腺病毒(ADV)是一种双链DNA病毒，绝大多数免疫功能正常者在儿童时期发生过感染并已获得免疫。然而，在免疫功能低下人群，尤其是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者中，ADV可以再次激活，发生播散性感染（如肺炎、肠炎、肝炎等），导致严重的并发症。了解患者HSCT后ADV感染发生率以及临床特点有助于改进其防治措施。国内目前尚缺乏allo-HSCT后ADV感染的相关研究[1]。我们对3例allo-HSCT后发生ADV感染患者进行临床特点分析。
病例和方法
1．病例：本研究为前瞻性观察性研究。病例入选标准：①2013年3月1日至2014年2月28日在我所接受allo-HSCT的连续病例；②首次allo-HSCT的患者。
2．ADV监测方法：采用中山大学达安基因公司荧光基因探针PCR试剂盒进行ADV检测，取肝素抗凝的外周血3 ml。对所有allo-HSCT患者自预处理开始进行每周1~2次监测，直至移植后100 d。
3．allo-HSCT方案：参照我所既往方案[2]：同胞相合移植采用改良的白消安(Bu）/环磷酰胺(Cy)预处理方案；亲属单倍体相合移植预处理方案采用改良Bu/Cy+抗胸腺细胞球蛋白(ATG)；非血缘供者移植预处理方案采用改良Bu/Cy+ ATG。移植物为rhG-CSF动员的供者骨髓联合外周血干细胞。按照我所移植模式常规预防细菌、真菌、肺孢子菌、病毒等致病微生物感染。移植物抗宿主病(GVHD)预防采用环孢素+短程甲氨蝶呤(MTX)+霉酚酸酯方案。
4．定义：ADV血症：应用PCR方法从患者外周血中检测出ADV DNA 1次即可诊断；临床诊断ADV病：ADV阳性同时伴有相应的临床症状，但无组织病理学证实；确诊ADV病：ADV阳性同时伴有相应的临床症状，组织病理学证实ADV阳性[3]。
结果
1．病例特点：共420例allo-HSCT患者入选本研究，患者基本临床资料见表1。
表1. 420例异基因造血干细胞移植患者临床资料.
| 临床特征 | 结果 |
| 性别（男/女）［例（%）］ | 220（52.4）/200（47.6） |
| 中位年龄［岁，M（范围）］ | 30（1～61） |
| <14岁［例（%）］ | 51（12.3） |
| 供者类型［例（%）］ | |
| 同胞相合 | 105（25.0） |
| 非血缘 | 15（3.6） |
| 单倍体 | 300（71.4） |
| 基础疾病［例（%）］ | |
| 急性髓系白血病 | 165（39.3） |
| 急性淋巴细胞白血病 | 128（30.5） |
| 慢性髓性白血病 | 24（5.7） |
| 骨髓增生异常综合征 | 50（11.9） |
| 再生障碍性贫血 | 26（6.2） |
| 多发性骨髓瘤 | 3（0.7） |
| 非霍奇金淋巴瘤 | 8（1.9） |
| 其他 | 16（3.8） |
2．ADV血症发生率：共检测出ADV血症3例，ADV感染发生的中位时间为30(22~75)d，其中3例同时存在CMV血症，2例合并EBV血症，3例患者之前均发生了急性GVHD。ADV感染均发生在单倍体相合移植后，而同胞相合移植及非血缘移植后无ADV感染发生。单倍体移植后100 d ADV血症累积发生率为1.1%，ADV病累积发生率为0.4%；对移植100 d后出现发热、腹泻或肺炎的患者也进行了ADV检测，未检测到ADV血症或ADV病。3例患者中2例为成人，1例为儿童。
3．转归：见表2。3例ADV患者中，例1未接受抗病毒治疗，ADV血症7 d后自行转阴；例3未接受抗病毒治疗，在发现ADV血症后20 d死于GVHD，死亡前外周血ADV仍阳性；例2于移植后第75天发生ADV血症及ADV肠炎（临床诊断，腹泻伴有粪便ADV阳性），经西多福韦（每周5 mg/kg）治疗2周后外周血ADV转阴，腹泻明显改善，但最终死于GVHD。
表2. 3例腺病毒（ADV）感染异基因造血干细胞移植患者临床资料.
| 例号 | 性别 | 年龄（岁） | 原发病 | 移植类型 | 诊断 | 诊断距移植时间（d） | 是否应用西多福韦 | 转归 | 生存 |
| 1 | 男 | 8 | Fanconi贫血 | 单倍体 | ADV血症 | 30 | 否 | 自行转阴 | 存活 |
| 2 | 女 | 19 | AML | 单倍体 | ADV血症+肠炎 | 75 | 是 | 转阴 | 死亡 |
| 3 | 男 | 51 | ALL | 单倍体 | ADV血症 | 22 | 否 | 未转阴 | 死亡 |
注：AML：急性髓系白血病；ALL：急性淋巴细胞白血病
讨论
ADV是allo-HSCT后的重要感染病原，国内移植中心很少进行常规监测。我们在研究中发现HSCT后ADV感染总体发生率并不高，国外报道HSCT后ADV感染总体发生率为3%~21%[4]–[6]，与国外研究相比，本研究中ADV感染发生率偏低，致命性的ADV感染并不常见，尤其是在同胞相合移植或非血缘移植中未发生ADV感染。其原因可能有：①本研究只进行了血液标本的检测，而其他研究则同时进行了血液、咽拭子、尿液、粪便等标本检测[5]；②本研究中监测只持续至移植后第100天，而国外报道ADV发生中位时间为135(10～2 400)d[5]，因此可能有部分100 d后发生的感染未能监测到；③国外常采用去T细胞移植模式，而本研究中患者均采用不去T细胞移植，本研究中ADV感染发生率低可能与非体外去除T细胞移植模式免疫重建更快有关。
国外研究提示儿童ADV感染发生率较高，儿童HSCT患者中ADV血症发生率为6%~28%，而在成人HSCT患者中为0～6%[7]。而本研究中成人与儿童ADV发生率未见差异。其原因目前还不清楚，下一步我们会对本中心非体外去除T细胞移植模式下儿童免疫重建的数据进行研究，从而寻找原因。当然，病例数较少可能也是影响因素之一。
国外报道ADV感染的危险因素包括：儿童、去T细胞移植、GVHD发生、单倍体相合移植、外周血淋巴细胞计数< 0.2×109/L等[8]。本研究数据初步提示单倍体移植后ADV感染发生率可能高于其他移植模式，对于这一部分人群应重视ADV的监测。另一方面，在同胞相合移植和非血缘移植患者中未常规监测到ADV感染，这也提示我们，对于这一类人群可能无需常规监测，只需在高度怀疑病毒性疾病的人群中进行监测即可，这也与欧洲白血病感染会议(ECIL)的推荐[3]一致。ECIL推荐在同胞相合移植患者，不常规进行ADV检测，对于有危险因素患者，推荐每周至少进行1次外周血PCR监测，监测的时间应考虑宿主免疫重建的情况。但是，ADV感染高危人群需要进一步研究确定。
总之，在本所的移植模式下，HSCT后ADV感染总体发生率并不高，相对于常规检测，对有临床症状的患者进行监测可能更合理。
Funding Statement
基金项目：科技北京百名领军人才培养工程（Z121107002612035）；首都医学发展科研专项重点攻关项目（2011-4022-08）
References
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