复发难治成人急性淋巴细胞白血病（ALL）预后差，常规化疗方案难以获得理想疗效[1]–[2]。多数患者因无法达到完全缓解（CR）而丧失造血干细胞移植机会，病死率高。CAG方案最初设计用于复发急性髓系白血病（AML），疗效受到瞩目[3]。因其耐受性好目前也用于老年AML的诱导治疗，同时和DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨联合用于骨髓增生异常综合征的治疗。在本研究中我们分析10例CAG预激方案治疗的复发难治成人ALL患者资料，旨在评价其疗效，同时对影响疗效的多种因素进行分析。
病例与方法
1．病例：收集上海交通大学附属瑞金医院北院2012年12月至2017年11月间10例采用CAG预激方案治疗的复发难治成人ALL患者资料，其中男2例，女8例；患者中位年龄41（14~55）岁；难治8例，复发2例；免疫表型为T系3例，T系伴髓系5例，B系伴髓系2例；染色体核型正常核型7例，+10 1例，复杂核型1例，超二倍体1例。10例患者诱导阶段和复发前曾使用长春新碱、环磷酰胺、柔红霉素、培门冬酶、阿糖胞苷、甲氨蝶呤等药物。10例患者基本临床资料见表1。
表1. 10例复发难治急性淋巴细胞白血病患者临床资料.
| 例号 | 性别 | 年龄（岁） | 免疫表型 | 染色体核型 | 基因突变 | 难治/复发 | 既往治疗 | 疗效 |
| 1 | 女 | 44 | CD99+、CD34+、cyCD3+、CD7st、CD5−、mCD3−、CD45dim | 46，XX | N-RAS | 难治 | VDCLP方案诱导未缓解 | CR |
| 2 | 女 | 46 | CD7st、CD5+、CD4−、CD8−、CD33+、CD13+、CD34+、CD3−、CD45dim | 48，XX，−2，−10，+22 | 复发 | VP+L+Ara-C诱导缓解，HyperCVAD A、B方案、DA、IA、VDLP、VP巩固治疗，3年后复发，VDP+Ara-C再诱导无效 | CR | |
| 3 | 女 | 45 | （CD33orCD66c）+、CD38−、CD34+、CD10+、CD20−、CD19+、CD45dim | 47，XX，+10 | IKZF1 | 难治 | VDCLP、HyperCVAD A、B方案诱导均未缓解 | NR |
| 4 | 女 | 14 | CD117+、cyCDD3+、CD7+、CD5−、mCD3dim、CD45dim | 46，XX | 难治 | VCLP、VDLP、HyperCVAD A、B方案诱导均未缓解 | PR | |
| 5 | 女 | 55 | TDT+、cyCD3+、CD7+、CD33+、CD34+、mCD3−、CD45dim | 46，XX | 难治 | VDCLP、HyperCVAD A方案诱导均未缓解 | PR | |
| 6 | 女 | 35 | CD7st、CD2−、CD5+、CD3−、CD33+、CD34+、CD56+、CD45dim | 46，XX | 复发 | VDCLP方案诱导缓解，HyperCVAD A、B方案、VP、VAD巩固治疗，2年后复发，VMCP再诱导达CR2，3个月后复发 | NR | |
| 7 | 男 | 48 | C66c+、CD33+、CD34+、CD10+、CD20−、CD19+、CD45dim | 46，XY | 难治 | VDCLP方案诱导未缓解 | NR | |
| 8 | 男 | 33 | CD7st、CD99+、cyCD3+、CD5dim、CD10+、CD2+、mCD3−、CD4−、CD8−、CD45dim | 46，XY | HOX11，NOTCH1-HD N端 | 难治 | VDCP方案诱导未缓解 | CR |
