Obésité et COVID-19 : le choc fatal entre deux pandémies

Abstract

The current pandemic caused by the coronavirus 2019 (COVID-19) is superimposed on another well-known pandemic in our society, that of overweight and obesity. Obesity represents a higher risk of severe COVID-19 infection, which may lead to the requirement of a mechanical ventilation in intensive care units (ICU) and premature death. The underlying mechanisms are multiple: alteration of the respiratory performance, presence of comorbidities such as diabetes, hypertension or obstructive sleep apnea, finally inadequate and excessive immunological and inflammatory responses, possibly aggravated by ectopic intrathoracic fat deposits. Thus, COVID-19 may challenge the so-called “obesity paradox” commonly reported in ICU among patients with acute respiratory distress syndrome. Furthermore, the presence of obesity increases the risk of worse outcome at a younger age. These findings require reinforced preventive and curative measures among obese patients to limit the risk of progression towards an unfavorable outcome in case of COVID-19.

Introduction

Un nouveau coronavirus, le SARS-Cov-2 (pour « Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 »), a entraîné une pandémie de la maladie du coronavirus 2019 (COVID-19, pour Coronavirus Disease 2019) qui a considérablement impacté le système des soins de santé en cette année 2020. Elle a abouti à un nombre considérable d’hospitalisations, et notamment dans les unités de soins intensifs (USI) pour syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), avec de nombreux décès à déplorer. Outre le grand âge, l’obésité apparaît de plus en plus être un facteur de risque majeur d’évolution péjorative [1], [2]. Cette observation est d’autant plus importante que notre société de consommation doit faire face, depuis de nombreuses années déjà, à une prévalence en augmentation constante de personnes présentant un surpoids, voire une obésité plus ou moins sévère. Ainsi, la pandémie COVID-19 s’entrechoque avec la pandémie de l’obésité, pour aboutir à un véritable orage sanitaire [3]. Cette liaison dangereuse entre obésité et COVID-19 a d’ailleurs fait l’objet d’une prise de position officielle de l’European Association for the Study of Obesity (EASO) [4].

Le but de cet article est de faire le point sur la relation entre obésité et COVID-19 sévère. Nous résumerons, d’abord, les principales données épidémiologiques disponibles. Ensuite, nous tenterons d’expliquer pourquoi l’obésité représente un facteur de risque additionnel chez les patients COVID-19, y compris chez les personnes plus jeunes. Enfin, nous terminerons par quelques considérations axées sur la prévention et le traitement.

Deux pandémies qui s’entrechoquent

La société actuelle est confrontée à deux pandémies, celle de l’obésité, et celle de la COVID-19 [3], [5]. La pandémie de l’obésité est connue depuis de nombreuses années déjà, liée à la « malbouffe » et à la sédentarité excessive. Elle représente un véritable problème de santé publique reconnu par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) [6] et impacte fondamentalement le système sanitaire au vu des nombreuses comorbidités directement ou indirectement liées à l’excès de masse grasse [7]. Même si la France est moins touchée que beaucoup d’autres pays, près de la moitié des personnes adultes sont en surpoids (indice de masse corporelle [IMC] ≥ 25 kg/m²), et 17 % sont obèses (IMC ≥ 30 kg/m²).

La pandémie de la COVID-19 a émergé en ce début d’année. L’OMS a reconnu officiellement cette pandémie, le 11 mars 2020. À la date du 25 mai 2020, cette pandémie a touché plus de 5,4 millions de personnes à travers le monde, provoquant plus de 345 000 décès (Wikipédia, données statistiques confirmées). Le taux de létalité en Europe est estimé à 9 %, mais ce chiffre est à prendre avec précaution compte tenu de nombreuses incertitudes. Il est à noter que des mesures de confinement strictes ont permis de juguler, au moins en partie, les conséquences sanitaires de cette pandémie, sans quoi les statistiques auraient, sans aucun doute, été encore plus dramatiques.

