Effet bénéfique de l’association hydroxychloroquine/azithromycine dans le traitement des patients âgés atteints de la COVID-19 : résultats d’une étude observationnelle

Abstract

Sixty-eight patients, all over 65 years of age and diagnosed PCR-positive for COVID-19, received the hydroxychloroquine/azithromycin combination between March 27 and May 1, 2020. Dosages of hydroxychloroquine and azithromycin were in accordance with the protocol of the “Institut hospitalo-universitaire de Marseille”. The mean age was 86.4 ± 8.2 years, mean BMI was 22.8 ± 5.2 kg/m². Nineteen patients were overweight (BMI greater than 25 kg/m²), four of whom were obese (BMI greater than 30 kg/m²). Seven patients had renal impairment of less than 30 mL/min. The survey of associated conditions indicated that about 51.5% of patients had high blood pressure while 28% had heart disease. Of these, 16.2% had diabetes. Only one patient had asthma and one had COPD. Two patients had to stop their treatment after 3 and 9 days of dual therapy respectively due to QTc prolongation. The objective of our study was to evaluate the efficacy of the hydroxychloroquine/azithromycin combination in elderly subjects with COVID-19. During the study period, 7 of the 68 patients studied died. All deaths occurred due to severe respiratory complications of the disease. The remaining patients were considered cured after clinical signs disappeared 21 days after the PCR+ test.

Introduction

Durant la crise sanitaire liée au coronavirus, les personnes âgées représentent un groupe à haut risque avec des symptômes atypiques [1]. Le groupe hospitalier Intercommunal le Raincy-Montfermeil (GHIRM) héberge 53 patients en EHPAD tous âgés de plus de 65 ans et 41 patients hospitalisés en soins de longue durée (SLD). Lors des premiers cas détectés dans l’EHPAD le médecin coordonnateur a pu traiter les résidents par l’association hydroxychloroquine (HCQ, Plaquenil®), azithromycine (AZT, Zithromax® et génériques). En effet l’EHPAD est rattaché à la pharmacie à usage intérieure (PUI) du GHIRM et a ainsi pu bénéficier d’HCQ. L’HCQ et l’AZT ont été utilisés hors AMM, mais avec l’autorisation du décret 2030-314 [2].

En pleine pandémie de COVID-19, l’équipe de l’Institut hospitalo-universitaire de Marseille de l’équipe du Professeur Raoult publie le 20 mars les premiers résultats de l’étude SARS-COV2quine [3], [4], [5].

Le ministère de la Santé, suite aux recommandations de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) avait rappelé que l’utilisation de l’HCQ (Plaquenil®) était réservée aux établissements de santé et ne pouvait pas être prescrite par un médecin de ville ni délivrée par un pharmacien d’officine [6] ; le Plaquenil® en ville était réservé aux traitements des maladies rhumatismales chroniques. Depuis le 27 mai, le Haut Conseil à la Santé Publique a révisé sa recommandation portant sur la prescription hors AMM de l’HCQ en milieu hospitalier.

Nous vous présentons les résultats d’une étude observationnelle obtenus chez 42 résidents d’un EHPAD et 26 patients hospitalisés en SLD qui ont été atteints par la COVID-19.

Matériels et méthodes

Le sulfate d’HCQ est commercialisé sous le nom de Plaquenil® par les laboratoires Sanofi sous forme de comprimé pelliculé à 200 mg. Le résumé des caractéristiques du produit mentionne que le Plaquenil® est utilisé dans le lupus et la polyarthrite rhumatoïde.

Le dihydrate d’AZT est commercialisé sous le nom de Zithromax® par les laboratoires Pfizer sous forme de comprimé à 250 mg. L’AZT est également commercialisé sous forme de génériques en comprimé à 250 mg. Le Zithromax® est indiqué dans le traitement de plusieurs infections bactériennes de la sphère ORL et bronchique.

Parmi les 94 patients de SLD et résidents de l’EHPAD, 63 patients ont reçu ce traitement après avoir effectué le test PCR diagnostiqué COVID+ et 5 patients ont été traités de manière préventive, car ayant une proximité avec un résident diagnostiqué COVID+. Avant la mise sous HCQ, le résident ou la personne de confiance ou le tuteur légal a été informé pour obtenir un consentement éclairé. Les patients ont reçu le traitement HCQ à la posologie de 200 mg × 3 par jour pendant 10 jours et l’AZT à la posologie de 500 mg le premier jour puis 250 mg les 4 jours suivants. Le GHIRM a mis en place un protocole de prescription et de surveillance de l’association HCQ/AZT ; ce protocole a été validé de façon collégiale au sein de l’hôpital par les infectiologues et les pharmaciens ; les posologies sont celles publiées par l’équipe de D. Raoult [3] (tableau I ). L’absence de contre-indications a été vérifiée avant la mise sous traitement HCQ/AZT. Pour quelques résidents les traitements à base d’escitalopram et de neuroleptique ont été arrêtés, après évaluation du rapport bénéfice-risque. Tous les patients ont été mis sous anticoagulation à visée préventive par HBPM sauf ceux qui étaient déjà sous anticoagulation curative.

