47岁女性不明原因贫血

患者，女，47岁，因“乏力、体重减轻半年”就诊。无发热、盗汗、关节痛、口腔溃疡等不适。月经正常，无血便、黑便，近半年体重下降25 kg，既往体健。2017年8月外院检查示：血常规：WBC 5×10⁹/L，HGB 70 g/L，平均红细胞体积（MCV）74 fl，平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）276 g/L，PLT 600×10⁹/L，网织红细胞比值1.5%。肝肾功能正常。血清铁3.49 µmol/L（参考值10.7~32.2 µmol/L），总铁结合力39.50 µmol/L（参考值29.54~63.54 µmol/L），转铁蛋白饱和度8%（参考值25%~50%），转铁蛋白2.03 g/L（参考值2.0~3.6 g/L），可溶性转铁蛋白受体2.54 mg/L（参考值0.76~1.76 mg/L），铁蛋白354.20 µg/L（参考值11.0~306.8 µg/L）。血清叶酸、维生素B₁₂正常。大便潜血（−）。血红蛋白电泳正常，地中海贫血（地贫）基因筛查阴性。红细胞渗透脆性试验正常。Coombs试验阴性。CD55、CD59表达100%。EPO 63.57 U/L（参考值2.59~18.50 U/L）。甲状腺功能正常。抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗ENA抗体阴性。骨髓涂片：增生明显活跃，粒红比为2.62∶1，部分幼稚粒细胞核质发育不平衡，全片可见巨核细胞89个，血小板多见。铁染色：细胞外铁（−），铁粒幼细胞阳性率为80%。骨髓活检：增生活跃（60%），网状纤维染色（MF-0级）。JAK2 V617F突变阴性，CALR EXON9突变阴性。染色体核型：46，XX[20]。胸腹盆CT未见特殊异常。

患者于2017年7月27日入我院就诊。查体：贫血貌，无浅表淋巴结、肝脾肿大，心肺腹无阳性体征。复查血清铁2.79 µmol/L（参考值8.95~26.95 µmol/L），总铁结合力38.31 µmol/L（参考值44.75~80.55 µmol/L），转铁饱和度6.1%（参考值25.0%~50.0%），铁蛋白286 µg/L（参考值14~307 µg/L）。骨髓象：增生活跃，粒红比为1.95∶1；粒系各阶段比例和形态正常；红系中幼稚红细胞比例增高17.5%，红细胞大小不等，部分中心淡染区扩大，呈“缗钱状”排列；全片见巨核细胞112个，血小板成堆易见（图1）。骨髓活检：造血组织增多，可见较多巨核细胞，未见纤维增生。患者骨髓检查未发现明确肿瘤性及增生异常性疾病，红系增生正常，提示骨髓增生性贫血。炎症指标检查：红细胞沉降率（ESR）110 mm/1 h（参考值0~20 mm/1 h），超敏C反应蛋白（hsCRP）184.38 ng/L（参考值0~3.00 ng/L），IL-6 51.4 ng/L（参考值<5.9 ng/L），TNF-α 17.4 ng/L（参考值<8.1 ng/L）。血清蛋白电泳：γ球蛋白33.9%，IgG 24.00 g/L，IgA 5.05 g/L，IgM 1.87 g/L。血清免疫固定电泳阴性。

图1. 患者骨髓涂片结果（瑞氏-吉姆萨染色）.

A：增生活跃（低倍）；B：粒红系各阶段比例和形态正常，红细胞呈“缗钱状”排列（高倍）；C：血小板成堆易见（高倍）

临床讨论

血液科韩冰、陈苗医师：该例患者为中年女性，慢性病程，无明显伴随症状和阳性体征，中度贫血，为小细胞低色素性贫血。在外院已进行多项检查，从失血、造血原料缺乏、骨髓造血异常和细胞破坏增多等各个方面全面排查，却未能明确病因。

查找贫血的原因应找到合适的切入点，遵循一定的诊断思路。该患者贫血鉴别的切入点为小细胞低色素性贫血。

1．缺铁性贫血：缺铁性贫血是女性最常见的小细胞低色素性贫血。患者铁蛋白为286 µg/L，尽管炎症状态会使铁蛋白结果受到影响，但该患者铁蛋白>100 µg/L，而可溶性转铁蛋白受体不是很高（2.54 mg/L），可以排除缺铁性贫血。

2．地贫：地贫也是常见的小细胞性贫血。患者无地贫家族史，中度贫血而无溶血表现，血红蛋白电泳正常，地贫基因筛查阴性，可以排除地贫。

3．铁粒幼细胞性贫血：铁粒幼细胞性贫血是相对少见的小细胞低色素性贫血，患者转铁蛋白饱和度低、铁蛋白无明显增高，不符合铁粒幼细胞性贫血表现。行骨髓涂片铁染色，未见环形铁粒幼红细胞，可以排除铁粒幼细胞性贫血。