Le constat : données épidémiologiques

Les données disponibles dans la littérature concernent surtout les patients avec SDRA nécessitant une hospitalisation en USI pour bénéficier d’une assistance respiratoire. Toutes les études s’accordent à dire que l’obésité représente un facteur de risque de voir la COVID-19 évoluer vers une forme plus sévère, avec, en particulier, la nécessité de recourir à une assistance mécanique ventilatoire pour un SDRA [2], [8]. Il est, dès lors, étonnant que l’obésité ne soit pas mentionnée comme facteur de risque dans une grande série italienne. La raison réside, sans doute, dans le fait que l’IMC n’y a pas été mesuré de façon systématique [9].

Données chinoises

L’obésité comme facteur de risque n’avait pas été spécialement mise en exergue dans les premières publications venant de Chine. Ainsi, il n’en était pas spécialement fait mention dans une grande étude nationale [10], ni dans une méta-analyse des études publiées centrées sur les facteurs pronostiques d’évolution vers un état critique ou le décès [11]. Il est vrai que le morphotype des personnes asiatiques est différent et expose moins à un excès pondéral massif, ce qui fait, d’ailleurs, que les seuils d’IMC pour cette population sont différents de ceux utilisés pour les populations européennes et américaines pour séparer poids normal, surpoids, et obésité.

Néanmoins, dans une publication reprenant les caractéristiques des 383 patients admis pour COVID-19 à l’hôpital de Shenzhen, 32 % étaient en surpoids (IMC entre 24 et 27,9 kg/m²), et 10,7 % étaient obèses (IMC ≥ 28 kg/m²). Le risque de développer une pneumonie sévère était augmenté de 83 % chez les patients en surpoids et multiplié par 2,42 chez les patients obèses par comparaison aux patients de poids normal. Le sur-risque lié à la surcharge pondérale était plus marqué chez les hommes que chez les femmes [12]. D’autres publications récentes venant de Chine confirment également l’impact négatif joué par la surcharge pondérale et l’obésité dans le pronostic des patients atteints de la COVID-19. Ainsi, la présence d’une obésité (définie, dans ce travail sur une population asiatique, comme un IMC ≥ 25 kg/m²) était associée à un risque quasi-triplé de la COVID-19 sévère par comparaison aux sujets non obèses (tableau I ). Chaque augmentation d’un point de l’IMC était associée à une augmentation du risque de 12 % [13].

Tableau I.

Augmentation du risque de développer une COVID-19 sévère nécessitant généralement une assistance respiratoire chez les patients en surpoids ou obèses comparés aux non-obèses ou moins obèses.

Références	Pays	IMC (kg/m2)	Odds ratio	IC 95 %
Cai et al. [12]	Chine	≥24–27,9 vs <24	1,84	0,99–3,43
Cai et al. [12]	Chine	≥28 vs <24	3,40	1,40–8,26
Gao et al. [13]	Chine	≥25 vs <25	2,91	1,31–6,47
Lighter et al. [15]	États-Unis1	30–34 vs <30	1,8	1,2–2,7
Lighter et al. [15]	États-Unis1	≥35 vs <30	3,6	2,5–5,3
Petrilli et al. [16]	États-Unis	30–40 vs <30	1,38	1,03–1,85
Petrilli et al. [16]	États-Unis	>40 vs <30	1,73	1,03–2,90
Simonnet et al. [17]	France	25–30 vs <25	1,69	0,52–5,48
Simonnet et al. [17]	France	30–35 vs <25	3,45	0,83–14,31
Simonnet et al. [17]	France	>35 vs <25	7,36	1,63–33,14

Les résultats sont exprimés par les odds ratio [IC 95 % : intervalle de confiance à 95 %, IC 95 %]. IMC : indice de masse corporelle ; vs : versus.

¹Patients de moins de 60 ans.

