Abstract
目的
比较自体造血干细胞移植（auto-HSCT）和同胞全相合造血干细胞移植（MSD-HSCT）治疗费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的疗效，为患者移植方式的选择提供依据。
方法
回顾性总结2008年1月至2017年12月于中国医学科学院血液病医院行auto-HSCT（31例）及MSD-HSCT（47例）的78例Ph+ ALL患者的临床特征，比较不同移植方式患者的总生存（OS）率、无白血病生存（LFS）率、累积复发率（CIR）及非复发死亡率（NRM），并观察是否3个月内实现完全分子学缓解并持续至移植（s3CMR）条件下不同移植方式对预后的影响。
结果
auto-HSCT组、MSD-HSCT组粒细胞植入的中位时间分别为12（10～29）d、14（11～24）d（P＝0.006），血小板植入的中位时间分别为17.5（10～62）d、17（10～33）d（P＝0.794）。MSD-HSCT组中，Ⅱ～Ⅳ度和Ⅲ～Ⅳ度急性移植物抗宿主病（GVHD）的发生率分别为27.7%（13/47）和8.5%（4/47），局限型和广泛型慢性GVHD的发生率为17.0%（8/47）和12.8%（6/47）。auto-HSCT组、MSD-HSCT组3年CIR、NRM、LFS率差异均无统计学意义（P值均>0.05）。在达到s3CMR的44例患者中，auto-HSCT组和MSD-HSCT组的3年OS率［（84.0±8.6）%对（78.0±8.7）%，P＝0.612］、LFS率［（70.3±10.3）%对（68.2±10.1）%，P＝0.970］、CIR［（24.9±10.0）%对（14.4±8.0）%，P＝0.286］和NRM［（4.7±4.7）%对（17.4±8.1）%，P＝0.209］差异均无统计学意义；未达到s3CMR的34例患者中，auto-HSCT组与MSD-HSCT组相比，3年CIR明显升高［（80.0±14.7）%对（39.6±10.9）%，P＝0.057］。
结论
对于化疗后达s3CMR的Ph+ ALL患者，auto-HSCT是一种有效的巩固治疗选择，与MSD-HSCT疗效相当；对于未达到s3CMR的患者，MSD-HSCT复发率更低。
Keywords: 费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病, 异基因造血干细胞移植, 自体造血干细胞移植, 完全分子学缓解
Abstract
Objective
To compare the efficacy of autologous HSCT（auto-HSCT）with matched sibling donor（MSD）HSCT in Ph+ ALL and provide a basis for the choice of transplantation method.
Methods
We retrospectively investigated the outcomes of 78 adult patients with Ph+ ALL who underwent auto-HSCT（n＝31）and MSD-HSCT（n＝47）in Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital, CAMS & PUMC, from January 2008 to December 2017. The overall survival（OS）rate, leukemia-free survival（LFS）rate, cumulative incidence of relapse（CIR）rate, nonrelapse mortality（NRM）rate, and the impact of achievement of complete molecular response（CMR）within 3 months and sustaining CMR up to transplantation（s3CMR）on transplantation method were explored.
Results
The median time of neutrophil and platelet reconstitution in auto-HSCT and MSD-HSCT groups were 12（10–29）days vs 14（11–24）days（P＝0.006）and 17.5（10–62）days vs 7（10–33）days（P＝0.794）, respectively. In the MSD-HSCT group, the incidence of Ⅱ–Ⅳ and Ⅲ–Ⅳ acute graft-versus-host disease（GVHD）was 27.7%（13/47）and 8.5%（4/47）, respectively. The incidence of limited and extensive chronic GVHD was 17.0%（8/47）and 12.8%（6/47）, respectively. The estimated CIR, NRM, LFS, and OS at 3 years were not significantly different between auto-HSCT and MSD-HSCT groups（P>0.05）. For 44 patients who achieved s3CMR, 3-year OS［（84.0±8.6）% vs（78.0±8.7）%, P＝0.612］, LFS［（70.3±10.3）% vs（68.2±10.1）%, P＝0.970］, CIR［（24.9±10.0）% vs（14.4±8.0）%, P＝0.286］, and NRM［（4.7±4.7）% vs（17.4±8.1）%, P＝0.209］of the auto-HSCT and MSD-HSCT groups were not significantly different. However, for 34 patients who did not reach s3CMR, 3-year cumulative relapse rate of patients in the auto-HSCT group was significantly higher than MSD-HSCT group［（80.0±14.7）% vs（39.6±10.9）%, P＝0.057］.
