克拉霉素辅助治疗慢性牙周炎疗效的Meta分析

Abstract

目的

系统评价克拉霉素（CLM）辅助治疗慢性牙周炎的临床疗效，通过循证医学的方法得出合理的结论，为临床合理用药提供指导。

方法

计算机检索中国期刊全文数据库、维普、万方、中国生物医学文献数据库、PubMed、ScienceDirect和Embase等数据库有关CLM辅助治疗慢性牙周炎的文献，检索时间为从建库到2019年2月。由2名评价者独立筛选文献、评价文献质量、提取数据并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。

结果

最终纳入6个随机对照试验（RCT），共316例受试者。Meta分析结果显示：与单纯龈下刮治和根面平整术（SRP）组相比，CLM联合SRP组患者探诊深度减少[MD=−1.00，95%CI（−1.55，−0.45），P=0.000 04]，临床附着丧失获得[MD=−0.03，95%CI（0.43，0.65），P<0.000 01]，组间相比差异有统计学意义。改良龈沟出血指数（mSBI）减少[MD=−0.01，95%CI（−0.14，0.19），P=0.66]，组间相比差异无统计学意义，但是SRP联合CLM组mSBI减少更显著。

结论

CLM联合SRP在治疗慢性牙周炎中能够取得更好的效果。

慢性牙周炎是一种由多种牙周致病菌通过直接和间接作用引起的炎症性疾病，牙周致病菌所引发的宿主炎症反应可导致牙周支持组织破坏、结缔组织附着丧失、牙周袋形成，最终以牙齿松动和缺失为结局[1]。牙周致病菌通常以菌斑生物膜的形式附着于牙根表面，感染侵袭邻近组织。在慢性牙周炎的治疗过程中，为了达到改变龈下微生态环境，抑制牙周组织破坏的目的，应该彻底清除菌斑生物膜以及受到感染侵袭的邻近组织[2]。龈下刮治和根面平整术（subgingival scaling and root planing，SRP）是通过清除牙根表面的牙结石、菌斑以及病变的牙骨质，进而有利于牙周新附着的形成，是目前最常采用且效果显著的牙周治疗手段。但SRP具有一定的局限性，由于引起牙周组织破坏的菌斑生物膜、牙石大部分位于牙周袋内，因此SRP技术敏感性高，治疗效果与医生的经验和操作熟练度密切相关。临床上中、重度慢性牙周炎患者多，患牙探诊深度（probing depth，PD）常常超过6 mm，而且磨牙根分叉区域非常狭窄，牙齿解剖形态异常时有发生，导致治疗时器械不易到达，从而可能无法彻底清除菌斑、牙石，导致治疗效果欠佳[3]–[5]。此外，细菌还常常侵入邻近牙龈组织，甚至可能深入牙本质小管内，这些病变部位的牙周致病菌不能通过SRP得到清除，从而很难获得令人满意的治疗效果[6]。一项系统评价[7]发现，使用抗菌药物能够很好地清除位于牙龈或牙本质小管内的牙周致病菌，从而使得辅助使用抗菌药物的实验组比未使用抗菌药物的对照组在临床附着丧失增加、PD减少等方面具有更好的治疗效果，并且这种差异有统计学意义。因此有学者[8]–[9]认为，SRP辅助应用抗菌药物可使得慢性牙周炎的治疗效果得到明显提高。目前，抗菌药物的应用还存在种类繁多、应用剂量不一等问题，但在使用方式上以口服或局部应用为主。研究[10]发现，克拉霉素（clarithromycin，CLM）因其良好的抗菌活性和明显的免疫调节作用，被用于慢性牙周炎的辅助治疗。

CLM是一种具有广泛的抗菌谱，对牙周致病菌有效的大环内酯类抗生素，其突出优点是抗菌作用随着pH值的升高而增强，而牙周病患者龈沟液的碱性环境对CLM在龈下发挥其良好的抗菌作用十分有利[11]。众多研究[12]–[15]还显示，CLM在降低各种致炎因子的水平及调节免疫方面具有显著作用。但这些不同研究样本量较小，质量参差不齐，所以关于其良好疗效的结论一直饱受争议。本研究旨在通过循证医学的方法评价CLM辅助SRP治疗慢性牙周炎的疗效，获得循证医学证据，为临床医生选择辅助用药时提供帮助。

