HELLP syndrome. In terms of laboratory findings, AFL can be differentiated from HELLP syndrome by the presence of leucocytosis, hypoglycaemia, more pronounced hyperbilirubinemia, an initial lack of haemolysis and thrombocytopenia < 100 G/l, as well as lower antithrombin levels < 65% and prolonged prothrombin times. While HELLP syndrome has a fluctuating clinical course with rapid exacerbation within hours or transient remissions, AFL rapidly progresses to acute liver failure if the infant is not delivered immediately. The only causal treatment for both diseases is immediate delivery. Expectant management between 24 + 0 and 33 + 6 weeks of gestation is recommended for HELLP syndrome, but only in cases where the mother can be stabilised and there is no evidence of foetal compromise. The maternal mortality rate for HELLP syndrome in developed countries is approximately 1%, while the rate for AFL is 1.8 – 18%. Perinatal mortality rates are 7 – 20% and 15 – 20%, respectively. While data on the long-term impact of AFL on the health of mother and child is still insufficient, HELLP syndrome is associated with an increased risk of developing cardiovascular, metabolic and neurological diseases in later life.

Key words: HELLP syndrome, acute fatty liver of pregnancy, Swansea criteria, differential diagnosis, treatment and prognosis

Introduction

Pregnancy-specific liver disorders include intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP), HELLP syndrome and acute fatty liver of pregnancy (AFL). ICP is the most common, with a geographically-dependent prevalence of between 0.3 and 5.6% 1 , followed by HELLP syndrome with a prevalence of 0.5 – 0.9% 2 and AFL with a prevalence of 0.005 – 0.01% 3 .

ICP is defined as a reversible form of reduced bile secretion with cholestasis. HELLP syndrome is considered a severe manifestation of pre-eclampsia (not a disease in its own right) and presents with a typical triad of laboratory findings consisting of haemolysis, pathologically elevated aminotransferases and a platelet count of < 100 G/l 4 . As hypertension and proteinuria are not present in up to 15% of cases with HELLP syndrome 5 , the AWMF guideline 015/018 published in 2019 6 defines HELLP syndrome as a constellation of laboratory findings typically occurring in pregnancy, often associated with pre-eclampsia. AFL is characterised by acute liver disfunction with progression to fulminant liver failure caused by pronounced, centrilobular, microvesicular steatosis 7 .

As its main symptoms are excruciating pruritus (typically worst in the palms and soles) in the late 2nd and the 3rd trimester of pregnancy and elevated bile acid levels (≥ 11 µmol/l), it is usually easy to distinguish ICP from HELLP syndrome and AFL. However, the similarities in clinical and laboratory findings between HELLP syndrome and AFL can pose a significant challenge when making a differential diagnosis and may lead to delays in obtaining the correct diagnosis. As both diseases are acute, life-threatening complications of pregnancy, rapid diagnosis followed by immediate treatment is of decisive prognostic importance. The common features and differences in these two entities are therefore described below.

Predisposing Factors

There is no specific risk profile for either of the two diseases. It is still unknown whether pre-existing liver disease increases the risk 5 , 8 .

HELLP syndrome in a previous pregnancy is considered a predisposing factor for the occurrence of HELLP syndrome in a subsequent pregnancy 2 , this does not apply to AFL (individual cases, 9 ).

According to epidemiological studies 10 , nulliparity is a predisposing factor for AFL; in hypertensive diseases of pregnancy, nulliparity is a predisposing factor for pre-eclampsia but not for HELLP syndrome 11 .

Multiple pregnancy is significantly more common in both disorders compared to uncomplicated singleton pregnancies: prevalence of HELLP syndrome: 0.2% of singleton pregnancies, 0.9 – 1.4% of twin pregnancies, 2.1 – 10.5% with triplets; percentage of all HELLP syndromes: 10.3 – 15.5% (overview in 7 ). The prevalence of twin pregnancies in cases with AFL is 7.1 – 28.6%, which is also significantly higher 7 , 10 , 12 .

Male foetal gender, confirmed in 70% of cases, is a predisposing factor for AFL 12 .

Being underweight (BMI < 20) is considered a predisposing factor for AFL (increasing the risk 1.4-fold, 10 , 12 ), while obesity (BMI ≥ 30) tends to be a predisposing factor for pre-eclampsia/HELLP syndrome.

In 20 – 40% of cases with AFL, patients have concomitant pre-eclampsia, and in up to 20% of cases patients have concomitant HELLP syndrome 13 , 14 .

Autosomal recessive disorders of mitochondrial fatty acid beta-oxidation affecting the mother and the child may be important in this context, particularly deficiencies in mitochondrial trifunctional protein (MTP) and its alpha subunit long-chain 3-hydroxyacyl CoA dehydrogenase (LCHAD, overview in 15 ). Foetal LCHAD deficiency was confirmed in around 20% of cases with AFL 10 , most commonly the mutation 1528 G → C in exon 15 16 . LCHAD catalyses the penultimate step in the mitochondrial beta-oxidation of long-chain fatty acids. Decreased maternal and placental fatty acid catabolism leads to an accumulation of 3-hydroxy fatty acid intermediates in the maternal circulation, leading to hepatotoxicity; 50 – 70% of mothers with LCHAD-deficient foetuses develop a maternal liver disorder including AFL 17 . Infants with homozygous LCHAD deficiency have a 38% mortality rate within 3 months of the diagnosis due to severe hypoglycaemia and liver failure 18 . Testing for LCHAD deficiency is part of neonatal screening in Germany.

But there is also an association with pre-eclampsia and HELLP syndrome. Heterozygous mothers of LCHAD-deficient infants have a 77% risk of developing AFL or HELLP syndrome 19 .

Clinical Symptoms, Complications and Course

Both disorders predominantly present between the 28th–36th week of gestation (median time of presentation for HELLP syndrome is week 34 of gestation; 5 , median time of presentation for AFL is week 36 of gestation 10 , 12 ), rarely before week 22. In 7 – 30% of cases, HELLP syndrome occurs up to 48 (72) hours post partum 20 . In the largest prospective study to date, the diagnosis of AFL was made postnatally in 15 out of 57 cases 10 .

HELLP syndrome is characterised by a classic triad of laboratory findings, consisting of haemolysis, elevated aminotransferase levels and thrombocytopenia < 100 G/l; this is considered diagnostic proof of disease. Currently, a diagnosis of AFL is made based on clinical symptoms and laboratory findings (previously: liver biopsy). The Swansea criteria provide a diagnostic orientation 21 and are summarised in Table 1 . After excluding other liver function disorders (particularly HELLP syndrome), at least 6 of the criteria must be present. In a study of 24 patients, the sensitivity of this method was reported to be 100%, the specificity was 57%, the positive predictive value was 85% and the negative predictive value was 100% 22 . However, the Swansea criteria are still a matter of controversial debate 10 , 12 , 15 . Firm evidence that taking these criteria into account will result in earlier diagnoses of AFL is still lacking 15 ; around 40% of pregnant women with AFL (later confirmed by liver biopsy) in accordance with the Swansea criteria also met the criteria for HELLP syndrome 22 .

Table 1 Swansea criteria for the diagnosis of acute fatty liver of pregnancy 21 .

Clinical symptoms	1. Nausea, vomiting 2. Abdominal pain 3. Polydipsia/polyuria 4. Encephalopathy	Diagnosis of exclusion (e.g. HELLP syndrome): At least 6 criteria must be present!
Ultrasound	5. Ascites or “bright” liver
Laboratory findings	6. Serum creatinine ↑ (> 150 µmol/l) 7. Leucocytosis > 11 000/µl 8. Aminotransferases ↑ (> 42 U/l) 9. Bilirubin ↑ (> 14 µmol/l) 10. Hypoglycaemia (< 4 mmol/l) 11. Uric acid ↑ (> 340 µmol/l) 12. Ammonia ↑ (> 47 µmol/l) 13. Coagulopathy (PT > 14 s or aPTT > 34 s) 14. Liver biopsy: microvesicular steatosis

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The common clinical symptoms at the beginning of both disorders such as general malaise, nausea, vomiting, and abdominal pain are rather unspecific. In HELLP syndrome, upper abdominal pain/epigastric pain is considered clinically indicative, while in AFL abdominal pain is not unambiguously localised ( Table 2 ). Polydipsia/polyuria is not present in HELLP syndrome; depending on the severity of HELLP syndrome, oliguria is more likely to be a presenting symptom as a sign of renal dysfunction. Hypertension and proteinuria are less common in AFL, occurring in 20 – 40% of cases with AFL, compared to a prevalence of 85% in patients with HELLP syndrome (overview in 7 ), although 12 – 18% of cases with HELLP syndrome do not have hypertension, 14% do not have proteinuria, and neither hypertension nor proteinuria was found in up to 15% of these women 2 , 5 .

Table 2 Comparison of the prevalence of clinical symptoms and complications in acute fatty liver of pregnancy and HELLP syndrome (ranges obtained from individual studies: data from 7 and 23 ).