Conclusion
auto-HSCT with maintenance therapy after HSCT appears to be an attractive treatment option for patients with Ph+ ALL especially for those with s3CMR maintained up to transplantation. For non-s3CMR patients, allogeneic transplantation may be more effective from lower relapse.
Keywords: Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia, Allogeneic stem cell transplantation, Autologous stem cell transplatation, Complete molecular response
成人费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）是一组高危白血病亚型[1]–[2]。近年来，得益于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合化疗的应用，Ph+ ALL患者的完全缓解（CR）率大幅提高[3]，目前，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍然是此类患者的标准巩固治疗方案[4]–[6]。欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）急性白血病工作组的一项分析表明，对于能够获得首次完全分子学缓解（CMR）的患者，清髓性自体造血干细胞移植（auto-HSCT）和allo-HSCT的疗效相当[7]。此外，法国的一项研究已经建议将auto-HSCT作为低水平微小残留病（MRD）患者的治疗方案[8]。因此，对那些没有合适供者的Ph+ ALL患者来说，auto-HSCT联合TKI不失为一种行之有效的巩固治疗方案。本研究中，我们回顾性分析了我院接受auto-HSCT及同胞全相合造血干细胞移植（MSD-HSCT）Ph+ ALL患者的临床资料，比较两种移植方式的疗效，为此类患者移植方式的选择提供参考。
病例与方法
1. 病例：回顾性分析2008年1月至2017年12月我院行auto-HSCT或MSD-HSCT的78例Ph+ ALL患者临床资料。入选标准：①15～65岁；②根据WHO标准诊断为Ph+ ALL；③造血干细胞移植前均接受TKI治疗；④移植时达到CR状态；⑤行清髓性预处理。
2. 移植前化疗联合TKI治疗：所有78例Ph+ ALL患者均接受VDCP标准诱导方案化疗：长春新碱1.4 mg·m−2·d−1（最大剂量2 mg/d），第1、8、15、22天；柔红霉素45 mg·m−2·d−1，第1～3天和第15～17天；环磷酰胺750 mg·m−2·d−1，第1、8天；泼尼松1 mg·kg−1·d−1，第1～28天[9]。患者一旦检测出费城染色体或BCR/ABL融合基因，立即加用伊马替尼400～600 mg/d或达沙替尼100～120 mg/d或尼洛替尼600～800 mg/d。患者获得血液学缓解后进入巩固治疗阶段，主要包括以下几种方案：①VDCP（同诱导化疗）；②大剂量甲氨蝶呤（2 g·m−2·d−1，第1天）；③CAM（环磷酰胺750 mg·m−2·d−1，第1、15天；阿糖胞苷200 mg·m−2·d−1，第1～3天、第8～10天；6-巯基嘌呤60 mg·m−2·d−1，第1～7天）；④DOAME（地塞米松0.15 mg·kg−1·d−1，第1～5天；长春新碱1.4 mg·m−2·d−1，最大剂量2 mg/d，第1天；阿糖胞苷2 g·m−2·d−1，第1～3天；米托蒽醌8 mg·m−2·d−1，第2、3天；依托泊苷0.1 g/d，第3～5天）。所有患者达到CR后均行鞘内化疗6～8次以预防中枢神经系统白血病。TKI持续应用到移植预处理前2周。
3. 造血干细胞的动员和采集：HLA相合同胞供者G-CSF 5～10 µg·kg−1·d−1动员5～6 d后应用血细胞单采机采集外周血干细胞（PBSC）。27例auto-HSCT组患者在接受DOAME方案化疗后应用G-CSF动员并采集自体外周血干细胞，4例患者在自体外周血干细胞动员采集不足（2个采集日内CD34+细胞低于1×106/kg）后，采集患者骨髓造血干细胞。