Tableau I.

Posologies, contre-indications et précautions d’emploi de l’hydroxychloroquine et de l’azithromycine.

Dosages, contraindications and precautions for use of hydroxychloroquine and azithromycine.

Médicaments	Hydroxychloroquine 200 mg cp (Plaquenil®)	Azithromycine 250 mg cp (Zithromax® et autres génériques)
Posologies	j1 à j10 : 200 mg × 3/j	j1 : 500 mg/j
	Dosage résiduel avant la prise de j3 (recommandé)	j2 à j5 : 250 mg/j
		Forme buvable existe (stocks limités)
Contre-indications	Hypersensibilité aux substances actives	Hypersensibilité à l’azithromycine ou à tout autre macrolide
	Rétinopathies	Association avec les alcaloïdes de l’ergot de seigle et avec la colchicine
	Allaitement	Insuffisance hépatique ou cholestase sévères
	Âge < 18 ans	Allaitement
		Âge < 18 ans
Précautions d’emploi	Ce médicament a le potentiel d’allonger l’intervalle QTc chez certains patients ce qui implique un risque d’arythmie cardiaque et de torsades de pointes (ECG obligatoire avant le traitement et à j1, j2, j3, j6, j9, j12) : évaluer la nécessité du maintien des autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (avis pharmacien si besoin) ; vérifier l’absence de troubles électrolytiques, notamment hypokaliémie et hypomagnésémie ; présence d’une insuffisance cardiaque sévère, d’une arythmie ou d’une bradycardie ; les femmes et les patients âgés peuvent être plus sensibles aux traitements allongeant l’intervalle QT ; surveiller attentivement la glycémie des patients diabétiques (risque d’hypoglycémie)

La surveillance cardiovasculaire, comme l’allongement QT, a été effectuée en réalisant un électrocardiogramme avant le traitement puis à j1, j2, j3, j6, j9, j12, en accord avec le protocole validé par l’établissement. Tous les ECG ont été interprétés par un cardiologue qui a validé la poursuite ou non du traitement par HCQ/AZT.

Les traitements ont été initiés entre le 27 mars 2020 et le 1^er mai 2020 à la suite de la constatation des premiers symptômes tels que : fièvre, asthénie, dyspnée, toux, catarrhe oculo-nasale, diarrhées, vomissements et perte d’appétit.

Tous les effets indésirables du traitement ainsi que les signes cliniques évocateurs de l’efficacité ou d’une aggravation ont été régulièrement notés dans le dossier médical.

Les comorbidités des patients ont été recherchées et notamment : le surpoids, l’hypertension artérielle, le diabète, les cardiopathies, l’asthme et la BPCO qui sont des facteurs importants dans le contexte d’une infection virale respiratoire ; ces données figurent dans le tableau II .

Tableau II.

Répartition des pathologies associées.

Distribution of associated pathologies.

	HTA	Diabète	Cardiopathies	Asthme	BPCO
Nombre de patients avec présence d’une pathologie associée	35	11	19	1	1
% de patients	51,5	16,2	27,9	1,5	1,5

L’âge des patients, l’IMC ainsi que le débit de filtration glomérulaire sont aussi pris en compte afin d’observer leur influence sur l’évolution de la maladie.

Il n’a pas été recherché de guérison virologique, mais seulement une guérison clinique ; le nombre de décès a été noté. L’équipe médicale a considéré que les patients étaient guéris en l’absence de signes cliniques 21 jours au moins après avoir été testés positifs à la COVID-19.

Résultats

Les caractéristiques démographiques des 68 patients et résidents traités par l’association sont présentées dans le tableau III . La moyenne d’âge est de 86,4 ± 8,2 ans, l’IMC moyen est de 22,8 ± 5,2 kg/m². Dix neuf patients présentaient un surpoids (IMC supérieur à 25 kg/m²) dont quatre en obésité (IMC supérieur à 30 kg/m²). Concernant l’état de la fonction rénale le DFG moyen était de 50 mL/min ; seulement sept patients présentaient une insuffisance rénale inférieure à 30 mL/min. Vingt-cinq pour cent étaient des hommes.

Tableau III.

Caractéristiques démographiques des patients et délai d’administration de l’association hydroxychloroquine/azithromycine.

Patient demographics and timing of administration of the hydroxychloroquine/azithromycin combination.

	Âge (années)	IMC (poids en kg/taille en m2)	DFG (mL/min)1	Intervalle en jours entre début des symptômes et la première prise du traitement
Moyenne	86,4	22,8	53,7	4,4
[minimum–maximum]	[67–102]	[13,1–42,5]	[15–130]	[0–19]
Médiane	87	23	46	2,5
Écart-type	8,2	5,2	27,2	5,4

¹Formule de Cockfrot et Gault.

Certains patients ont reçu, avant le traitement par HCQ/AZT, d’autres antibiotiques indiqués pour les infections pulmonaires [7] : 5 patients ont reçu de la ceftriaxone pendant 7 jours, 3 patients ont quant à eux reçus de la spiramycine 3 M UI pendant 2 jours et enfin, 3 autres ont reçu l’association de ces deux antibiotiques.

