Abstract
目的
探讨淋巴肿瘤患者细菌性血流感染的临床特征和细菌学及药敏结果，为抗感染治疗选择提供参考。
方法
回顾性分析2010年9月至2014年12月发生细菌性血流感染淋巴肿瘤患者的临床资料和细菌药敏试验结果。
结果
共107例患者发生134例次血流感染，其中粒细胞缺乏112例次，106例次为严重粒细胞缺乏（ANC<0.1×109/L）。原发病治疗方案包括：造血干细胞移植27例次；化疗100例次[33例次采用VD（I）CP±L方案（长春新碱+柔红霉素/去甲氧柔红霉素+环磷酰胺+泼尼松±左旋门冬酰胺酶），41例次采用Hyper-CVAD/MA或MA（米托蒽醌+阿糖胞苷）强化疗方案，26例次采用其他化疗方案]；未化疗7例次。10例患者放弃治疗出院，120例次患者感染控制好转，2例患者死于脓毒血症，1例患者心源性猝死，1例患者死于移植物抗宿主病。共分离出病原菌144株，其中革兰阴性菌108株（75.0%），革兰阳性菌36株（25.0%）。革兰阴性菌对碳青霉烯类抗生素敏感率为98.00%，治疗调整率为3.0%；对非碳青霉烯类抗菌药物敏感率为60.30%，治疗调整率为90.5%。革兰阳性菌对碳青霉烯类抗生素敏感率为49.3%，对万古霉素或替考拉宁、利奈唑胺敏感率为100.0%。将所有经验性用药与血培养药敏结果比照，80.1%初始用药即为敏感药物。
结论
发生血流感染的淋巴肿瘤患者以急性淋巴细胞白血病样方案化疗后最常见。致病细菌以革兰阴性菌多见。药敏试验显示革兰阴性菌对碳青霉烯类抗生素敏感性最高，治疗调整率更低。革兰阳性菌对糖肽类抗菌药物、利奈唑胺敏感性高。
Keywords: 淋巴系统疾病, 血流感染, 细菌感染
Abstract
Objective
To investigate the clinical status of lymphoid tissue neoplasms patients with bacteria bloodstream infections, bacteriology and drug susceptibility results, and provide the basis for rational clinical anti-infection option.
Methods
A retrospectively analysis of clinical data and bacterial susceptibility test results of patients with bacteria bloodstream infections from September 2010 to December 2014 was conducted.
Results
A total of 134 cases including 107 patients with bloodstream infections were enrolled. 84 cases were male, 50 cases were female, the median age was 31 (12–71) years old. 112 cases were agranulocytosis, and 106 cases were severe agranulocytosis (ANC<0.1×109/L). 27 cases underwent hematopoietic stem cell transplantation, 100 cases received chemotherapy[33 cases with VD (I) CP±L (vincristine+daunorubicin/idarubicin + cyclophosphamide + prednison±asparaginasum) induction chemotherapy, 41 cases with intensive chemotherapy of Hyper-CVAD/MA or MA (mitoxantrone+cytarabine), 26 cases with other chemotherapy regimens], and 7 cases were infected without chemotherapy. 10 patients discharged from hospital owing to treatment abandoning, 120 cases were cured through anti-infective therapy, 2 patients died of bacteria bloodstream infections, 1 patient died of sudden cardiac, and 1 patient died of GVHD after allogenic hematopoietic stem cell transplantation. A total of 144 strains were isolated, including 108 strains (75.0%) of Gram-negative bacteria and 36 strains (25.0%) of Gram-positive cocci. The susceptibility of Gram-negative bacteria to the carbapenems was 98.00%, and the adjustment treatment rate of carbapenems was 3.0%. The susceptibility of Gram-negative bacteria to the other antibiotics was 60.30%, and the adjustment treatment rate was 90.5%. The susceptibility of Grampositive cocci to the carbapenems was 49.3%, and to glycopeptides and linezolid was 100.0%. Comparing all patients'empirical use of antimicrobial agents with the drugs susceptibility results of blood cultures, 80.1% of the patients'initial drug selection was sensitive.
Conclusion
The lymphoid neoplasms patients experienced bacteria bloodstream infections most often after receiving the chemotherapy regimens of treating acute lymphoblastic leukemia. The majority type of bacteria was Gram-negative bacteria. Drug susceptibility test showed that susceptibility of Gram-negative bacteria to the carbapenems was the highest, and the treatment adjustment rate was obviously lower. The susceptibility of Gram-positive cocci to glycopeptides and linezolid was high, and which could be applied to the patients with Gram-positive cocci sepsis on basis of susceptibility results in general.