Données américaines

Dans une grande étude réalisée dans la région de New York et portant sur 5700 patients hospitalisés (pas nécessairement en USI) pour COVID-19, 41,7 % avaient un IMC ≥ 30 kg/m², et 19,0 % un IMC ≥ 35 kg/m² [14]. La proportion de patients obèses chez les malades hospitalisés dans les USI est élevée, avec un risque significativement accru de nécessiter une assistance respiratoire, comme l’ont montré deux autres études également réalisées dans la région de New York. Dans une première étude, 21 % des patients en USI pour COVID-19 ont un IMC entre 30 et 34 kg/m², et 16 % un IMC ≥ 35 kg/m² [15]. Dans ce travail, si l’on considère les personnes de moins de 60 ans, le risque d’admission en USI ou de ventilation assistée était multiplié par 1,8 si l’IMC était entre 30 et 34 kg/m² et par 3,6 si l’IMC était ≥ 35 kg/m², par rapport aux personnes avec un IMC < 30 kg/m² [15] (tableau I). Dans une autre grande étude, l’obésité, en général, et celle de grade 3 (IMC > 40 kg/m²), en particulier, augmentait le risque de devoir être hospitalisé dans le cadre d’une maladie COVID-19, respectivement, de 2,7 et 6,2 fois. Parmi les personnes hospitalisées dans les USI, dont une majorité (68,5 %) ont nécessité une ventilation assistée, 33 % des patients avaient un IMC entre 30 et 40 kg/m² et 7,3 % un IMC > 40 kg/m² [16]. Le risque de présenter un état critique était multiplié par 1,38 chez les patients avec un IMC entre 30 et 40 kg/m² et par 1,73 pour ceux avec un IMC > 40 kg/m² par comparaison aux sujets avec un IMC < 30 kg/m² (tableau I).

Données françaises

Le pourcentage de patients obèses dans les USI nécessitant une ventilation assistée peut varier d’une région à l’autre. Ainsi, il existe des différences entre les statistiques de Lille [17] et de Lyon [18], avec, respectivement, 28,2 % et 11,3 % de patients avec un IMC ≥ 35 kg/m². Ces résultats peuvent résulter non seulement de différences interrégionales dans la sévérité de la COVID-19, mais aussi dans la prévalence de l’obésité dans la population [18] :

• •dans l’étude lilloise, par comparaison aux patients avec un IMC < 25 kg/m², le risque de nécessiter une ventilation mécanique chez les patients en USI pour COVID-19 s’élevait proportionnellement à l’augmentation de l’IMC : hazard ratio (HR) de 1,69 si IMC entre 25 et 30 kg/m², 3,45 si IMC entre 30 et 35 kg/m², et 7,36 si IMC > 35 kg/m² [17]. Ces résultats sont donc assez concordants avec ceux des études américaines (tableau I) ;
• •dans la vaste étude multicentrique observationnelle française « CORONAvirus-SARS-Cov-2 and Diabetes Outcomes » (CORONADO), récemment publiée en ligne dans Diabetologia [19], chez 1317 patients diabétiques hospitalisés, l’IMC ressortait, en analyse multivariée, comme un facteur de risque indépendant du critère de jugement primaire (odds ratio [OR] = 1,28 [intervalle de confiance à 95 %, IC 95 % : 1,10–1,47]). Il s’agissait d’un critère composite comportant l’intubation trachéale pour une ventilation mécanique et le décès dans les 7 premiers jours suivant l’admission à l’hôpital. L’atteinte de ce critère en fonction de l’IMC était davantage déterminée par le recours à la ventilation assistée que par le décès, lui-même influencé, de façon indépendante, par la présence de complications vasculaires liées au diabète [19].

Deux notions importantes remises en question

Si les données épidémiologiques disponibles sont confirmées, l’infection COVID-19 serait une situation particulière qui remettrait en cause le concept de l’« obesity paradox » [20]. Ce dernier, bien connu des médecins intensivistes, fait écho au fait que les patients très obèses auraient, paradoxalement, un pronostic plus favorable que les patients moins obèses ou de poids normal dans des situations critiques de SDRA rencontrées dans les USI [21], [22]. Ce ne semble pas être la situation rencontrée en cas de COVID-19, sans doute parce qu’il s’agit d’un SDRA particulier, compliqué d’une microangiopathie et de microthromboses disséminées, comme discuté plus loin. Cependant, davantage de données chez des patients avec une obésité extrême (IMC ≥ 40 kg/m²) seraient souhaitables pour pouvoir confirmer le fait que les patients avec COVID-19 représenteraient une exception à cette règle [8]. De plus, le seuil d’IMC au-delà duquel le risque de la COVID-19 sévère existe doit encore être déterminé de façon plus précise [23]. Il serait intéressant de vérifier si ce seuil est différent chez les personnes diabétiques par rapport aux sujets non diabétiques [24].