1. 材料和方法

1.1. 文献纳入标准

1.1.1. 研究类型

已经公开发表的有关CLM辅助治疗慢性牙周炎的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），无论是否采用盲法和分配隐藏。

1.1.2. 研究对象

1）诊断为慢性牙周炎的成年患者且过去1年内未曾接受过牙周相关治疗；2）过去3个月内未服用抗菌或非甾体类抗炎药物；3）无大环内酯类药物过敏史；4）女性患者不能处于妊娠期或哺乳期；5）患者依从性好，能尊重盲法原则，按时复诊并遵医嘱配合使用相关药物；6）平时不用含抗菌、抑菌或抗炎药物的漱口水。

1.1.3. 干预措施

试验组和对照组患者均要求进行彻底的SRP治疗，试验组患者配合口服或局部应用CLM。

1.1.4. 结局指标

PD、菌斑指数（plaque index，PI）、临床附着水平（clinical attachment level，CAL）、牙周附着水平（periodontal attachment level，PAL）、改良龈沟出血指数（modified sulcus bleeding index，mSBI）。

1.2. 文献排除标准

1）综述、个案报告、试验原始数据不全、重复报道的文献；2）参与研究期间患者使用除CLM外的其他药物；3）随访时间不足1个月的研究。

1.3. 文献检索

1.3.1. 数据库的选择

英文数据库：PubMed、Embase、Cochrane library、ScienceDirect；中文数据库：中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库（WanFang Data）、中国生物医学文献数据库（CBM）。

1.3.2. 检索策略

中文检索词：慢性牙周炎、牙周炎、牙周疾病；牙周非手术治疗、龈下刮治和根面平整术；药物治疗、克拉霉素；英文检索词：chronic periodontitis、periodontitis、periodontal dieases；periodontal non-surgical treatment、subgingival scaling and root planing；medical treatement、clarithromycin；针对不同数据库制定不同的检索策略，采用主题词和自由词相结合的原则，联合检索并收集建库至2019年2月以来所有公开发表的相关文献。

1.4. 文献筛选与资料提取

由2位研究人员独立进行文献筛选、资料提取并交叉核对，过程中如遇分歧则采用讨论解决的方法，必要时请第三方进行裁决。所提取的资料包括：文献题目、关键词、摘要、材料、研究的一般特征、方法学特征和病例特点等。如遇原文没有进行清楚叙述，尽量与文献作者取得联系，请求帮助，予以补充，再决定是否将该文献纳入。

1.5. 偏倚风险评价

由2名评价员使用Cochrane手册提供的针对RCT的偏倚风险评估工具对纳入研究进行偏倚风险评价。

1.5.1. 具体评价内容

随机分配方法是否正确、是否分配隐藏、参与对象和结果评估者是否采用盲法、结果数据是否完整、是否存在选择性报告结果、是否存在其他偏倚来源，以上各条目按“是”、“不清楚”、“否”为评价结果。

1.5.2. 偏倚度分类

低偏倚风险（评价结果为“是”）、中等偏倚风险（评价结果为“不清楚”）、高偏倚风险（评价结果为“否”）。

1.6. 统计学分析

1.6.1. 分析软件

RevMan 5.3（Cochrane协作网提供）。

1.6.2. 疗效分析统计量

均数差（mean difference，MD）及其95%可信区间（confidence interval，CI），设定P<0.05时差异具有统计学意义。

1.6.3. 异质性检验

分析各试验结果间有无异质性采用χ²检验（检验水准设为α=0.1），判断异质性的大小采用I²定量。

1.6.4. 效应模型选择

纳入的各研究结果间无异质性或异质性较小时（P≥0.10，I²≤50%），采用固定效应模型进行分析；存在统计学异质性（P≤0.10，I²≥50%）时，解释异质性产生的原因后，采用随机效应模型进行分析。如遇明显的临床异质性则采用亚组分析或敏感性分析，也可以选择只进行描述性分析。检验水准α设为0.05。

2. 结果

2.1. 文献检索结果

初检出相关文献513篇，所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（77篇）、EmBase（337篇）、Cochrane library（18篇）、ScienceDirect（22篇）、CNKI（14篇）、VIP（8篇）、WanFang Data（31篇）、CBM（6篇），通过阅读文题、摘要和全文排除507篇，最终纳入6个RCT，均为英文文献，共316例患者，其中试验组160例（SRP+CLM组），对照组156例（SRP组）。文献筛选详细流程及结果见图1。

图 1. 文献筛选流程.