Criteria	Acute fatty liver of pregnancy	HELLP syndrome
DIC: disseminated intravascular coagulation
General malaise	78%	100%
Nausea/vomiting	50 – 82%	29 – 84%
Abdominal pain	32 – 70%	40 – 90%
Polydipsia/polyuria	11 – 82%	–
Jaundice/dark urine	29 – 100%	5%
Encephalopathy	9 – 91%	neurolog. symptoms: 33 – 61% e.g. headache
Hypertension/proteinuria	20 – 40%	85%
Acute kidney failure	14 – 90%	1.2 – 8%
Coagulopathy	36 – 87% (DIC: 10 – 48%)	DIC 21% (2 – 39%)
Lung oedema	5 – 30%	6 – 8%
Gastrointestinal bleeding	5 – 36%	rare
Liver haematoma	individual cases	0.9 – 1.6 – (2)%

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The presentation of encephalopathy caused by elevated ammonia levels in the blood ranges from initial sleep disturbances/slight confusion to strong disorientation, flapping tremor and comatose state. In contrast, neurological symptoms such as strong headache (33 – 61%) and visual disturbances (10 – 20% of cases) predominate in HELLP syndrome 5 , 23 .

With an incidence of 27 – 38,6% 10 , 12 , ascites is more common in AFL than in HELLP syndrome where the reported incidence ranges from 4 – 11% 2 ; subcapsular liver haematoma is more common in HELLP syndrome (0.9 – 1.6%) than AFL (individual cases). Liver rupture occurs in around 1% of cases with HELLP syndrome 20 , while it has only been reported in individual cases with AFL 24 , 25 .

In the study by Chen et al. 12 the rate of acute pancreatitis, which is associated with an unfavourable prognosis, was 13.6% in patients with AFL, while the rate of acute pancreatitis in severe pre-eclampsia/HELLP syndrome reported in the observational study by Sang et al. 26 was 1.2%.

Gastrointestinal bleeding is more common in patients with AFL ( Table 2 ); it only occurs in individual cases with HELLP syndrome as an initial manifestation of the disease caused by pronounced coagulopathy 27 .

The incidence of lung oedema varies depending on the respective disease ( Table 2 ). Coagulopathy (prolonged prothrombin time and aPTT) is present in up to 87% of cases with AFL 10 . With progressive liver failure, coagulopathy in women with AFL is a consequence of reduced synthesis of coagulation factors produced in the liver. Manifest coagulopathy with disseminated intravascular coagulation (Quick, PT, aPTT) in patients with HELLP syndrome is rare and is the result of pronounced DIC/disseminated intravascular coagulation in patients with severe disease progression. Thrombocytopenia caused by the sequestration of platelets in the peripheral circulation due to microangiopathy is always present.

Laboratory Investigations and Diagnostic Procedures

HELLP syndrome is a microangiopathic haemolytic anaemia. Haemolysis accompanied by decreased haptoglobin levels is found in 95 – 97% of cases, increased total bilirubin levels in 47 – 62% and fragmented erythrocytes in peripheral blood smear in 54 – 88% of patients 2 , 5 , 23 . Despite the presence of anaemia, haemoglobin levels may still be within normal ranges due to haemoconcentration (reduced plasma volume).

Signs of haemolysis are rare in manifestations of AFL and usually only occur in the context of multi-organ failure.

Hyperbilirubinemia is more common and more pronounced with AFL (elevated direct conjugated bilirubin levels due to intrahepatic cholestasis) than in HELLP syndrome where indirect, unconjugated bilirubin levels are elevated due to haemolysis (overview in 28 ).

Although determining the haptoglobin levels (acute-phase protein synthesised in the liver) might be useful for diagnostic differentiation of the two entities, there exist currently no studies on haptoglobin levels in AFL.

Aminotransferase levels are elevated in both disorders, although this increase is usually more pronounced in AFL than in HELLP syndrome.

Hypoglycaemia and leucocytosis are typical signs of AFL which do not occur with HELLP syndrome.

Thrombocytopenia < 100 G/l is a necessary criterion of HELLP syndrome; it is usually not detected as a manifestation of AFL but develops as a secondary symptom in the context of DIC. In non-bleeding pregnant women, a lack of thrombocytopenia combined with reduced antithrombin < 65% indicates AFL; the reduction in antithrombin levels is significantly less pronounced in HELLP syndrome 7 .

Increased serum creatinine is more common and more pronounced in AFL than in HELLP syndrome.

Prolonged clotting times (INR, PT, aPTT) occur significantly more often in AFL than in HELLP syndrome (see above). Increased ammonia levels and elevated lactic and amino acid levels in blood indicating mitochondrial damage are typical for AFL 29 .

Liver ultrasound should be a standard procedure in patients with HELLP syndrome to exclude subcapsular liver haematoma/liver rupture. In patients with AFL, changes found on ultrasound such as brightness or fatty infiltrations of the liver are unspecific and do not point at a specific diagnosis (overview in 15 ).

Liver biopsy: Formerly the gold standard for the diagnosis of AFL, it is now only carried out in unclear cases where the clinical and laboratory findings do not permit diagnosis 15 , 30 . As there is a significant risk of bleeding in cases with coagulopathy, biopsies in such cases should not be carried out percutaneously but should use a transjugular approach 15 . Liver biopsy is not indicated in HELLP syndrome. Microvesicular steatosis is a morphological sign in both AFL and HELLP syndrome 31 , 32 , although in contrast to AFL, fibrin deposition in the liver sinusoids is found in HELLP syndrome 33 .

Overall, the morphological findings of a liver biopsy are inappropriate for obtaining a differential diagnosis 7 , 15 .

Course of Disease

In up to 46% of cases, HELLP syndrome manifests as episodic exacerbations and transient remissions 34 , but the syndrome can become acute within hours, with a risk of life-threatening complications and the development of DIC 5 .

To date, there are no reports of spontaneous remission of AFL prior to delivery of the infant 35 . The characteristic course is a progressive course to acute liver failure within 1 (2) weeks, which is characterised by increasing jaundice (this only occurs in 5% of cases with HELLP syndrome), hypoglycaemia, development of coagulopathy, ascites/pleural effusions, encephalopathy and acute kidney failure in up to 90% of affected women (up to 8% of patients with HELLP syndrome) ( Table 2 ). In a recent study by Chen et al. (n = 44), the incidence of multi-organ failure in AFL was 38.6%; the reason cited was the delay in referring these pregnant women to a perinatal centre 12 . The latency period between making the diagnosis and delivery of the infant also has an impact on prognosis of women with acute HELLP syndrome 5 , 36 .

After the birth, clinical and laboratory findings usually return to normal ranges within 7 – 10 days in both diseases 5 , 15 . However, in patients with AFL there is a significant negative correlation between hyperbilirubinemia, reduced total protein, thrombocytopenia and prolonged thrombin time 12 , 37 . In patients with HELLP syndrome, no platelet increase within 98 hours is considered to indicate severe disease with a risk of multi-organ failure 38 .

Therapeutic Approach

As AFL und HELLP syndrome are incalculable life-threatening complications, patients should be treated in a perinatal centre with a neonatal intensive care unit.

Terminating the pregnancy is considered the only “causal” therapy for both disorders. With AFL, there is no spontaneous remission of disease prior to termination of the pregnancy 35 . In patients with HELLP syndrome, acute exacerbation or recurrent relapses without a definitive “cure” can also make it necessary to terminate the pregnancy. Given the course of AFL and its progression to acute liver failure irrespective of gestational age, rapid delivery is required 39 . The Italian Association for the Study of the Liver (AISF) supports terminating the pregnancy at the latest within one week from the manifestation of symptoms 3 . For patients with HELLP syndrome, conservative management in a perinatal centre is possible between GW 24 + 0 and GW 33 + 6 if the mother is stable and the foetus is not compromised 6 . It is important to monitor mother and foetus for any criteria requiring immediate termination of the pregnancy for foetal (e.g. pathological CTG/Doppler findings) or maternal indications (such as increasing renal failure, acute lung oedema, signs of DIC, placental abruption, persistent severe abdominal pain, sudden CNS symptoms or eclamptic seizure) 6 . After 34 + 0 weeks of gestation, immediate delivery is recommended for patients with HELLP syndrome 6 .

For both entities, initial treatment consists of stabilising the mother: in patients with AFL this will include supportive measures such as increasing the fluid intake and correction of metabolic acidosis, electrolyte imbalance, hypoglycaemia and coagulopathy 35 ; in patients with HELLP syndrome stabilisation includes the administration of antihypertensive drugs and anticonvulsant prophylaxis/treatment with magnesium sulphate; the administration of glucocorticoids for antenatal lung maturation before < 34 + 0 weeks of gestation is mandatory 6 .