| 9 | 女 | 27 | CD7st、CD99part、CD34+、CD117part、CD33+、CD10−、CD5dim、CD8−、CD4−、mCD3−、cyCD3+、CD45dim | 92，XXXX | HOX11，NOTCH1-PEST C端 | 难治 | VDCP方案诱导未缓解 | CR |
| 10 | 女 | 30 | CD7+、CD34+、CD117st、CD13−、CD33+、HLA-DR+、cyCD3−、MPO−、CD45dim | 46，XX | DNMT3A，TET2，ASXL1 | 难治 | VDP方案诱导未缓解 | CR |
注：VDCLP：长春新碱、柔红霉素、环磷酰胺、培门冬酶、泼尼松；VP+L+Ara-C：长春新碱、泼尼松、培门冬酶、阿糖胞苷；HyperCVAD A：环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松；HyperCVAD B：甲氨蝶呤、阿糖胞苷；DA：柔红霉素、阿糖胞苷；IA：去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷；VDLP：长春新碱、柔红霉素、培门冬酶、泼尼松；VP：长春新碱、泼尼松；VDP+Ara-C：长春新碱、柔红霉素、泼尼松、阿糖胞苷；VCLP：长春新碱、环磷酰胺、培门冬酶、泼尼松；VAD：长春新碱、多柔比星、地塞米松；VMCP：长春新碱、米托蒽醌、环磷酰胺、泼尼松；VDCP：长春新碱、柔红霉素、环磷酰胺、泼尼松。CR：完全缓解；PR：部分缓解；NR：未缓解
2．治疗方案：化疗方案阿糖胞苷15 mg/m2，皮下注射，每12 h1次，第1~14天；阿克拉霉素20 mg/d，第1~4天，静脉滴注；G-CSF 200 µg·m−2·d−1，若WBC≥20×109/L时，停用G-CSF，待WBC<20×109/L时继续使用G-CSF。化疗期间每日检查血常规，定期监测肝肾功能及心电图，严密观察由化疗引起的胃肠道反应、黏膜炎等并予对症处理。化疗结束后4周行骨髓检查。
3．疗效判定：按照急性白血病缓解标准，将疗效分CR、部分缓解（PR）、未缓解。
结果
1．临床疗效：完成1个疗程后评价，10例中有5例获得CR，2例PR，3例未缓解。5例CR、2例PR患者免疫表型均为T系，例1接受再次CAG及其他方案巩固化疗后行allo-HSCT，目前无病生存；例2在CAG及其他方案巩固化疗过程中出现髓外复发、中枢神经系统侵犯，但至今仍存活；例8、9、10均完成CAG或其他方案巩固化疗1次，目前骨髓缓解；例4再次接受CAG方案巩固1个疗程后行allo-HSCT；例5接受其他方案巩固治疗2个疗程后复发，总生存12个月；3例未缓解病例均因疾病进展死亡。
2．不良反应：10例患者治疗过程中均出现了Ⅲ~Ⅳ度骨髓抑制，中性粒细胞绝对计数最低中位数0.77（0.37~1.71）×109/L，PLT最低中位数10（2~19）×109/L，多出现在治疗后第7~18天。骨髓抑制期间3例出现不明原因发热，均超过38 °C，发热持续中位时间3.5（3~4）d，经抗感染治疗后热退。均有轻度的非造血系统不良反应，主要表现为恶心、口腔溃疡、便秘等，经对症处理后症状或体征消失。无一例患者出现严重心、肺、肝、肾功能受损。
讨论
ALL约占成人白血病的20%[4]。随着包括化疗、靶向药物、CAR-T、造血干细胞移植等综合治疗水平的不断提高，目前成人ALL的缓解率可达80%~90%，但依然有一部分患者多次诱导治疗失败或缓解后复发，即便完成allo-HSCT也仅有30%的患者能够获得治愈[1]–[2]。因此，优化成人难治复发ALL的治疗方案成为目前又一重大课题，并极具挑战。
初诊的ALL患者大多接受类似VDCLP方案或hyper-CVAD方案，一旦诱导缓解失败或复发，可选择的化疗方案非常有限，大多只能进入临床试验。