Par ailleurs, si l’âge est généralement considéré comme le facteur de risque le plus important pour ce qui concerne la mortalité, la présence d’une obésité pourrait moduler cette relation. D’après certaines observations italiennes, confrontée à des données internationales, la relation entre obésité et COVID-19 sévère est particulièrement nette chez les personnes plus jeunes [25]. Il a été suggéré que l’obésité pourrait faire avancer la COVID-19 sévère vers des âges plus jeunes, alors qu’en l’absence d’obésité, ce sont surtout les patients très âgés qui sont les plus à risque de présenter une issue défavorable [26], [27]. Ce constat met d’autant plus en exergue le rôle délétère de l’obésité dans le cadre de cette pandémie COVID-19.

L’explication : obésité, un cumul de facteurs de risque

Le risque accru des patients obèses d’évoluer vers une plus grande sévérité de la maladie COVID-19 peut résulter de l’intrication de plusieurs mécanismes (figure 1 ). Ceux-ci font appel à des troubles de la mécanique ventilatoire, la présence de comorbidités fréquemment associées à l’obésité et qui sont connues pour jouer un rôle délétère, ainsi que des réactions immunologiques et inflammatoires excessives, encore exacerbées par des dépôts de graisse ectopiques, y compris intrathoraciques [17], [28].

Figure 1.

Intrication des anomalies liées à l’obésité et à la COVID-19 conduisant à un pronostic péjoratif. SDRA: syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Problèmes respiratoires spécifiques

Il est connu que l’obésité, en particulier lorsqu’elle est sévère, altère les performances ventilatoires. Les patients obèses ont généralement une diminution de la force des muscles respiratoires, une réduction des volumes pulmonaires efficaces, une augmentation des résistances des voies aériennes et, in fine, de moins bons échanges gazeux. Dans les circonstances d’une infection COVID-19 avec atteinte pulmonaire sévère susceptible d’entraîner une hypoxie, il paraît logique de considérer que toutes ces anomalies préexistantes liées à l’obésité contribuent à détériorer la situation clinique, avec évolution plus rapide vers la nécessité d’une ventilation mécanique [29], [30], [31]. Par ailleurs, lorsque celle-ci doit être réalisée, la mobilisation d’une personne obèse est plus difficile, en particulier si la ventilation doit se faire avec le patient en position ventrale, comme cela a été recommandé dans les situations d’hypoxie les plus sévères.

Une complication respiratoire classique de l’obésité est le syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS). Les patients obèses avec SAHOS sont plus à risque d’avoir une issue défavorable en cas de COVID-19 [32]. Dans l’étude observationnelle française CORONADO, déjà mentionnée, le SAHOS était associé à une issue défavorable dans la cohorte de patients diabétiques étudiés [19]. Des recommandations ont été proposées au niveau européen pour optimiser la prise en charge de ces patients lors de cette nouvelle pandémie [33].

Au total, les patients avec pathologies respiratoires ont un risque nettement accru d’évoluer vers un état critique ou fatal s’ils sont confrontés à la COVID-19 selon les données d’une méta-analyse d’études réalisées en Chine (OR = 5,15 [IC 95 % : 2,51–10,57] ; p  < 0,00001) [11].

Pathologies cardio-métaboliques et rénales

L’obésité est, classiquement, associée à différentes morbidités dont plusieurs ont été reconnues accroître le risque de la COVID-19 sévère, susceptibles d’entraîner une issue fatale.

Diabète de type 2

Il existe une intrication forte entre l’obésité, en particulier celle avec une distribution abdominale, et le diabète de type 2. Les premières études chinoises avaient déjà rapporté que la présence d’un diabète était un facteur de risque important de voir évoluer les patients vers une COVID-19 sévère [10], [11], [34]. Une méta-analyse a montré un risque d’évolution vers une maladie critique ou mortelle augmenté d’un facteur 3 à 4 chez les patients diabétiques (OR = 3,68 [IC 95 % : 2,68–5,03] ; p  < 0,00001) [11]. Ces données ont été confirmées dans différentes études réalisées en Europe et aux États-Unis (revue in [24], [35]).