Plasmapheresis after the birth has been successfully carried out in individual cases with severe course of disease/life-threatening complications 40 , 41 , 42 . According to a meta-analysis by Wang et al. 43 , delivery by Caesarean section significantly decreased maternal mortality in cases with AFL compared to vaginal delivery/induced labour, reducing maternal mortality by 44% (RR 0.56; 95% CI: 0.41 – 0.76) and also reducing perinatal mortality (RR 0.52; 95% CI: 0.38 – 0.71). Patients with acute HELLP syndrome, particularly cases with an unripe cervix remote from term, should be delivered by Caesarean section 5 .

Liver transplantation may be a last resort for individual patients with AFL, particularly if their liver function continues to deteriorate, or for patients with encephalopathy and elevated lactic acid levels, concomitant sepsis or hypoxic/ischaemic liver damage 13 . For patients with HELLP syndrome, liver rupture with extensive organ damage may be an indication for liver transplantation 44 .

Prognosis

While in the 1980s, maternal mortality for AFL was still around 85%, advances in intensive care over the last 20 years, early diagnosis due to increased awareness of the disorders, and immediate delivery has reduced this rate since the beginning of the millennium to 10 – 15% 10 , 45 . In the largest epidemiological study (n = 57), maternal mortality was only 1.8% 10 , although the rate reported in another large study from China (n = 44) was 18.2%. This comparatively high rate of maternal mortality was predominantly caused by delays in referring the pregnant woman to a perinatal centre 12 . Causes of death from AFL are the consequences of liver/multi-organ failure. Maternal mortality rates from HELLP syndrome are currently around 1% in developed countries but can be as high as 30% in developing countries 23 . The leading cause of maternal death from HELLP syndrome is intracerebral haemorrhage in 26 – 64% of cases; DIC/multi-organ failure, hepatic bleeding or acute kidney failure are less common causes (overview in 46 ).

Perinatal mortality from AFL ranges from 9 – 23% 3 , 15 and from 7 – 20% in patients with HELLP syndrome 23 .

The average risk of recurrence in a subsequent pregnancy is 7% (4 – 19%, 47 ) for HELLP syndrome and 12.8% according to a Germanwide study 48 . Recurrence of AFL in subsequent pregnancies has only been reported in individual cases 10 ; however, the risk of recurrence is significantly higher in cases with genetic defects of fatty acid oxidation and can be up to 25% 3 , 49 .

The risk of complications in later life for women with AFL has not been sufficiently investigated to date 15 . Follow-up studies up to an average of 54 months after the event (n = 25) found no significant adverse maternal outcomes 50 . In contrast, women with preeclampsia/HELLP syndrome are at increased risk of cardiovascular and metabolic diseases and neurological disorders in later life 51 , 52 .

Discussion

Because of the similarities in terms of clinical findings and lab test results, HELLP syndrome and acute fatty liver of pregnancy are a differential diagnostic challenge for obstetricians 7 .

Based on an AFL incidence of 1 : 15 000 pregnancies, HELLP syndrome is 72 times more common In Caucasian populations than AFL 14 .

Varying degrees of microvesicular steatosis are a common morphological feature of both diseases 7 .

There is no specific risk profile for both entities. With regard to HELLP syndrome, it is worth bearing in mind that the average risk of recurrence in a subsequent pregnancy is 7% (4 – 19%) 47 , while the risk of recurrence of AFL is only increased if there are genetic defects of fatty acid oxidation 49 .

The prevalence of multiple pregnancies is significantly higher in HELLP syndrome and AFL compared to uncomplicated singleton pregnancies; for AFL the increased risk with multiple pregnancy is ascribed to increased foetal production of fatty acid metabolites which have a hepatotoxic effect 53 ; with regard to HELLP syndrome, the increased risk is due to inadequate adaptation of the maternal circulation in placental ischaemia and its complications.

Pregnant women whose foetuses have mitochondrial fatty acid oxidation defects (e.g. LCHAD deficiency) have a significantly higher risk of liver function disorders (overview in 15 ). According to studies by Jebbink et al. 19 , heterozygous mothers of LCHAD-deficient foetuses have a 77% risk of developing AFL or HELLP syndrome.

The carrier incidence for LCHAD deficiency in the USA is 1 : 675 54 .

A detailed overview of this topic is given in the review by Liu et al. 2017 15 .

Differences between HELLP syndrome and AFL with regard to clinical and laboratory findings as well as the course of disease can be explained by the different pathogenesis of the two diseases. Generalised endothelial dysfunction with vasoconstriction/vasospasms, disturbances of microcirculation and activation of intravascular clotting which occurs with HELLP syndrome lead to microangiopathic haemolytic anaemia with haemolysis and pronounced thrombocytopenia as a consequence of microthrombosis of liver arterioles leading to liver cell necrosis, and elevated aminotransferase levels.

In contrast, dysfunction in AFL is initially limited to the liver and is caused by pronounced microvesicular steatosis; as the liverʼs metabolic capacity progressively decreases, this has a systemic effect (e.g. encephalopathy), potentially leading to multi-organ failure.

The problem is to detect either of the two diseases at an early stage as, initially, patients with HELLP syndrome or AFL present with unspecific symptoms such as general malaise, nausea, vomiting and abdominal pain.

An appropriate action algorithm outlining the procedure which should be followed in cases with suspicion of either of the disorders is shown in Fig. 1 .

Fig. 1 — Action algorithm for women with suspected AFL/HELLP syndrome.

Whether and to what extent the Swansea criteria are useful for diagnosing AFL is still a matter of debate 15 . In their study of 24 pregnant women with AFL, Goel et al. 22 found that the Swansea criteria had high positive and negative predictive values (85 and 100%, respectively). Their findings were confirmed by Knight et al. 10 , who reported that the Swansea criteria had a high diagnostic reliability (90%). After critically evaluating this study, Minakami et al. 7 concluded that the Swansea criteria are only suitable to diagnose AFL in critically ill pregnant women. Other problems associated with the Swansea criteria are their lack of standardisation 15 and their use to differentiate AFL from HELLP syndrome which should, in fact, be excluded prior to applying the criteria 21 but occurs concomitantly with AFL in up to 20% of cases 13 , 14 . In one study, 8 out of 20 patients with AFL (subsequently confirmed by liver biopsy) who met the Swansea criteria also met the criteria for HELLP syndrome 22 . A closer look at the 14 Swansea criteria shows that up to 8 of these criteria (nausea/vomiting, abdominal pain, ascites, elevated creatinine, aminotransferase, bilirubin and uric acid levels as well as microvesicular steatosis on liver biopsy) can also apply to HELLP syndrome.

Differences in clinical presentation between the two entities include the absence of polydipsia/polyuria in HELLP syndrome. Jaundice is more common and more pronounced in AFL while the incidence of hypertension/proteinuria is lower. With increasing liver failure, patients with AFL may also develop encephalopathy. In contrast, the most prominent symptoms of HELLP syndrome are neurological symptoms such as severe headache and/or visual disturbances. Potential organ complications (e.g. acute renal failure, lung oedema) are similar for both diseases, although they occur more commonly with AFL than with HELLP syndrome (cf. Table 2 ).

The diagnosis of HELLP syndrome is based on laboratory findings, while the diagnosis of AFL is based on a combination of clinical symptoms and laboratory findings. The differences with regard to clinical and laboratory findings and the differentiation between these entities and other liver diseases are shown in Table 3 .

Table 3 Differential diagnosis for HELLP syndrome – liver disorders in pregnancy (data from 23 , 27 , 46 ).

Criteria	HELLP syndrome	Acute fatty liver of pregnancy	Hepatitis	Intrahepatic pregnancy cholestasis
pp.: post partum +/−: occasionally (0 – 20%) +: moderately often/often (> 20 – 50%) ++: often (> 50 – 80%) +++: very often/constantly (> 80 – 100%)
Peak manifestation	3rd trimester/pp.	3rd trimester/pp.	at any time	> 60% in 3rd trimester
Haemolysis	+++	+/−	–	–
Aminotransferases ↑	+++	+++	+++	+(+)
Hypertension	++	+	–	–
Proteinuria	++(+)	+	–	–
Leucocytosis	–	+++	+(+)	–
Thrombocytopenia	+++	+ → ++ secondary	–	–
Neurological symptoms	+ → +++	++	–	–
Renal insufficiency	+	++ secondary	–	–
Jaundice	+/−	++	++	+(+)
Other	DIC liver haematoma/ liver rupture	hypoglycaemia encephalopathy coagulopathy → bleeding Swansea criteria	serology	pruritus bile acid in blood ↑

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Laboratory findings are the most effective way of differentiating AFL from HELLP syndrome, with AFL characterised by leucocytosis, hypoglycaemia, a less common incidence of proteinuria, elevated direct bilirubin levels indicating intrahepatic cholestasis (HELLP syndrome: elevation of indirect bilirubin levels as a consequence of haemolysis), an initial absence of haemolysis, thrombocytopenia < 100 G/l, decreased antithrombin by < 65% and prolonged prothrombin times 15 , 27 , 28 , 35 . In addition, a pathologically elevated sFlT-1/PIGF ratio may facilitate the differentiation between HELLP syndrome and AFL. Coagulopathy with prolongation of clotting times (prothrombin time, aPTT) due to reduced liver synthesis of clotting factors is more common with AFL 7 but occurs less common with HELLP syndrome where it is caused by DIC as a consequence of severe disease progression 5 , 55 .