4．慢性病贫血：除以上三种原因外，结合患者小细胞性贫血、血清铁下降、总铁结合力下降、铁蛋白正常或升高，符合慢性病贫血。

5．骨髓增殖性疾病：患者血小板明显增高，但脾脏无肿大。特发性血小板增多症不能解释贫血，骨髓活检未见纤维化表现可排除特发性骨髓纤维化。

患者贫血的原因临床诊断为慢性病贫血可能性大。但患者无明确慢性病病史，除了乏力和消瘦，没有其他特异性伴随症状。红细胞“缗钱状”排列可能提示球蛋白增高，血小板增高也是炎症指标之一，需要完善其他炎症指标评估，明确患者是否处于慢性炎症状态，并进一步查找慢性病贫血的原发病。包括感染性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤。

炎症指标检查结果提示患者存在明显的炎症状态。患者血小板明显增高，之前外院曾因此考虑骨髓增殖性疾病，目前看更符合炎症反应性增高。显著炎症状态在感染性疾病方面首先考虑结核感染，患者无低热、盗汗、咳嗽症状，查结核菌素斑点试验（TBspot试验）阴性，肺部CT正常，不支持结核。自身免疫病方面：无关节痛、皮疹、脱发、口腔溃疡等表现，自身抗体指标均阴性。肿瘤方面：无特殊表现，但体重减轻明显，下一步诊断重点为筛查肿瘤，建议患者完善PET-CT检查。

核医学科石希敏医师：PET-CT是筛查肿瘤的有力武器，该患者的全身PET-CT未发现异常代谢增高的恶性肿瘤性病变。但主动脉弓、腹主动脉（T11水平）管壁放射性摄取不均匀增高，最大摄取值（SUVmax）3.1~4.0，不除外血管炎可能（图2），可以进一步做血管炎相关的检查明确。慢性炎症性疾病，如血管炎、活化的炎症细胞（包括巨噬细胞、成纤维细胞、淋巴细胞和中性粒细胞）都会表达更高的GLUT-1和GLUT-3，促进炎症细胞对葡萄糖的摄取，从而在¹⁸F-FDG PET-CT中显示出来[1]。而且PET-CT可以在超声造影、MRI特殊序列发现血管结构改变之前诊断血管炎[2]–[3]。PET在贫血病因筛查中的作用，主要是筛查肿瘤、炎症、结核，为该例贫血诊断不明的患者提供了清晰的诊断方向。

图2. PET-CT示主动脉弓（A、B）和腹主动脉（T11水平）管壁（C、D）放射性摄取不均匀增高，最大摄取值为3.1~4.0.

风湿免疫科李菁医师：该患者因贫血、体重减轻就诊，炎症指标明显增高，在贫血患者，hsCRP比ESR更敏感地反映炎症活动性。PET-CT提示血管炎可能，患者没有血管炎相关临床症状，查体颈部、腹部和背部均未闻及血管杂音。进一步完善了体表血管彩超，发现双侧颈总动脉远心端管壁增厚，双侧颞动脉、锁骨下动脉未见异常。头颈部血管CT血管造影（CTA）及主动脉CTA：头颈部动脉血管管壁多发环状增厚，管腔轻度狭窄（<50%）；主动脉弓、约T11椎体水平降主动脉、左侧锁骨下动脉起始段、头壁干管壁环形增厚；腹腔干开口处管壁重度狭窄（图3）。符合大血管炎诊断。血管炎为相对少见的无特异性症状的慢性炎症性疾病，在发热原因不明的患者中已经受到重视。本例的经验提示我们，对于不明原因贫血、炎症指标明显增高、自身抗体阴性的患者，需考虑血管炎可能，尤其要重视血管杂音听诊，可以行体表血管超声检查协助筛查判断。

图3. 患者主动脉CT血管造影结果.

A：主动脉弓管壁增厚；B：降主动脉管壁增厚；C：腹腔干开口处管壁重度狭窄

最终诊断：大血管炎、继发慢性病贫血。

转归：患者转风湿免疫科就诊，给予泼尼松60 mg/d口服。1个月后复查：HGB 106 g/L，PLT 405×10⁹/L，ESR 7 mm/1 h，hsCRP 7.7 mg/L。

总结

血液科周道斌教授：一般存在基础病的患者出现轻中度贫血，诊断慢性病贫血比较容易。本例诊断难点首先在于无明确存在的慢性疾病，遵循清晰的诊断思路，找准方向，根据相对不具特征性的铁指标改变定性到慢性病贫血。再由慢性病贫血为线索，找到隐匿的大血管炎，明确了病因。“贫血”是血液科最常见也最复杂的症状，很多继发于其他系统疾病，血液科医师不能只限于血液病，而应该具有“大内科”临床思维，与其他专科、辅助科室共同努力，明确诊断。