4. 移植方式：75例患者采用了包含全身照射（TBI）的清髓性预处理：TBI（7 Gy，−7 d或3.3 Gy，−9 d～−7 d）、环磷酰胺（40 mg·kg−1·d−1，−6、−5 d）、氟达拉滨（30 mg·m−2·d−1，−4 d～−2 d）和阿糖胞苷（2 g·m−2·d−1，−4 d～−2 d）。其余3例接受以白消安为基础的清髓性预处理，其中TBI替换为白消安3.2 mg·kg−1·d−1，−9 d～−7 d，余不变。auto-HSCT组输注单个核细胞、CD34+细胞中位数分别为5.38（1.32～22.00）×108/kg、2.45（1.44～6.09）×106/kg，MSD-HSCT组输注单个核细胞、CD34+细胞中位数分别为8.00（2.00～16.00）×108/kg、2.67（1.30～6.06）×106/kg。
5. 移植物抗宿主病（GVHD）预防（MSD-HSCT患者）：环孢素A（1 mg·kg−1·d−1）联合短疗程甲氨蝶呤（MTX，15 mg/m2，+1 d；10 mg·m−2·d−1，+3、+6 d）；GVHD分级采用美国西雅图标准[10]–[11]，糖皮质激素为GVHD一线治疗方案。
6. 造血干细胞移植后的维持治疗：auto-HSCT患者在造血重建后（WBC≥3×109/L、PLT≥50×109/L）接受以TKI为基础的维持治疗，具体方案为：①TKI联合VP或VDP或VIP（长春新碱1.4 mg/m2第1、8天+泼尼松1 mg·kg−1·d−1第1～14天±柔红霉素20～30 mg·m−2·d−1或去甲氧柔红霉素6 mg·m−2·d−1第1、8天）；②TKI联合MM方案（MTX 15～20 mg·m−2·d−1，第1、8天；6-巯基嘌呤50～75 mg·m−2·d−1，第1～14天）。2个方案交替进行，持续1～1.5年。MSD-HSCT患者移植后未进行常规维持治疗，移植后定期监测白血病MRD及供者嵌合度，一旦出现MRD转阳，立即给予TKI治疗；连续2次MRD阳性或出现白血病血液学复发，即按照移植后复发处理：减停免疫抑制剂、加用TKI、供者淋巴细胞输注（联合或不联合化疗）等。
7. 定义：CMR定义为骨髓样本中BCR-ABL定量低于RT-PCR的检测极限（<0.01%，我院能检测到白血病细胞的残留数量为0.003 2%）。s3CMR定义为在治疗后3个月内达到CMR且持续至移植。粒细胞植入：中性粒细胞绝对计数>0.5×109/L连续3 d。血小板植入：血小板计数>20×109/L连续7 d且脱离血小板输注。总生存（OS）时间：从移植日开始至死亡或末次随访时间。无白血病生存（LFS）时间：从移植日开始至白血病复发或末次随访时间。非复发死亡时间：从移植日到非复发死亡时间或末次随访时间。复发：骨髓涂片、形态学检查、白血病细胞>5%或髓外浸润或分子学检测阳性。
8. 随访：随访截止到2018年7月30日，随访资料来源于住院病历、门诊病历及电话随访记录。评价患者移植相关并发症的发生情况，OS、LFS及复发等指标。存活患者的中位随访时间为47（9～105）个月。8例（10.3%）患者失访，生存时间按照末次随访日期计算。
9. 统计学处理：采用SPSS 22.0及R 3.5.1软件进行数据分析。连续变量采用Mann-Whitney U检验进行比较；分类变量采用卡方检验或Fisher精确概率法进行比较。通过Kaplan-Meier法进行生存分析，并采用Log-rank检验比较组间差异。复发、非复发死亡采用竞争风险模型分析，Gray检验比较组间差异。
结果
1. 患者基本临床特征：本研究共纳入78例Ph+ ALL患者，包括31例auto-HSCT患者和47例MSD-HSCT患者（见表1）。与MSD-HSCT组相比，auto-HSCT组移植前达CMR的比例更高（93.5%对70.2%，P＝0.027）。auto-HSCT组确诊至移植的中位时间为9（5～20）个月，MSD-HSCT组为7（3～35）个月（P<0.001）。auto-HSCT组的中位巩固化疗疗程数为5（3～10）个而MSD-HSCT组为4（3～18）个（P<0.001）。两组在性别、年龄、移植前状态、WBC、PLT、染色体核型、BCR-ABL类型和s3CMR方面差异均无统计学意义。本研究中74例患者仅服用一种TKI，其余4例相继服用了两种TKI。在仅应用一种TKI的患者中，服用伊马替尼后达CMR的患者比例为76.4%（42/55），服用达沙替尼/尼洛替尼后达CMR的患者比例为89.5%（17/19）（P＝0.371）；伊马替尼组达s3CMR的比例为50.9%（28/55），达沙替尼/尼洛替尼组达s3CMR的比例为73.7%（14/19）（P＝0.084）。
表1. auto-HSCT与MSD-HSCT组费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者临床特征比较.