While HELLP syndrome takes a fluctuating course with transient remissions or acute exacerbation of disease within a few hours, AFL will progress to acute liver failure if the pregnancy is not terminated 5 , 35 . The postoperative course is similar for both diseases, and normalisation of clinical and laboratory findings usually occurs within 1 – 2 weeks.

Early termination of the pregnancy is the only causal therapy for both entities 15 , 27 , 35 . Immediate delivery irrespective of the week of gestation is mandatory for AFL. In contrast, conservative management is recommended for HELLP syndrome 6 between 24 + 0 and 33 + 6 weeks of gestation, as long as the mother can be stabilised with antihypertensive and anticonvulsive medication and there are no signs of foetal compromise. The recommendations of AWMF guideline 015/018 6 on terminating pregnancy for fetal and/or maternal indications should be followed.

The latency period between making the diagnosis and delivery has a significant impact on prognosis for AFL and acute HELLP syndrome 5 , 12 . The advances in intensive care and the more rapid time to establish diagnosis followed by immediate delivery has significantly reduced maternal mortality rates for both entities in the last 20 – 30 years 2 , 15 , with the maternal mortality rate for AFL decreasing to 1.8 – 18% 10 , 12 and the mortality rate for HELLP syndrome dropping to around 1% in developed countries 23 .

Perinatal mortality rates for HELLP syndrome are 7 – 20% 23 and 9 – 23% for AFL 3 .

The long-term effects of AFL on the later life of mother and child have not yet been sufficiently studied 15 , 56 . It is known that HELLP syndrome is associated with an increased risk of cardiovascular disease/stroke for mother and child in later life 52 .

Conclusion

HELLP syndrome and AFL are acute life-threatening complications of pregnancy. Similarities in their clinical and laboratory findings may lead to significant problems in differential diagnosis. Obstetricians must therefore be aware of the important differences between both diseases. Early diagnosis and immediate delivery have a significant impact on prognosis for both AFL and acute HELLP syndrome.

Important topics for future studies should include further investigations on predisposing factors (e.g. genetics, concomitant diseases, environmental factors), the development of predictive models to determine the course and progression of disease and, for AFL, studies on the long-term impact of the disorder on mother and child.

Footnotes

Conflict of Interest/Interessenkonflikt The authors declare that they have no conflict of interest./Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

References/Literatur

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HELLP-Syndrom oder akute Schwangerschaftsfettleber: eine differenzialdiagnostische Herausforderung

Zusammenfassung

HELLP-Syndrom und die seltenere akute Schwangerschaftsfettleber (AFL) sind unvorhersehbare, lebensbedrohliche Komplikationen in der Schwangerschaft. Klinische und laborchemische Gemeinsamkeiten stellen den Geburtshelfer häufig vor eine differenzialdiagnostische Herausforderung. Bei beiden Erkrankungen besteht eine mikrovesikuläre Steatose unterschiedlicher Ausprägung. Ein spezifisches Risikoprofil ist für beide Entitäten bisher nicht bekannt. Als gemeinsame prädisponierende Faktoren gelten genetische Defekte in der mitochondrialen Fettsäureoxidation sowie Mehrlingsschwangerschaften. Die Diagnose AFL wird aus der Kombination klinischer Symptome und laborchemischer Befunde gestellt, die Swansea-Kriterien stellen dabei eine diagnostische Orientierung dar. Das HELLP-Syndrom ist eine laborchemische Diagnose aus der Trias Hämolyse, erhöhte Transaminasen und Thrombozytopenie < 100 G/l. Allgemeines Krankheitsgefühl, Übelkeit, Erbrechen und Abdominalschmerzen sind gemeinsame Symptome beider Erkrankungen, die eine frühe Diagnosestellung erschweren. Klinische Unterschiede bestehen in der beim HELLP-Syndrom fehlenden Polydipsie/Polyurie und dem bei AFL häufigeren und ausgeprägteren Ikterus, dem selteneren Auftreten von Hypertonie und Proteinurie sowie in der Entwicklung einer Enzephalopathie bei zunehmendem Leberversagen. Beim HELLP-Syndrom stehen neurologische Symptome wie starke Kopfschmerzen und Visusstörungen im Vordergrund. Laborchemisch ist die AFL durch die Leukozytose, die Hypoglykämie, die ausgeprägtere Hyperbilirubinämie, die initial fehlende Hämolyse und Thrombozytopenie < 100 G/l, die Verminderung der Antithrombin-Spiegel < 65% und die Verlängerung der Prothrombinzeit vom HELLP-Syndrom abzugrenzen. Während das HELLP-Syndrom in Schüben mit passageren Remissionen verlaufen kann, geht die AFL, sofern keine rasche Entbindung erfolgt, in ein akutes Leberversagen über. Die einzige kausale Therapie beider Erkrankungen ist die unverzügliche Entbindung. Beim HELLP-Syndrom wird zwischen der 24 + 0 – 33 + 6 SSW ein exspektatives Vorgehen empfohlen, sofern die Mutter stabilisierbar ist und keine fetale Gefährdung besteht. Die mütterliche Letalität beträgt beim HELLP-Syndrom in den Industrieländern ca. 1%, bei der AFL 1,8 – 18%, die perinatale Mortalität 7 – 20% bzw. 15 – 20%. Während bei der AFL die Langzeitauswirkungen auf Mutter und Kind bisher nicht geklärt sind, muss beim HELLP-Syndrom mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre, metabolische und neurologische Erkrankungen im späteren Leben gerechnet werden.

Schlüsselwörter: HELLP-Syndrom, akute Schwangerschaftsfettleber, Swansea- Kriterien, Differenzialdiagnose, Therapie und Prognose

Einleitung

Zu den schwangerschaftsspezifischen Lebererkrankungen gehören die intrahepatische Schwangerschaftscholestase (ICP), das HELLP-Syndrom und die akute Schwangerschaftsfettleber (AFL). Am häufigsten ist die ICP mit einer geografisch abhängigen Prävalenz zwischen 0,3 und 5,6% 1 , gefolgt vom HELLP-Syndrom mit 0,5 – 0,9% 2 und der AFL mit 0,005 – 0,01% 3 .

Die ICP ist definiert als eine reversible Form einer verminderten Gallesekretion mit Cholestase. Das HELLP-Syndrom gilt als schwere Manifestationsform der Präeklampsie (keine eigenständige Erkrankung) mit typischer laborchemischer Trias aus Hämolyse, pathologisch erhöhten Transaminasen und Thrombozytopenie < 100 G/l 4 . Da in bis zu 15% der Fälle mit HELLP-Syndrom Hypertonie und Proteinurie fehlen 5 , definiert die AWMF-Leitlinie 015/018 im Jahr 2019 6 das HELLP-Syndrom als typischerweise in der Schwangerschaft auftretende Laborkonstellation, häufig assoziiert mit einer Präeklampsie. Die AFL ist charakterisiert durch eine akute Leberfunktionsstörung mit progredientem Übergang in ein fulminantes Leberversagen auf dem Boden einer ausgeprägten, zentrilobulären, mikrovesikulären Steatose 7 .

Die ICP ist mit ihren Leitsymptomen quälender Juckreiz (vor allem an Händen und Fußsohlen) im späten II. und III. Trimenon sowie einer Erhöhung der Gallensäuren (≥ 11 µmol/l) meist problemlos vom HELLP-Syndrom und von der AFL abgrenzbar. Klinische und laborchemische Gemeinsamkeiten von HELLP-Syndrom und AFL können dagegen zu erheblichen differenzialdiagnostischen Schwierigkeiten mit Verzögerung der Diagnose führen. Da beide Erkrankungen akute, lebensbedrohliche Komplikationen der Schwangerschaft darstellen, ist eine rasche Diagnosestellung und unverzügliche Therapie von ausschlaggebender prognostischer Bedeutung. Daher soll im Folgenden auf Gemeinsamkeiten und Unterschiede dieser beiden Entitäten eingegangen werden.

Prädisponierende Faktoren

Ein spezifisches Risikoprofil gibt es für beide Erkrankungen nicht. Ob präexistente Lebererkrankungen das Risiko erhöhen, ist bisher nicht geklärt 5 , 8 .

Für das HELLP-Syndrom gilt vor allem ein HELLP-Syndrom in der vorangegangenen Schwangerschaft als prädisponierend 2 , dies trifft für die AFL nicht zu (Einzelfälle, 9 ).

Nach epidemiologischen Untersuchungen 10 stellt Nulliparität bei der AFL einen prädisponierenden Faktor dar, sie ist bei hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen nur prädisponierend für Präeklampsie, nicht aber für das HELLP-Syndrom 11 .