Hypertension artérielle

L’obésité est fréquemment associée à l’hypertension artérielle (HTA) [36]. L’HTA augmente le risque de présenter une COVID-19 sévère. Le système rénine-angiotensine a été incriminé, sans que ce soit absolument confirmé [37], [38]. Dans la méta-analyse chinoise déjà citée, un risque d’évolution vers une maladie critique ou mortelle était plus que doublé chez les patients hypertendus (OR = 2,72 [IC 95 % : 1,60–4,64] ; p  = 0,0002) [11]. Une autre méta-analyse a rapporté un risque de mortalité plus que triplé chez les patients hypertendus par comparaison aux individus normotendus (OR = 3,36 [IC 95 % : 1,96–5,74]) [39].

Maladies cardiovasculaires

L’obésité favorise également la survenue de maladies cardiovasculaires athéromateuses et d’insuffisance cardiaque [40]. Les décès observés chez les patients COVID-19 hospitalisés s’expliquent par l’hypoxie liée à la pneumonie et la défaillance multiorganes, mais aussi par des complications cardiovasculaires [41]. Les patients avec pathologies cardiovasculaires préalables à la COVID-19 ont plus de risque d’évoluer vers un état critique ou fatal (OR = 5,19 [IC 95 % : 3,25–8,29] ; p  < 0,00001) [11].

Insuffisance rénale

L’obésité représente également un risque accru d’insuffisance rénale [42]. Le SARS-CoV-2 est susceptible d’altérer la fonction rénale, avec, parfois, une évolution vers l’insuffisance rénale aiguë nécessitant le recours à la dialyse [43], [44].

Thromboses

L’obésité est connue pour favoriser les thromboses veineuses et augmenter le risque d’embolie pulmonaire, complications fréquemment rencontrées chez les patients COVID-19 et susceptibles d’accroître la mortalité [45], [46].

Outre des embolies pulmonaires classiques, la COVID-19 est caractérisée par des microthromboses disséminées dans les champs pulmonaires, associées à une microangiopathie. Ces lésions vasculaires multiples, rencontrées beaucoup plus fréquemment dans l’infection au virus SARS-CoV-2 que dans d’autres infections avec SDRA, contribuent certainement à précipiter une issue fatale [47].

Réponse immunologique et réaction inflammatoire

L’obésité est caractérisée par une augmentation de la masse grasse. Les sujets les plus à risque sur le plan métabolique ont une adiposité abdominale, avec une accumulation de graisse péri-viscérale, dont les caractéristiques pro-inflammatoires sont à présent bien reconnues [48]. Il existe des interactions complexes entre le tissu adipeux et le système immunitaire [8], [49], [50], ainsi qu’entre les perturbations métaboliques et l’inflammation [51], [52], [53]. La contribution de l’inflammation est encore majorée si l’obésité se complique d’un diabète [54]. Il a été émis l’hypothèse que le tissu adipeux des patients obèses représentait un réservoir accru pour la dissémination du coronavirus, une activation immunitaire et une amplification de la réaction liée aux cytokines [55] (figure 1).

L’obésité est caractérisée par des dépôts ectopiques de graisse, non seulement en péri-viscéral au niveau abdominal, mais aussi dans les organes mêmes, dont le foie (« non-alcoholic fatty liver disease » [NAFLD]) [56], [57]. Il existe également des dépôts graisseux intrathoraciques, dans le médiastin, dont le mieux étudié est le tissu graisseux épicardique [58]. Ces dépôts ectopiques ont également été impliqués comme pouvant contribuer à une libération locale de cytokines inflammatoires, dont l’interleukine-6 (IL-6). L’hypothèse de microdépôts lipidiques dans les poumons, au niveau des espaces alvéolaires interstitiels, a même été avancée [50]. Cette infiltration aggraverait l’infiltrat inflammatoire lié à l’infection virale, ce qui pourrait contribuer à un œdème massif qui entraînerait le SDRA et la nécessité d’une assistance ventilatoire [59].