| 临床特征 | auto-HSCT组（31例） | MSD-HSCT组（47例） | P值 |
| 性别［例（%）］ | 0.091 | ||
| 男 | 23（74.2） | 26（55.3） | |
| 女 | 8（25.8） | 21（44.7） | |
| 年龄［例（%）］ | 0.284 | ||
| <40岁 | 19（61.3） | 23（48.9） | |
| ≥40岁 | 12（38.7） | 24（51.1） | |
| 初诊时WBC［×109/L，M（范围）］ | 15.70（1.30～370.19） | 36.47（0.59～530.83） | 0.097 |
| 初诊时PLT［×109/L，M（范围）］ | 31（10～206） | 36（2～159） | 0.837 |
| 初诊时染色体核型［例（%）］a | 0.887 | ||
| t（9;22） | 22（71.0） | 29（72.5） | |
| 附加染色体核型 | 9（29.0） | 11（27.5） | |
| 初诊时BCR-ABL类型［例（%）］ | 0.598 | ||
| P190 | 25（80.7） | 31（65.9） | |
| P210 | 5（16.1） | 13（27.7） | |
| P190+P210 | 1（3.2） | 2（4.3） | |
| 不典型 | 0（0.0） | 1（2.1） | |
| 移植前是否达CMR［例（%）］ | 0.027 | ||
| 是 | 29（93.5） | 33（70.2） | |
| 否 | 2（6.5） | 14（29.8） | |
| 是否达s3CMR［例（%）］ | 0.101 | ||
| 是 | 21（67.7） | 23（48.9） | |
| 否 | 10（32.3） | 24（51.1） | |
| 干细胞来源［例（%）］ | 0.022 | ||
| 外周血 | 27（87.1） | 47（100.0） | |
| 骨髓 | 1（3.2） | 0（0.0） | |
| 外周血+骨髓 | 3（9.7） | 0（0.0） | |
| 移植前状态［例（%）］ | 1.000 | ||
| CR1 | 29（93.5） | 44（93.6） | |
| CR2 | 2（6.5） | 3（6.4） | |
| 确诊至移植时间［月，M（范围）］ | 9（5～20） | 7（3～35） | <0.001 |
| 移植前化疗疗程［个，M（范围）］ | 5（3～10） | 4（3～18） | <0.001 |
注：auto-HSCT：自体造血干细胞移植；MSD-HSCT：同胞全相合造血干细胞移植；CMR：完全分子学缓解；s3CMR：治疗3个月内实现CMR并持续至移植；CR1：第一次完全缓解；CR2：第二次完全缓解；a7例MSD-HSCT无染色体核型资料
2. 造血重建和GVHD：所有患者均获得造血重建。auto-HSCT组、MSD-HSCT组粒细胞植入的中位时间分别为12（10～29）d、14（11～24）d（P＝0.006），血小板植入的中位时间分别为17.5（10～62）d、17（10～33）d（P＝0.794）。在MSD-HSCT组中，Ⅱ～Ⅳ度和Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD的发生率分别为27.7%（13/47）和8.5%（4/47），局限型和广泛型慢性GVHD的发生率为17.0%（8/47）和12.8%（6/47）。auto-HSCT组造血重建后开始维持治疗，总疗程为1～1.5年，共进行12～15个疗程的维持化疗。
3. 随访情况：所有患者的中位随访时间为移植后29（3～105）个月。auto-HSCT组和MSD-HSCT组移植后3年OS率分别为（71.8±8.5）%、（74.1±6.5）%（P＝0.919），3年LFS率分别为（51.1±9.7）%、（55.8±7.5）%（P＝0.803）。截止随访终点，auto-HSCT组中有41.9%（13/31）的患者在移植后复发，中位复发时间为5（2～31）个月；MSD-HSCT组中25.5%（12/47）患者复发，中位复发时间为6（2～29）个月；两组患者移植后3年累积复发率（CIR）分别为（45.7±9.9）%和（27.2±6.9）%（P＝0.127）。全部78例患者中22例（28.2%）死亡，其中auto-HSCT组的死亡率为29%（9/31）：8例患者因复发死亡，1例死于感染；MSD-HSCT组死亡率为27.7%（13/47）：5例因复发死亡，死于感染5例、死于GVHD 3例。MSD-HSCT组与auto-HSCT组患者3年累积非复发死亡率（NRM）分别为（17.0±5.5）%、（3.2±3.2）%（P＝0.072）。
4. 是否达s3CMR对不同移植方式预后的影响：移植前44例患者达到s3CMR，34例未达s3CMR。在达到s3CMR的患者中，auto-HSCT组、MSD-HSCT组的3年OS率［（84.0±8.6）%对（78.0±8.7）%，P＝0.612］、LFS率［（70.3±10.3）%对（68.2±10.1）%，P＝0.970］、CIR［（24.9±10.0）%对（14.4±8.0）%，P＝0.286］和NRM［（4.7±4.7）%对（17.4±8.1）%，P＝0.209］差异均无统计学意义（图1）；而未达到s3CMR的患者中，auto-HSCT组与MSD-HSCT组相比，3年CIR明显升高［（80.0±14.7）%对（39.6±10.9）%，P＝0.057］，LFS率［（20.0±12.6）%对（43.7±10.7）%，P＝0.344］和OS率［（40.0±15.5）%对（61.8±11.6）%，P＝0.338］差异无统计学意义（图2）。
图1. 治疗3个月内实现完全分子学缓解并持续至移植患者auto-HSCT与MSD-HSCT后生存曲线比较.