Mehrlingsschwangerschaften sind bei beiden Erkrankungen deutlich häufiger im Vergleich zu unkomplizierten Einlingsschwangerschaften: HELLP-Syndrom: 0,2% bei Einlingsschwangerschaft, 0,9 – 1,4% bei Gemini, 2,1 – 10,5% bei Drillingen, Anteil an allen HELLP-Syndromen: 10,3 – 15,5% (Übersicht bei 7 ). Die Prävalenz von Gemini-Schwangerschaften ist bei AFL mit 7,1 – 28,6% ebenfalls deutlich erhöht 7 , 10 , 12 .

Prädisponierend bei AFL ist das männliche Geschlecht des Feten, welches in 70% der Fälle nachgewiesen wurde 12 .

Untergewicht (BMI < 20) gilt als prädisponierend für die AFL (Risiko um das 1,4-Fache erhöht, 10 , 12 ), während Übergewicht (BMI ≥ 30) eher prädisponierend für Präeklampsie/HELLP-Syndrom ist.

Bei der AFL liegt in 20 – 40% der Fälle konkomitierend eine Präeklampsie und bis zu 20% ein HELLP-Syndrom vor 13 , 14 .

In diesem Zusammenhang könnten gemeinsame autosomal-rezessive Defekte der mitochondrialen Fettsäureoxidation bei Mutter und Kind von Bedeutung sein, insbesondere eine Defizienz des mitochondrialen trifunktionellen Proteins (MTP) sowie deren Alpha-Untereinheit Long-chain 3 hydroxyacyl CoA dehydrogenase (LCHAD, Übersicht bei 15 ). Bei ca. 20% der Fälle mit AFL wurde eine fetale LCHAD-Defizienz nachgewiesen 10 , am häufigsten die Mutation 1528 G → C in Exon 15 16 . LCHAD katalysiert den vorletzten Schritt der mitochondrialen Betaoxidation langkettiger Fettsäuren. Bei reduziertem maternalem und plazentarem Fettsäurekatabolismus kommt es zur Akkumulation von 3-Hydroxy-Fettsäure-Intermediärprodukten in der mütterlichen Zirkulation, die hepatotoxisch wirken; 50 – 70% der Mütter, deren Feten LCHAD-defizient sind, entwickeln eine mütterliche Lebererkrankung einschließlich AFL 17 . Kinder mit homozygoter LCHAD-Defizienz weisen eine Mortalität von 38% innerhalb von 3 Monaten nach Diagnosestellung infolge schwerer Hypoglykämien mit Leberversagen auf 18 . Die Untersuchung auf LCHAD-Defizienz ist Bestandteil des Neugeborenen-Screenings in Deutschland.

Es besteht aber auch eine Assoziation zur Präeklampsie und zum HELLP-Syndrom. Heterozygote Mütter von LCHAD-defizienten Kindern haben ein Risiko von 77%, eine AFL oder ein HELLP-Syndrom zu entwickeln 19 .

Klinische Symptome, Komplikationen und Verlauf

Beide Komplikationen manifestieren sich vorwiegend zwischen der 28. – 36. SSW (HELLP-Syndrom im Median in der 34. SSW; 5 , AFL im Median in der 36. SSW; 10 , 12 ), selten vor der 22. SSW. Das HELLP-Syndrom tritt in 7 – 30% der Fälle bis 48 (72) Stunden post partum auf 20 , die Diagnose AFL wurde in der bisher größten prospektiven Studie in 15 von 57 Fällen postnatal gestellt 10 .

Für das HELLP-Syndrom gilt die klassische laborchemische Trias aus Hämolyse, erhöhten Transaminasen und Thrombozytopenie < 100 G/l als diagnostisch beweisend. Die Diagnose AFL wird heute (früher: Leberbiopsie) anhand klinischer Symptome und laborchemischer Befunde gestellt. Eine diagnostische Orientierung liefern die Swansea-Kriterien 21 , die in Tab. 1 dargestellt sind. Nach Ausschluss anderer Leberfunktionsstörungen (vor allem HELLP-Syndrom) müssen mindestens 6 dieser Kriterien erfüllt sein. In einer Studie mit 24 Patientinnen betrug die Sensitivität dieser Methode 100%, die Spezifität 57%, der positive prädiktive Wert 85% und der negative prädiktive Wert 100% 22 . Allerdings werden die Swansea-Kriterien kontrovers diskutiert 10 , 12 , 15 . Bisher fehlen überzeugende Beweise dafür, dass durch die Berücksichtigung dieser Kriterien die Diagnose AFL früher gestellt wird 15 ; ca. 40% der Schwangeren mit AFL (später bestätigt durch Leberbiopsie) entsprechend den Swansea-Kriterien erfüllten auch die Kriterien des HELLP-Syndroms 22 .

Tab. 1 Swansea-Kriterien zur Diagnose einer akuten Schwangerschaftsfettleber 21 .

Klinik	1. Übelkeit, Erbrechen 2. abdominale Schmerzen 3. Polydipsie/Polyurie 4. Enzephalopathie	Ausschlussdiagnose (z. B. HELLP-Syndrom): mind. 6 Kriterien sollten erfüllt sein!
Ultraschall	5. Aszites oder „helle“ Leber
Labor	6. Serumkreatinin ↑ (> 150 µmol/l) 7. Leukozytose > 11 000/µl 8. Transaminasen ↑ (> 42 U/l) 9. Bilirubin ↑ (> 14 µmol/l) 10. Hypoglykämie (< 4 mmol/l) 11. Harnsäure ↑ (> 340 µmol/l) 12. Ammoniak ↑ (> 47 µmol/l) 13. Koagulopathie (PT > 14 s oder aPTT > 34 s) 14. Leberbiopsie: mikrovesikuläre Verfettung

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Die gemeinsamen klinischen Symptome zu Beginn beider Erkrankungen wie allgemeines Krankheitsgefühl, Übelkeit, Erbrechen und Abdominalschmerzen sind eher unspezifisch. Beim HELLP-Syndrom gelten die rechtsseitigen Oberbauchschmerzen/Schmerzen im Epigastrium als klinisch wegweisend, der Adominalschmerz bei AFL ist ohne eindeutige Lokalisation ( Tab. 2 ). Polydipsie/Polyurie fehlen beim HELLP-Syndrom, welches in Abhängigkeit vom Schweregrad eher eine Oligurie im Rahmen einer Nierenfunktionsstörung aufweist. Hypertonie und Proteinurie sind bei der AFL mit 20 – 40% seltener als beim HELLP-Syndrom mit 85% (Übersicht bei 7 ), bei dem in 12 – 18% der Fälle keine Hypertonie, in 14% keine Proteinurie und bei bis zu 15% der Schwangeren keine Hypertonie und Proteinurie nachzuweisen sind 2 , 5 .

Tab. 2 Vergleich der Inzidenzen klinischer Symptome und Komplikationen bei akuter Schwangerschaftsfettleber und HELLP-Syndrom (Bereiche ermittelt aus Einzelstudien: Daten aus 7 und 23 ).

Kriterien	akute Schwangerschaftsfettleber	HELLP-Syndrom
DIG: disseminierte intravasale Gerinnung
allgemeines Unwohlsein	78%	100%
Übelkeit/Erbrechen	50 – 82%	29 – 84%
Abdominalschmerzen	32 – 70%	40 – 90%
Polydipsie/Polyurie	11 – 82%	–
Ikterus/dunkler Urin	29 – 100%	5%
Enzephalopathie	9 – 91%	neurolog. Symptome: 33 – 61%, z. B. Kopfschmerzen
Hypertonie/Proteinurie	20 – 40%	85%
akutes Nierenversagen	14 – 90%	1,2 – 8%
Koagulopathie	36 – 87% (DIG: 10 – 48%)	DIG 21% (2 – 39%)
Lungenödem	5 – 30%	6 – 8%
gastrointestinale Blutungen	5 – 36%	selten
Leberhämatom	Einzelfälle	0,9 – 1,6 – (2)%

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Die Entwicklung einer Enzephalopathie unterschiedlicher Stadien, verursacht durch eine Ammoniakerhöhung im Blut, reicht von initialen Schlafstörungen/leichter Verwirrtheit bis hin zu starker Desorientiertheit, Flapping Tremor und komatösem Zustand. Demgegenüber dominieren beim HELLP-Syndrom neurologische Symptome wie starke Kopfschmerzen (33 – 61%) und Visusstörungen in 10 – 20% der Fälle 5 , 23 .

Aszites ist bei AFL mit 27 – 38,6% 10 , 12 häufiger als beim HELLP-Syndrom mit 4 – 11% 2 , subkapsuläre Leberhämatome beim HELLP-Syndrom (0,9 – 1,6%) häufiger als bei AFL (Einzelfälle). Leberrupturen treten beim HELLP-Syndrom in ca. 1% der Fälle auf 20 , sie wurden bei der AFL nur in Einzelfällen beschrieben 24 , 25 .

In der Studie von Chen et al. 12 betrug die Rate an akuter Pankreatitis, die als prognostisch ungünstig gilt, 13,6%, in der Beobachtungsstudie von Sang et al. 26 bei schwerer Präeklampsie/HELLP-Syndrom 1,2%.