Le remède : prévention et spécificités thérapeutiques

Si l’obésité représente un risque important de développer une maladie COVID-19 plus sévère et si cette pandémie virale est appelée à perdurer, il conviendra donc d’inciter encore davantage la population à adhérer à des mesures hygiéno-diététiques [60], privilégiant une alimentation équilibrée saine [61] et une activité physique régulière [62], de façon à limiter au maximum le risque inhérent à l’obésité. D’un point de vue clinique et pragmatique, tout patient obèse susceptible d’être contaminé ou présentant des symptômes suspects de COVID-19 doit bénéficier d’une surveillance toute particulière, et être hospitalisé rapidement pour surveillance et soins adéquats si nécessaire.

Enfin, si l’excès de tissu adipeux et les dépôts de graisse ectopiques jouent un rôle néfaste en contribuant à activer un orage immunologique et inflammatoire [3], les patients obèses qui sont hospitalisés pour une COVID-19 sévère pourraient être de bons candidats pour bénéficier de médicaments spécifiques qui ciblent les actions des cytokines, en particulier de l’IL-6 [59]. Certaines données préliminaires favorables ont été rapportées avec le tocilizumab (RoActemra®, Roche et Chugai Pharma), un anticorps monoclonal anti-récepteur de l’IL-6 (non autorisé pour cette indication) [63]. Elles n’étaient cependant pas réalisées spécifiquement dans la population obèse. Dès lors, des essais complémentaires devraient être réalisés avec cette molécule ou d’autres apparentées, ciblant les patients obèses pour confirmer cette hypothèse dans une pathologie particulièrement complexe comme la COVID-19 qui soulève encore bien des questions [64]. Notons que le tocilizumab a été testé récemment dans un essai randomisé contrôlé ouvert multicentrique chez 129 patients sélectionnés sur la base d’une hospitalisation pour pneumonie COVID-19 moyenne ou sévère, mais ne nécessitant pas de réanimation au moment de l’admission, mené par la collaboration de recherche académique COVID-19 Assistance publique–Hôpitaux de Paris/universités/Inserm-REACTing ; les premiers résultats, en faveur du tocilizumab, vont être soumis pour publication.

Conclusion

L’humanité doit, à présent, faire face à deux pandémies qui se recoupent, celle de l’obésité et celle de la COVID-19. Il apparaît de plus en plus évident que l’obésité représente un facteur de risque d’évoluer vers une maladie COVID-19 plus sévère. Celle-ci risque de conduire le patient à un syndrome de détresse respiratoire aiguë nécessitant une intubation et une ventilation assistée. Dès lors, il convient d’intensifier à la fois les mesures préventives et curatives pour éviter une évolution péjorative pouvant conduire les patients obèses à des hospitalisations prolongées dans des conditions difficiles, voire au décès. Les relations étroites entre obésité et COVID-19 sévère permettent d’évoquer de nouveaux mécanismes physiopathologiques et, peut-être, ouvrent de nouvelles perspectives de recherche et d’innovations thérapeutiques.

Les points essentiels.

• •La pandémie de l’obésité vient d’être rejointe par une nouvelle pandémie, celle de la maladie du coronavirus 2019 (COVID-19).
• •L’obésité aggrave le pronostic de la COVID-19, avec davantage de cas nécessitant une ventilation assistée en unité de soins intensifs.
• •La COVID-19 semble donc contredire la notion connue sous le vocable « obesity paradox » chez les patients en détresse respiratoire aiguë.
• •La présence d’une obésité conduit à des formes de COVID-19 plus sévères, avec un sur-risque de mortalité, et touche des sujets plus jeunes qu’en l’absence de cette comorbidité.
• •Tout sujet obèse confronté à un risque de développer une infection COVID-19 mérite donc une surveillance particulièrement attentive et une prise en charge appropriée rapide en milieu spécialisé.

Déclaration de liens d’intérêts

l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.