auto-HSCT：自体造血干细胞移植；MSD-HSCT：同胞全相合造血干细胞移植；A：总生存；B：无白血病生存；C：累积复发；D：移植相关死亡
图2. 未实现治疗3个月内完全分子学缓解并持续至移植患者auto-HSCT与MSD-HSCT后生存曲线比较.
auto-HSCT：自体造血干细胞移植；MSD-HSCT：同胞全相合造血干细胞移植；A：总生存；B：无白血病生存；C：累积复发；D：移植相关死亡
讨论
在过去的十余年中，Ph+ ALL患者的疗效由于TKI的应用而有了重大飞跃[12]–[14]。伊马替尼联合化疗改善了疾病的缓解速度和深度，延长了缓解的持续时间[15]–[17]。El Fakih等[18]报道，伊马替尼的CMR率为28%～50%，达沙替尼的CMR率为45%～65%，普纳替尼的CMR率为78%。然而，目前allo-HSCT仍然是缓解后的标准巩固治疗[19]。由于考虑到寻找合适供者的难度以及allo-HSCT的相关并发症，auto-HSCT有可能是一些患者可采取的替代治疗[20]。Giebel等[7]认为，TKI联合清髓性放化疗的auto-HSCT有潜力治愈Ph+ ALL。随后的研究报告也指出auto-HSCT与同胞全合及无关全合造血干细胞移植疗效相当[7]–[8],[21]。因此，auto-HSCT对某些患者可能行之有效的。
在本组患者中，auto-HSCT组和MSD-HSCT组LFS和OS率差异无统计学意义，与MSD-HSCT组相比，auto-HSCT组NRM低、CIR高。我们将s3CMR定义为患者在治疗3个月内达到CMR且维持至移植。
为了更好地选择移植方式，我们根据s3CMR将患者分为不同的亚组。结果提示，对于达s3CMR患者，auto-HSCT组和MSD-HSCT组患者的3年LFS、OS率和CIR差异无统计学意义。但是，在未达s3CMR患者中，auto-HSCT组患者的3年CIR明显高于MSD-HSCT组。因此，s3CMR对疾病的预后和治疗反应的评估有很大影响。获得s3CMR的患者进行auto-HSCT也可获得与MSD-HSCT相似的疗效；但对于未达到s3CMR的患者，MSD-HSCT则可降低复发。需要强调的是，在我们的研究中，auto-HSCT患者均接受了TKI联合化疗的维持治疗，并持续了1～1.5年，这是提高auto-HSCT的重要保障。
我们研究还提示了不同TKI对Ph+ ALL患者CMR的影响。应用二代TKI，如达沙替尼或尼洛替尼联合化疗的患者，在3个月内和移植前的CMR率都要高于应用伊马替尼联合化疗的患者。因此，二代TKI联合化疗可能会像在慢性髓性白血病中的作用一样[22]–[23]，更迅速、更深入地清除白血病克隆，但也要重视二代TKI的不良反应。
综上所述，我们的研究强调了CMR的速度和持续性，在TKI时代，对于那些s3CMR患者，auto-HSCT是一种有效的治疗选择，移植后的维持化疗有利于降低白血病复发；对于未达s3CMR的患者，MSD-HSCT则是更为有利的治疗方法。
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