Gastrointestinale Blutungen finden sich bei der AFL häufiger ( Tab. 2 ), beim HELLP-Syndrom nur in Einzelfällen als Erstmanifestation der Erkrankung infolge einer ausgeprägten Koagulopathie 27 .

Lungenödeme treten bei beiden Erkrankungen in unterschiedlicher Häufigkeit auf ( Tab. 2 ). Eine Koagulopathie (verlängerte Prothrombinzeit und aPTT) ist bei AFL in bis zu 87% der Fälle nachweisbar 10 . Die Koagulopathie bei AFL ist Folge einer verminderten Synthese in der Leber gebildeter Gerinnungsfaktoren bei zunehmendem Leberversagen. Beim HELLP-Syndrom ist eine manifeste Koagulopathie mit Störung der Globalgerinnung (Quick, PT, aPTT) selten und Folge einer ausgeprägten DIG/Verbrauchskoagulopathie bei schwerem Krankheitsverlauf. Obligat ist die Thrombozytopenie als Folge einer durch Mikroangiopathie bedingten Sequestration der Thrombozyten in der peripheren Strombahn.

Laborchemische Untersuchungen und diagnostische Verfahren

Das HELLP-Syndrom stellt eine mikroangiopathische hämolytische Anämie dar. Obligat ist die Hämolyse mit Verminderung der Haptoglobinspiegel in 95 – 97% der Fälle, Erhöhung des Gesamtbilirubins in 47 – 62% und Nachweis von fragmentierten Erythrozyten im peripheren Blutbild bei 54 – 88% der Patientinnen 2 , 5 , 23 . Trotz bestehender Anämie können die Hämoglobinspiegel infolge Hämokonzentration (Verminderung des Plasmavolumens) im Normbereich liegen.

Zeichen der Hämolyse sind bei Manifestation der AFL selten und treten meist erst im Zusammenhang mit Multiorganversagen auf.

Eine Hyperbilirubinämie ist bei der AFL (Erhöhung des direkten, konjungierten Bilirubins infolge intrahepatischer Cholestase) häufiger und ausgeprägter als beim HELLP-Syndrom, bei dem das indirekte, unkonjungierte Bilirubin infolge Hämolyse erhöht ist (Übersicht bei 28 ).

Möglicherweise ist die Bestimmung des Haptoglobins (in der Leber synthetisiertes Akutphasenprotein) zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung beider Entitäten hilfreich, allerdings liegen bisher keine Untersuchungen zum Haptoglobin bei AFL vor.

Die Transaminasen sind bei beiden Erkrankungen erhöht, bei der AFL in der Regel ausgeprägter als beim HELLP-Syndrom.

Hypoglykämie und Leukozytose sind typische Zeichen der AFL, die beim HELLP-Syndrom fehlen.

Die Thrombozytopenie < 100 G/l ist obligates Kriterium des HELLP-Syndroms, sie ist bei Manifestation einer AFL meist nicht nachweisbar, sondern entsteht sekundär im Rahmen einer DIG. Eine fehlende Thrombozytopenie bei nicht blutenden Schwangeren in Kombination mit einer Antithrombin-Verminderung < 65% ist hinweisend auf eine AFL, beim HELLP-Syndrom ist die Antithrombin-Verminderung deutlich geringer 7 .

Die Erhöhung des Serumkreatinins ist bei der AFL häufiger und stärker ausgeprägt als beim HELLP-Syndrom.

Eine Verlängerung der Gerinnungszeiten (INR, PT, aPTT) ist bei AFL deutlich häufiger als beim HELLP-Syndrom (s. o.). Erhöhungen des Ammoniakspiegels, der Milch- und Aminosäuren im Blut als Zeichen der Mitochondrienschädigung sind typisch für die AFL 29 .

Die Sonografie der Leber sollte obligat beim HELLP-Syndrom zum Ausschluss eines subkapsulären Leberhämatoms/einer Leberruptur durchgeführt werden. Bei der AFL sind sonografische Veränderungen wie „Helligkeit“ der Leber oder fettige Infiltration unspezifisch und diagnostisch nicht wegweisend (Übersicht bei 15 ).

Leberbiopsie: Früher Goldstandard in der Diagnose der AFL, wird sie heute nur noch bei unklaren Fällen durchgeführt, in denen klinisch-laborchemisch keine Diagnose möglich ist 15 , 30 . Da bei Koagulopathie ein erhebliches Blutungsrisiko besteht, sollte in diesen Fällen die Biopsie nicht perkutan, sondern transjugulär durchgeführt werden 15 . Die Leberbiopsie ist beim HELLP-Syndrom nicht indiziert. Mikrovesikuläre Steatosen sind gemeinsame morphologische Zeichen der AFL und des HELLP-Syndroms 31 , 32 , allerdings finden sich im Gegensatz zu der AFL beim HELLP-Syndrom Fibrinablagerungen in den Lebersinusoiden 33 .

Insgesamt gelten die morphologischen Befunde der Leberbiopsie differenzialdiagnostisch als nicht zielführend 7 , 15 .

Verlauf

Das HELLP-Syndrom kann in Schüben verlaufen mit passageren Remissionen in bis zu 46% der Fälle 34 oder aber innerhalb von Stunden exazerbieren mit dem Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen und Entwicklung einer DIG 5 .

Bei der AFL gibt es bisher keine Berichte über eine spontane Remission der Erkrankung vor der Geburt des Kindes 35 . Charakteristisch ist der progrediente Übergang in ein akutes Leberversagen innerhalb von 1 (2) Wochen, gekennzeichnet durch zunehmenden Ikterus (beim HELLP-Syndrom nur in 5% der Fälle), Hypoglykämie, Entwicklung einer Koagulopathie, Aszites/Pleuraergüsse, Enzephalopathie und akutes Nierenversagen bei bis zu 90% der Betroffenen (beim HELLP-Syndrom bis 8%) ( Tab. 2 ). Nach einer aktuellen Studie von Chen et al. (n = 44) betrug die Häufigkeit an Multiorganversagen bei AFL 38,6%; als Grund wurde die verspätete Zuweisung dieser Schwangeren in ein Perinatalzentrum angegeben 12 . Auch beim HELLP-Syndrom mit akutem Verlauf ist die Latenzzeit zwischen Diagnosestellung und Entbindung von prognostischer Bedeutung 5 , 36 .

Nach der Geburt tritt bei beiden Erkrankungen eine Normalisierung klinischer und laborchemischer Befunde meist innerhalb von 7 – 10 Tagen ein 5 , 15 . Dabei besteht bei AFL eine signifikante negative Korrelation zwischen Hyperbilirubinämie, Verminderung des Gesamteiweiß, Thrombozytopenie und einer Verlängerung der Thrombinzeit 12 , 37 . Beim HELLP-Syndrom gilt ein fehlender Thrombozytenanstieg innerhalb von 98 Stunden als Hinweis auf einen schweren Krankheitsverlauf mit Gefahr des Multiorganversagens 38 .

Therapeutisches Vorgehen

Da AFL und HELLP-Syndrom unkalkulierbare lebensbedrohliche Komplikationen darstellen, sollte die Behandlung in einem Perinatalzentrum mit neonatologischer Intensivstation erfolgen.

Die Beendigung der Schwangerschaft gilt für beide Erkrankungen als einzig „kausale“ Therapie. Bei der AFL ist keine spontane Remission der Erkrankung vor Beendigung der Schwangerschaft bekannt 35 , akute Exazerbation oder rezidivierende Schübe ohne definitive „Heilung“ machen auch beim HELLP-Syndrom die Beendigung der Schwangerschaft notwendig. Bei der AFL wird im Hinblick auf den progredienten Übergang in ein akutes Leberversagen unabhängig vom Gestationsalter die zügige Entbindung gefordert 39 , die Italian Association for the Study of the Liver (AISF) propagiert die Beendigung der Schwangerschaft spätestens innerhalb einer Woche nach Manifestation der Erkrankung 3 . Beim HELLP-Syndrom ist zwischen 24 + 0 bis 33 + 6 SSW ein konservatives Vorgehen in einem Perinatalzentrum bei stabilisierbarem mütterlichen Zustand und Wohlbefinden des Kindes in utero möglich 6 . Dabei müssen allerdings die Kriterien zur sofortigen Schwangerschaftsbeendigung aus kindlicher (z. B. pathologisches CTG/Doppler-Befunde) oder mütterlicher Indikation (wie zunehmende Niereninsuffizienz, akutes Lungenödem, Hinweise auf DIG, vorzeitige Plazentalösung, persistierende schwere Oberbauchschmerzen, neuauftretende zentralnervöse Symptome sowie eklamptischer Anfall) berücksichtigt werden 6 . Nach 34 + 0 SSW wird beim HELLP-Syndrom die rasche Beendigung der Schwangerschaft empfohlen 6 .