一些研究显示，大剂量阿糖胞苷联合大剂量柔红霉素的挽救方案，治疗反应率可达38%~55%[5]–[6]。大剂量阿糖胞苷及氟达拉滨，加用G-CSF（FLAG）方案，联合或不联合去甲氧基柔红霉素（FLAG-IDA），治疗反应率为30%~40%，中位生存期6个月[7]。若患者首次治疗未使用门冬酰胺酶，可考虑纳入挽救方案。联合及未联合高剂量门冬酰胺酶的Hyper-CVAD挽救方案，缓解率可达47%[8]。
1995年，Yamada等[3]设计CAG方案治疗复发AML，83%的患者获得CR，且不良反应轻微。其主要作用机制是通过AML幼稚细胞所表达的G-CSF受体介导白血病细胞分化、凋亡[9]。此后多个临床研究将该预激方案用于原发耐药或老年AML患者，均获得较好的疗效[10]–[11]。
2007年计成阜等[12]报道了7例成人复发难治性ALL应用CAG方案的疗效观察，85.7%患者获得CR。2013年薛胜利等[13]回顾分析了25例复发、难治性ALL患者采用CAG方案治疗的临床疗效，免疫表型为T系的11例患者，10例获得CR，1例PR，而免疫表型为B系的总体反应率为35.7%。吴艳玲等[14]观察到T-ALL A3细胞株表面高表达G-CSFR，当阿糖胞苷浓度为10−5和10−6 mol/L时，G-CSF/G-CSFR配体受体系统可以通过驱动细胞进入S期而增强细胞周期特异性药物阿糖胞苷对A3细胞的杀伤作用，两药之间呈现协同作用。我们也同样观察到CAG预激方案对复发难治成人ALL具有一定疗效，尤其在免疫表型为T系的患者当中更为显著。
本研究中T系病例共8例，总反应率为87.5%（7/8），优于常规挽救性诱导方案的治疗效果。其中例1初发阶段伴颈部、腹股沟淋巴结肿大，病理提示交指树突细胞肉瘤，骨髓免疫表型符合早前T细胞白血病。该类型白血病是一种保留了干细胞样特征的特殊类型，其预后极差。常规淋系诱导化疗方案缓解率低，复发率极高。常伴有RAS信号通路、造血发育相关及组蛋白修饰相关的基因突变[15]–[16]。该患者采用标准的VDCLP方案诱导失败，更换CAG方案后获得CR，缓解期随即行allo-HSCT，目前无病存活中；例3免疫表型为B系伴髓系表达，Ph阴性，发现IKZF1基因突变，结合临床表现及疗效考虑Ph-like ALL可能。该类型白血病总体生存期及无病生存期均显著低于其他B细胞ALL；常伴有CRLF2过表达，同时伴有JAK-STAT及RAS信号通路基因突变，预后极差[17]。该患者采用标准VDCLP方案诱导失败，先后予HyperCVAD A、B方案、CAG、依托泊苷联合阿糖胞苷、口服芦可替尼、克拉屈滨联合米托蒽醌、阿糖胞苷及地塞米松等方案化疗均未缓解，最终疾病进展死亡；例6第2次复发，免疫表型为T系伴髓系表达，前期治疗多次暴露于长春碱类、蒽环类等药物，因一般情况差，并发感染，CAG方案仅完成半个疗程，血常规未有明显改善，后因疾病进展并发感染死亡；例7免疫表型为B系伴髓系表达，基因检测阴性，原发耐药，CAG方案化疗后未缓解，再次予依托泊苷联合阿糖胞苷化疗仍未缓解，最终因疾病进展死亡；其余病例免疫表型均为T系伴或不伴髓系表达，治疗有效，均进入巩固或桥接造血干细胞移植，截至随访终点，例2复发存活，例5疾病进展死亡，其他均无病生存。
本研究我们初步探究了CAG预激方案对复发难治成人ALL的疗效，并发现免疫表型为T系的病例疗效更为显著，但由于病例数较少，随访时间较短，该预激方案的长期疗效有待于进一步观察，并且其作用机制的研究有待于进一步完善。
Funding Statement
基金项目：上海市卫计委课题（201540154）；上海交通大学医学院附属瑞金医院北院院基金（2015ZY02）
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