Fig 1 Screaning process

2.2. 纳入研究的一般特征

纳入研究的一般特征见表1。共纳入符合条件的慢性牙周炎患者316例。6个研究的试验组为SRP结合使用CLM，对照组为单纯SRP。

表 1. 纳入研究的一般特征及疗效判断指标.

Tab 1 Characteristics of included studies and therapeutic criteria

纳入研究	例数（T/C）	年龄/岁	干预措施		随访时间/月	纳入时PD/mm	主要结局指标
			T	C
Arora等[16]	15/15	25~40	CLM+SRP	SRP	1	≥4	PD、CAL、PI、GI
Andere等[17]	20/20	<35	CLM+SRP	SRP	6	>5	PD、CAL、BOP、FMPI
Bajaj等[18]	29/27	30~50	CLM+SRP	SRP	6	≥5	PD、PAL、PI、GI、mSBI
Agarwal等[19]	28/27	30~50	CLM+SRP	SRP	6	≥5	PD、CAL、PI、GI、mSBI
Kathariya等[20]	50/48	25~50	CLM+SRP	SRP	3	≥5	PD、PAL、PI、GI、mSBI
Pradeep等[21]	18/19	25~50	CLM+SRP	SRP	9	≥5	PD、CAL、GI

注：T为试验组；C为对照组。

2.3. 方法学质量评价

所列RCT按照Cochrane手册提供的针对RCT的偏倚风险评估工具进行风险评估，结果如表2所示。其中有1项研究[16]被认为具有中等偏倚风险，其余5项研究[17]–[21]则被认为具有低偏倚风险。

表 2. 纳入研究的偏倚风险评价.

Tab 2 The evaluation of bias risk included in the studies

纳入研究	随机分组方法	分配隐藏	盲法	不完整结果数据	选择性报告结果	其他偏倚
Arora等[16]	不清楚	是	双盲	否	否	不清楚
Andere等[17]	随机数字	是	双盲	否	否	不清楚
Bajaj等[18]	随机数字	是	双盲	否	否	不清楚
Agarwal等[19]	随机数字	是	双盲	否	否	不清楚
Kathariya等[20]	随机数字	是	双盲	否	否	不清楚
Pradeep等[21]	随机数字	是	双盲	否	否	不清楚

2.4. Meta分析结果

2.4.1. 牙周PD（图2）

图 2. 2组患者PD减少的Meta分析结果.

Fig 2 Results of the Meta-analysis on PD reduction for the two groups

4个研究[16],[18]–[20]报道了239例患者在SRP结合CLM辅助治疗慢性牙周炎后1、3、6个月的PD；这4项研究[16],[18]–[20]的1、3、6个月亚组PD减少的Meta分析结果分别为[MD=−0.80，95%CI（−1.59，−0.01），P=0.05]、[MD=−0.89，95%CI（−2.06，0.29），P=0.14]，[MD=−1.57，95%CI（−2.04，−1.10），P<0.000 01]。总体分析显示[MD=−1.00，95%CI（−1.55，−0.45），P=0.000 04]，SRP结合CLM组和单纯SRP组间相比，差异有统计学意义。

2.4.2. CAL（图3）

图 3. 2组患者CAL获得的Meta分析结果.

Fig 3 Results of the Meta-analysis on CAL gain for the two groups

2个研究[17],[21]报道了77例患者在SRP结合CLM辅助治疗慢性牙周炎后3、6个月的CAL；这2项研究[17],[21]的3、6个月亚组CAL获得的Meta分析结果分别为[MD=0.53，95%CI（0.37，0.69），P<0.000 01]，[MD=0.54，95%CI（0.38，0.71），P<0.000 01]。总体分析显示[MD=−0.03，95%CI（0.43，0.65），P<0.000 01]，SRP结合CLM组和单纯SRP组间相比，差异有统计学意义。

2.4.3. mSBI（图4）

图 4. 2组患者mSBI减少的Meta分析结果.