Die initiale Therapie besteht bei beiden Entitäten in der Stabilisierung der Mutter: bei AFL in supportiven Maßnahmen wie Flüssigkeitszufuhr, Korrektur von metabolischer Azidose, Elektrolytstörungen, Hypoglykämie und Koagulopathie 35 , beim HELLP-Syndrom in der Gabe von Antihypertensiva und der antikonvulsiven Prophylaxe/Therapie mit Magnesiumsulfat; obligat ist die antenatale Lungenreifeinduktion mit Glukokortikoiden < 34 + 0 SSW 6 .

Plasmapheresen nach der Geburt wurden bei beiden Erkrankungen mit schweren Verläufen/lebensbedrohlichen Komplikationen in Einzelfällen mit Erfolg durchgeführt 40 , 41 , 42 . Nach einer Metaanalyse von Wang et al. 43 führt bei AFL die Sectio im Vergleich zur vaginalen Geburt/Geburtseinleitung zu einer signifikanten Senkung der mütterlichen Letalität um 44% (RR 0,56; 95%-KI 0,41 – 0,76) und der perinatalen Mortalität (RR 0,52; 95%-KI 0,38 – 0,71). Bei akutem Verlauf des HELLP-Syndroms, insbesondere bei unreifer Zervix und terminferner Schwangerschaft, sollte die Sectio caesarea durchgeführt werden 5 .

Die Lebertransplantation ist bei AFL in Einzelfällen die Ultima Ratio, insbesondere bei weiterer Verschlechterung der Leberfunktion, bei Enzephalopathie mit erhöhten Laktatspiegeln, konkomitierender Sepsis oder hypoxisch-ischämischer Leberschädigung 13 . Beim HELLP-Syndrom kann die Leberruptur mit ausgedehnter Organschädigung eine Indikation zur Lebertransplantation darstellen 44 .

Prognose

Während in den 80er-Jahren des letzten Jahrhunderts die mütterliche Letalität bei der AFL noch ca. 85% betrug, konnte diese in den letzten knapp 20 Jahren durch Fortschritte in der Intensivmedizin, frühere Diagnosestellung infolge erhöhter Bewusstseinsprägung und rasche Entbindung seit Beginn des Jahrtausends auf 10 – 15% reduziert werden 10 , 45 . Sie betrug in der größten epidemiologischen Studie (n = 57) nur 1,8% 10 , in einer weiteren umfangreichen Studie aus China (n = 44) allerdings 18,2%. Diese vergleichsweise hohe mütterliche Letalität wurde vor allem auf die verspätete Zuweisung der Schwangeren in ein Perinatalzentrum zurückgeführt 12 . Todesursache bei AFL sind die Folgen des Leber-/Multiorganversagens. Die mütterliche Letalität beim HELLP-Syndrom liegt derzeit bei ca. 1% in den Industrieländern, in den Entwicklungsländern allerdings bei bis zu 30% 23 . Führende Ursache mütterlicher Sterbefälle beim HELLP-Syndrom sind intrakranielle Blutungen in 26 – 64% der Fälle, seltener Folgen der DIG/des Multiorganversagens, hepatische Blutungen oder akute Niereninsuffizienz (Übersicht bei 46 ).

Die perinatale Mortalität liegt bei AFL zwischen 9 – 23% 3 , 15 , beim HELLP-Syndrom zwischen 7 – 20% 23 .

Das Wiederholungsrisiko in der Folgeschwangerschaft beträgt beim HELLP-Syndrom im Mittel 7% (4 – 19%, 47 ), nach einer deutschlandweiten Studie 12,8% 48 . Bei AFL wurden nur in Einzelfällen Rezidive in der Folgeschwangerschaft beobachtet 10 , das Wiederholungsrisiko ist allerdings bei Vorliegen genetischer Defekte der Fettsäureoxidation mit bis zu 25% deutlich erhöht 3 , 49 .

Bei Frauen mit AFL ist das Risiko für Folgeerkrankungen im späteren Leben bisher nicht hinreichend untersucht 15 . Follow-up-Untersuchungen bis durchschnittlich 54 Monate nach dem Ereignis (n = 25) zeigten keine signifikanten negativen Auswirkungen für die Mutter 50 . Im Gegensatz dazu muss bei Präeklampsie/HELLP-Syndrom mit einer erhöhten Rate kardiovaskulärer und metabolischer Erkrankungen sowie neurologischer Störungen im späteren Leben gerechnet werden 51 , 52 .

Diskussion

HELLP-Syndrom und akute Schwangerschaftsfettleber sind aufgrund klinischer und laborchemischer Gemeinsamkeiten eine differenzialdiagnostische Herausforderung in der Geburtshilfe 7 .

Dabei ist in der kaukasischen Bevölkerung bezogen auf eine Inzidenz der AFL von 1 : 15 000 Schwangerschaften das HELLP-Syndrom 72-mal häufiger als die AFL 14 .

Gemeinsames morphologisches Korrelat beider Erkrankungen ist die mikrovesikuläre Steatose unterschiedlicher Ausprägung 7 .

Ein spezifisches Risiko gibt es für beide Entitäten nicht. Beim HELLP-Syndrom ist zu berücksichtigen, dass das Wiederholungsrisiko in der Folgeschwangerschaft bei im Mittel 7% (4 – 19%) liegt 47 , bei der AFL ist das Wiederholungsrisiko nur dann erhöht, wenn genetische Defekte der Fettsäureoxidation vorliegen 49 .

Die Prävalenz von Mehrlingsschwangerschaften ist bei HELLP-Syndrom und AFL deutlich höher als bei unkomplizierten Einlingsschwangerschaften; bei der AFL wurde das erhöhte Risiko bei Mehrlingen auf die gesteigerte fetale Produktion von Fettsäuremetaboliten mit hepatotoxischer Wirkung zurückgeführt 53 , beim HELLP-Syndrom auf die unzureichende Bedarfsanpassung bei plazentarer Ischämie und deren Folgen.

Schwangere mit Feten, die genetische Defekte der mitochondrialen Fettsäureoxidation (z. B. LCHAD-Defizienz) aufweisen, haben ein signifikant erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen (Übersicht bei 15 ). Nach Untersuchungen von Jebbink et al. 19 haben heterozygote Mütter von LCHAD-defizienten Kindern ein Risiko von 77%, eine AFL oder ein HELLP-Syndrom zu entwickeln.

Die Carrier-Inzidenz für eine LCHAD-Defizienz beträgt in den USA 1 : 675 54 .

Eine detaillierte Übersicht zu diesem Thema findet sich bei Liu et al. 2017 15 .

Unterschiede zwischen HELLP-Syndrom und AFL bezüglich klinischer und laborchemischer Befunde sowie des Verlaufes lassen sich aus der differenten Pathogenese beider Erkrankungen erklären. Die beim HELLP-Syndrom vorliegende generalisierte endotheliale Dysfunktion mit u. a. Vasokonstriktion/Vasospasmen, Mikrozirkulationsstörungen und Aktivierung der intravasalen Gerinnung führen zu einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie mit Hämolyse und ausgeprägter Thrombozytopenie, die Folgen der Mikrothrombosierung in den Leberarteriolen zu Leberzellnekrosen mit Transaminasenerhöhung.

Bei der AFL besteht zunächst eine auf die Leber begrenzte Funktionsstörung infolge einer ausgeprägten mikrovesikulären Steatose, die dann bei progredient abnehmender Metabolisierungskapazität der Leber zu systemischen Auswirkungen (z. B. Enzephalopathie) bis hin zum Multiorganversagen führen kann.

Das Problem liegt in der frühzeitigen Erkennung beider Erkrankungen, da sowohl beim HELLP-Syndrom als auch bei der AFL initial unspezifische Symptome wie allgemeines Krankheitsgefühl, Übelkeit, Erbrechen und Abdominalschmerzen im Vordergrund stehen.

Ein entsprechender Handlungsalgorithmus im Verdachtsfall ist in Abb. 1 dargestellt.

Ob und inwieweit die Swansea-Kriterien zur Diagnose der AFL wegweisend sind, wird kritisch diskutiert 15 . In Übereinstimmung mit Goel et al. 2011 22 , die bei 24 Schwangeren mit AFL für die Swansea-Kriterien hohe positive und negative Vorhersagewerte (85 bzw. 100%) ermittelten, fanden auch Knight et al. 10 eine hohe diagnostische Zuverlässigkeit der Swansea-Kriterien (90%). Nach kritischer Evaluation dieser Studie kamen Minakami et al. 2014 7 zu der Auffassung, dass die Swansea-Kriterien nur zur Diagnose der AFL bei kritisch kranken Schwangeren geeignet sind. Weitere Probleme der Swansea-Kriterien sind die bisher fehlende Standardisierung 15 und deren Nutzen zur Abgrenzung vom HELLP-Syndrom, welches eigentlich vor Anwendung der Kriterien ausgeschlossen werden sollte 21 , aber in bis zu 20% der Fälle konkomitierend zur AFL auftritt 13 , 14 . So erfüllten 8 von 20 Patientinnen mit AFL (nachfolgend gesichert durch Leberbiopsie) entsprechend den Swansea-Kriterien auch die Kriterien des HELLP-Syndroms 22 . Betrachtet man detaillierter die 14 Swansea-Kriterien, so können bis zu 8 dieser Kriterien (Übelkeit/Erbrechen, abdominale Schmerzen, Aszites, Kreatinin-, Transaminasen-, Bilirubin-, und Harnsäureerhöhung sowie mikrovesikuläre Steatose bei der Leberbiopsie) auch für das HELLP-Syndrom zutreffen.