Le délai moyen du début de traitement après les premiers symptômes est de 4,4 jours et la médiane est de 2,5 jours.

Le relevé des pathologies associées indique que près de 51,5 % des patients présentent de l’hypertension artérielle tandis que 27,9 % sont atteints de cardiopathies. Parmi eux, 16,2 % présentent un diabète. Un seul patient présente de l’asthme et un autre de la BPCO. Deux patients ont dû arrêter leur traitement après respectivement trois et neuf jours de bithérapie à cause d’un allongement du QTc > 450 ms. Aucun dosage sérique de l’HCQ n’a été réalisé chez les 68 patients.

Enfin, durant la période de l’étude, 7 personnes sont décédées parmi les 68 patients étudiés. Ces patients, 2 hommes et 5 femmes, ne présentaient pas de comorbidités particulières ; surpoids, diabète, insuffisance rénale. Tous ces décès sont survenus par des complications respiratoires graves de la maladie. Tous les autres patients qui ont reçu l’association HCQ/AZT ont été considérés guéris.

Discussion

Il s’agit d’une étude observationnelle non randomisée relative à l’intérêt de l’association HCQ/AZT chez une population de patients très âgés hospitalisés en soins de longue durée ou résidant dans un EHPAD. Les résultats de cette étude ont été enregistrés dans un contexte d’urgence dans un département fortement impacté par la COVID-19. Il est hasardeux de tirer des conclusions à partir de l’analyse de résultats de 68 patients seulement. Les études de petite taille (<100 patients) souffrent d’une imprécision.

La décision de publier nos résultats est justifiée par rapport au groupe de patients très âgés atteints par la COVID-19. Trois éléments se dégagent de cette étude observationnelle. Le premier est le faible pourcentage d’effets cardiovasculaires avec seulement deux patients qui ont présenté un allongement du QTc, qui a entraîné un arrêt du traitement. Le second est le faible nombre de décès sans rapport avec une comorbidité particulière. Si on examine le nombre de décès entre les mois de février et mai en 2017, 2018 et 2019, nous constatons un taux de décès identique voir inférieur, respectivement 5 décès en 2017, 14 décès en 2018 et 9 décès en 2019 (figure 1 ). Enfin le troisième élément est le délai très court entre l’apparition des symptômes et le traitement par HCQ/AZT qui a pu permettre une évolution favorable.

Figure 1.

Nombre de décès cumulés depuis le 1^er février

Number of cumulative deaths since February 1st

Il n’existe actuellement aucun traitement spécifique pour la COVID-19 et aucun vaccin. Les recommandations actuelles en France précisent que l’HCQ est réservée aux cas graves hospitalisés. Une étude rétrospective récente a démontré que l’administration d’HCQ était associée à une réduction significative de la mortalité dans les formes sévères de la COVID-19 [8]. Dans une autre étude non randomisée où les auteurs ont eu recours à l’HCQ dans des formes sévères de la COVID-19, les résultats ne montrent pas d’amélioration du pronostic vital [9]. Une étude d’observation réalisée dans les hôpitaux de New-York et de son district ne montre pas de différence de pronostic entre les deux groupes — HCQ ou non — quant à la mortalité hospitalière ou à la fréquence des hospitalisations [10]. Les auteurs d’une étude récente observationelle et multinationale [11] ont montré un surrisque important d’arythmies ventriculaires dans le groupe de patients traités par l’HCQ seule, risque multiplié par 2,4, et dans le groupe de patients traités par l’HCQ associée à un macrolide (azithromycine ou clarithromycine), risque multiplié par 5,1.

L’étude analysée ici chez des patients âgés polypathologiques et polymédiqués ne remet pas en question les recommandations eues égard à l’urgence de la situation et les attentes des cliniciens, des patients et des familles des patients. L’association HCQ/AZT a été soumise à la validation d’un protocole collégial et a été prescrite par des médecins hospitaliers et délivrée par une pharmacie hospitalière.

Cette étude non randomisée, qui présente la limite d’être observationnelle, montre que l’association HCQ/AZT chez des patients âgés COVID-19 confirmés hospitalisés ou résidents en EHPAD, a été associée à un bénéfice réel chez la majorité des patients.

Protection des droits des sujets humains et animaux

Les auteurs déclarent la conduite de la recherche décrite dans cet article est en accord avec la Déclaration d’Helsinki de l’Association médicale mondiale révisée en 2013 concernant les expérimentations sur les patients ou sujets, ainsi qu’avec la directive européenne 2010/63/EU concernant les expérimentations animales.

Consentement éclairé et confidentialité des données

Les auteurs déclarent avoir obtenu le consentement éclairé écrit des patients et/ou des sujets auxquels ils font référence dans cet article et déclarent également que l’article ne contient aucune donnée personnelle pouvant identifier le patient ou le sujet.

Déclaration de liens d’intérêts

les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Financement

Cette étude n’a reçu aucun financement spécifique d’un agence publique, commerciale ou à but non lucratif.

Contribution des auteurs

L’ensemble des auteurs attestent du respect des critères de l’International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) en ce qui concerne leur contribution à l’article.