Fig 4 Results of the Meta-analysis on mSBI reduction for the two groups

3个研究[18]–[20]报道了209例患者在SRP结合CLM辅助治疗慢性牙周炎后1、3、6个月的mSBI；这3项研究[18]–[20]的1、3、6个月亚组mSBI减少的Meta分析结果分别为[MD=0.01，95%CI（−0.20，0.22），P=0.91]，[MD=0.04，95%CI（−0.25，0.34），P=0.77]，[MD=−0.09，95%CI（−0.20，0.01），P=0.08]。总体分析显示[MD=−0.01，95%CI（−0.14，0.19），P=0.66]，SRP结合CLM组和单纯SRP组间相比，差异无统计学意义，但是SRP结合CLM组mSBI减少更显著。

2.4.4. 异质性检验

异质性的评估是指通过观察治疗效应图及其95%CI，在Meta分析前进行异质性检验。本研究统计了SRP结合CLM组和单纯SRP组在治疗后1、3、6个月随访时PD、CAL、mSBI的变化，为了探究组间异质性的来源，将各纳入指标按照研究时间进行了亚组分析，结果均排除了随访时间作为组间异质性来源的可能性。本研究异质性较大，这可能是由于纳入研究的样本量较少引起的，以及纳入研究PD的基线水平、牙周袋的复杂程度等不一致而出现临床异质性有关。本研究采用随机效应模型进Meta分析，以便校正其异质性，使结果更为可信。

2.4.5. 敏感性分析

将纳入指标（1、3、6个月的PD、CAL、mSBI）更换效应模型，以及将权重比例差异较大的分析项依次剔除后，所得Meta分析结果均无明显变化，表明本研究中对应效应量的系统评价稳定，结果可信度高。由于最终只纳入了6篇研究，不能进行漏斗图分析，因此是否存在发表偏倚无法进行判断。

3. 讨论

CLM是一种大环内酯类抗生素，易穿透细胞膜，接触细胞内的病原体。同时，大环内酯类药物具有良好的药理学性质，不良反应发生率较低[22]–[23]，有利组织分布，细胞内积聚能力强，可避免牙周致病菌在牙周袋内的重新定殖[24]。研究[25]发现，在牙周膜成纤维细胞内和口腔上皮细胞内能够积累的CLM浓度水平明显高于细胞外浓度的38倍和3.3倍，这表明牙周膜成纤维细胞可以作为牙周结缔组织中CLM的储存库。Burrell等[26]研究发现：CLM在牙龈中的浓度比血清的药物浓度更高，并且此研究还发现在发炎的牙龈中获得CLM浓度比健康对照组高出25%，这表明CLM的分布特点更适合治疗牙周炎。

CLM对牙周病原体表现出良好的活性，尤其是对牙龈卟啉单胞菌和中间普氏菌等慢性牙周炎的主要致病菌更有效[27]。Pradeep等[21]进行了一项关于CLM辅助治疗慢性牙周炎的RCT，研究结果表明，与单独使用SRP相比，接受SRP结合CLM治疗的患者随着时间的推移表现出更加显著PD的降低和CAL的增加。此外，与单纯的SRP组相比，在CLM组中观察到牙周致病菌的显着减少。这表明CLM与SRP结合使用提高了牙周非手术治疗的疗效，特别是在PD减少和改善CAL以及减少牙周致病菌在袋内的黏附等方面。

本Meta分析结果显示：在SRP后辅助使用CLM，在随访1、3、6个月时慢性牙周炎患者PD和mSBI均有下降，同时，CAL获得较单纯SRP组更加明显；而且CLM组患者牙周临床指标改变方面较单纯SRP组差异有统计学意义，表明CLM辅助治疗慢性牙周炎在短期观察中有效。当然，本研究也有局限性：1）纳入文献的数量稍少、随访时间较短；2）只检索了中、英文文献，因此存在其他语种发表的文献未被纳入的可能；3）本研究异质性较大，可能与纳入研究的样本量较少以及纳入研究PD的基线水平和牙周袋的复杂程度等不一致有关。

综上所述，对于慢性牙周炎患者治疗中辅助使用CLM是有效和安全的，但受限于纳入文献的数量和临床样本量，所得出的结论还需要更多大样本、多中心、高质量和随访时间较长的RCT来佐证。

Funding Statement

[基金项目] 重庆市卫计委重点资助课题（2015ZDXM018）；重庆高校创新团队建设计划资助课题（CXTDG201602006）

Supported by: Key Funding Projects of Chongqing Municipal Health Planning Commission (2015ZDXM018); Project Support Project of Innovation Team Construction in Chongqing University (CXTDG201602006).