Klinische Unterschiede zwischen beiden Entitäten sind die beim HELLP-Syndrom fehlende Polydipsie/Polyurie, der bei der AFL häufigere und ausgeprägtere Ikterus und das seltenere Auftreten von Hypertonie/Proteinurie sowie die Entwicklung einer Enzephalopathie bei zunehmendem Leberversagen. Demgegenüber stehen beim HELLP-Syndrom neurologische Symptome wie starke Kopfschmerzen und/oder Visusstörungen im Vordergrund. Vergleichbare Organkomplikationen (z. B. akutes Nierenversagen, Lungenödem) treten bei beiden Erkrankungen auf, allerdings bei der AFL häufiger als beim HELLP-Syndrom (vgl. Tab. 2 ).

Die Diagnose des HELLP-Syndroms ist eine laborchemische, die der AFL eine Kombination aus klinischen Symptomen und laborchemischen Befunden. Die klinischen und laborchemischen Unterschiede sowie die Abgrenzung zu anderen Lebererkrankungen sind in Tab. 3 dargestellt.

Tab. 3 Differenzialdiagnosen HELLP-Syndrom – Lebererkrankungen in der Schwangerschaft (Daten aus 23 , 27 , 46 ).

Kriterien	HELLP	akute Schwangerschaftsfettleber	Hepatitis	intrahepatische Schwangerschaftscholestase
pp.: post partum +/−: gelegentlich (0 – 20%) +: mäßig/häufig (> 20 – 50%) ++: häufig (> 50 – 80%) +++: sehr häufig/konstant (> 80 – 100%)
Manifestationsgipfel	III. Trimenon/pp.	III. Trimenon/pp.	jederzeit	> 60% III: Trimenon
Hämolyse	+++	+/−	–	–
Transaminasen ↑	+++	+++	+++	+(+)
Hypertonie	++	+	–	–
Proteinurie	++(+)	+	–	–
Leukozytose	–	+++	+(+)	–
Thrombozytopenie	+++	+ → ++ sekundär	–	–
neurologische Symptome	+ → +++	++	–	–
Niereninsuffizienz	+	++ sekundär	–	–
Ikterus	+/−	++	++	+(+)
andere	DIG Leberhämatom/-ruptur	Hypoglykämie Enzephalopathie Koagulopathie → Blutungen Swansea-Kriterien	Serologie	Juckreiz Gallensäure i. S. ↑

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Laborchemisch ist die AFL vom HELLP-Syndrom noch am ehesten abzugrenzen durch die Leukozytose, die Hypoglykämie, die seltenere Proteinurie, die Erhöhung des direkten Bilirubins als Zeichen der intrahepatischen Cholestase (beim HELLP-Syndrom: Erhöhung des indirekten Bilirubins als Folge der Hämolyse), die initial fehlende Hämolyse und Thrombozytopenie < 100 G/l, die Verminderung des Antithrombins < 65% sowie die Verlängerung der Prothrombinzeit 15 , 27 , 28 , 35 . Darüber hinaus dürfte der pathologisch erhöhte sFlT-1/PIGF-Quotient beim HELLP-Syndrom die Differenzialdiagnose zur AFL erleichtern. Eine Koagulopathie mit Verlängerung der Gerinnungszeiten (Prothrombinzeit, aPTT) ist infolge der verminderten Syntheseleistung der Leber an Gerinnungsfaktoren bei der AFL häufiger 7 , beim HELLP-Syndrom selten und auf eine DIG bei schwerem Krankheitsverlauf zurückzuführen 5 , 55 .

Während das HELLP-Syndrom fluktuierend, in Schüben mit passageren Remissionen oder mit einer akuten Exazerbation der Erkrankung innerhalb von Stunden verläuft, geht die AFL ohne vorzeitige Schwangerschaftsbeendigung progredient in ein akutes Leberversagen über 5 , 35 . Die postoperativen Verläufe sind ähnlich mit Normalisierung der klinischen und laborchemischen Befunde meist innerhalb von 1 – 2 Wochen.

Für beide Erkrankungen gilt die vorzeitige Schwangerschaftsbeendigung als einzige kausale Therapie 15 , 27 , 35 . Während bei der AFL unabhängig vom Gestationsalter die rasche Entbindung unverzichtbar ist, wird beim HELLP-Syndrom zwischen 24 + 0 – 33 + 6 SSW ein konservatives Vorgehen empfohlen 6 , sofern die Mutter durch antihypertensive und antikonvulsive Maßnahmen stabilisierbar ist und keine Hinweise auf eine fetale Bedrohung in utero bestehen. Dabei sind die Empfehlungen der AWMF-Leitlinie 015/018 6 zur Schwangerschaftsbeendigung aus kindlicher und/oder mütterlicher Indikation zu beachten.

Prognostisch entscheidend ist bei der AFL und beim HELLP-Syndrom mit akutem Krankheitsverlauf die Latenzzeit zwischen Diagnosestellung und Entbindung 5 , 12 . Infolge Fortschritten in der Intensivmedizin und einer früheren Diagnosestellung mit rascher Entbindung konnte die mütterliche Letalität beider Erkrankungen in den letzten 20 – 30 Jahren signifikant gesenkt werden 2 , 15 , bei der AFL auf 1,8 – 18% 10 , 12 und beim HELLP-Syndrom auf ca. 1% in den Industrieländern 23 .

Die perinatale Mortalität beträgt beim HELLP-Syndrom 7 – 20% 23 und bei der AFL 9 – 23% 3 .

Die Langzeitauswirkungen der AFL auf das weitere Leben von Mutter und Kind sind bisher unzureichend geklärt 15 , 56 , während für das HELLP-Syndrom ein erhöhtes Risiko für Mutter und Kind für kardiovaskuläre Erkrankungen/Schlaganfall im weiteren Leben bekannt ist 52 .

Schlussfolgerung

HELLP-Syndrom und AFL sind akute lebensbedrohliche Komplikationen der Schwangerschaft. Klinische und laborchemische Gemeinsamkeiten können zu erheblichen differenzialdiagnostischen Problemen führen. Daher sollten maßgebliche Unterschiede zwischen beiden Erkrankungen dem Geburtshelfer bekannt sein. Die frühzeitige Diagnose und rasche Entbindung bei AFL und beim HELLP-Syndrom mit akutem Krankheitsverlauf sind prognostisch richtungsweisend.

Lohnenswertes Ziel künftiger Forschung könnte die weitere Abklärung prädisponierender Faktoren (z. B. Genetik, konkomitierende Erkrankungen, Umweltfaktoren), die Entwicklung von Prädiktionsmodellen zum Verlauf der Erkrankungen und bei der AFL Untersuchungen zu den Langzeitauswirkungen der Erkrankung auf Mutter und Kind sein.

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PERMALINK

HELLP Syndrome or Acute Fatty Liver of Pregnancy: A Differential Diagnostic Challenge

HELLP-Syndrom oder akute Schwangerschaftsfettleber: eine differenzialdiagnostische Herausforderung

Werner Rath

Panagiotis Tsikouras

Patrick Stelzl

Abstract

Introduction

Predisposing Factors

Clinical Symptoms, Complications and Course

Laboratory Investigations and Diagnostic Procedures

Course of Disease

Therapeutic Approach

Prognosis

Discussion

Fig. 1.

Conclusion

Footnotes

References/Literatur

HELLP-Syndrom oder akute Schwangerschaftsfettleber: eine differenzialdiagnostische Herausforderung

Zusammenfassung

Einleitung

Prädisponierende Faktoren

Klinische Symptome, Komplikationen und Verlauf

Laborchemische Untersuchungen und diagnostische Verfahren

Verlauf

Therapeutisches Vorgehen

Prognose

Diskussion

Abb. 1.

Schlussfolgerung

ACTIONS

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RESOURCES

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HELLP-Syndrom oder akute Schwangerschaftsfettleber: eine differenzialdiagnostische Herausforderung

Werner Rath

Panagiotis Tsikouras

Patrick Stelzl

Abstract

Introduction

Predisposing Factors

Clinical Symptoms, Complications and Course

Laboratory Investigations and Diagnostic Procedures

Course of Disease

Therapeutic Approach

Prognosis

Discussion

Fig. 1.

Conclusion

Footnotes

References/Literatur

HELLP-Syndrom oder akute Schwangerschaftsfettleber: eine differenzialdiagnostische Herausforderung

Zusammenfassung

Einleitung

Prädisponierende Faktoren

Klinische Symptome, Komplikationen und Verlauf

Laborchemische Untersuchungen und diagnostische Verfahren

Verlauf

Therapeutisches Vorgehen

Prognose

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