Keywords: Lymphatic diseases, Bloodstream infection, Bacterial infection
血液肿瘤患者的基础免疫状态低下，且化疗后患者免疫状态进一步下降，发生各种感染的风险增加，其中细菌性血流感染尤为严重[1]。淋巴肿瘤作为血液肿瘤中的一组疾病，同样具备上述基础免疫特点及感染风险。本研究中，我们回顾性分析淋巴肿瘤患者发生细菌性血流感染的临床特征和细菌学及其药敏情况，旨在为抗感染治疗选择提供参考和指导。
病例与方法
1．病例：2010年9月至2014年12月中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心住院期间107例淋巴肿瘤患者共发生134例次细菌性血流感染。收集患者以下资料：①患者一般情况：性别、年龄、基础疾病；②治疗情况：是否接受化疗或造血干细胞移植（HSCT）、使用抗菌药物情况；③临床过程：是否发生粒细胞缺乏（粒缺）、是否合并血流以外其他部位感染；④临床转归：治疗后有无好转、是否发生死亡；⑤血培养细菌学及药敏结果。粒缺伴发热患者的危险度分层参照《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）》[2]。
2．菌株鉴定及药敏试验：菌株来源于上述患者的血液标本，其中同一患者连续2次分离出同一菌株不重复计入。细菌分离培养参照《全国临床检验操作规程》进行，血培养仪为美国BD公司生产的全自动血液培养仪（型号9120、9240）及配套血培养瓶，采用法国梅里埃公司VITEK 2 compact全自动微生物分析系统及配套用细菌鉴定和药敏卡进行鉴定及药敏实验。药敏试验的判断和质控均遵循美国临床和实验室标准化协会（CLSI）当年最新的折点判读。
3．统计学处理：采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本的t检验；计数资料采用Fisher确切概率法进行组间比较，P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．临床一般情况：107例患者中位年龄31（12~71）岁。134例次血流感染中，84例次发生于男性，50例次发生于女性。疾病类型：急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL）82例次，成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）24例次，成熟T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）14例次，噬血细胞综合征（HLH）2例次，多发性骨髓瘤（MM）12例次。治疗方案：27例次行HSCT；100例次采用化疗（含大剂量糖皮质激素化疗67例次），其中33例次采用VD（I）CP ± L方案（长春新碱+柔红霉素/去甲氧柔红霉素+环磷酰胺+泼尼松±左旋门冬酰胺酶）诱导化疗，41例次采用Hyper-CVAD/MA（A方案：环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+地塞米松；B方案：甲氨蝶呤+阿糖胞苷）或MA（米托蒽醌+阿糖胞苷）强化疗方案，26例次采用其他化疗方案；7例次未化疗。经验性抗菌药物应用以亚胺培南、美罗培南、头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、哌拉西林-舒巴坦、万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等为主，有38例次同时接受了广谱抗真菌治疗。
2．临床过程及实验室检查结果：112例次血流感染发生于粒缺患者，其中106例次为严重粒缺（ANC<0.1×109/L）。86例次为高危感染。合并部位感染情况：肺部34例次，肛周11例次，肠道7例次，皮肤软组织5例次，其他部位9例次。平均退热时间为（5.4±0.5）d。合并肺部感染患者平均退热时间[（8.2±1.5）d]长于未合并肺部感染者[（4.5±0.4）d]（t=14.212，P<0.001）。
3．细菌学及药敏试验结果：共分离出致病细菌144株，其中革兰阴性菌108株（75.0%），革兰阳性菌36株（25.0%）。6例次单次培养出2个菌株，1例次单次培养出3个菌株。具体菌株分类见表1。革兰阴性菌药敏结果见表2。革兰阴性菌初始抗生素应用情况及调整率见表3，初始应用碳青霉烯类抗生素调整率为3.0%，初始应用非碳青霉烯类抗菌药物调整率为90.5%，差异有统计学意义（P<0.001）。革兰阳性菌药敏结果见表4。革兰阳性菌初始联合糖肽类抗菌药物（万古霉素或替考拉宁）或利奈唑胺治疗9例次，药敏结果回报后应用24例次。将经验性用药与血培养药敏结果比照，80.1%的初始用药即为敏感药物。
表1. 淋巴肿瘤患者血流感染分离出的144株致病细菌分布情况.
| 病原菌 | 株数 | 构成比(%) |
| 革兰阴性菌 | 108 | 75.0 |
| 大肠埃希菌 | 53 | 36.8 |
| 肺炎克雷伯菌 | 23 | 16.0 |
| 铜绿假单胞菌 | 20 | 13.9 |
| 阴沟肠杆菌 | 3 | 2.1 |
| 黏质沙雷菌 | 3 | 2.1 |
| 嗜麦芽窄食单胞菌 | 1 | 0.6 |
| 其他 | 5 | 3.5 |
| 革兰阳性菌 | 36 | 25.0 |
| 凝固酶阴性葡萄球菌 | 15 | 10.4 |
| 表皮葡萄球菌 | 7 | 4.9 |
| 人葡萄球菌 | 7 | 4.9 |
| 溶血葡萄球菌 | 1 | 0.6 |
| 屎肠球菌 | 7 | 4.9 |
| 缓症链球菌 | 5 | 3.5 |
| 金黄色葡萄球菌 | 2 | 1.4 |
| 粪肠球菌 | 2 | 1.4 |
| 肺炎链球菌 | 2 | 1.4 |
| 其他 | 3 | 2.1 |
表2. 淋巴肿瘤患者血流感染分离出革兰阴性菌对常用抗菌药物敏感率（%）.
| 病原菌 | 株数 | 非碳青霉烯类 | 碳青霉烯类 | ||||||
| 头孢他啶 | 头孢哌酮-舒巴坦 | 头孢吡肟 | 哌拉西林 | 哌拉西林-他唑巴坦 | 环丙沙星或莫西沙星 | 阿米卡星 | 亚胺培南或美罗培南 | ||
| 大肠埃希菌 | 53 | 42.00 | 73.90 | 68.80 | 19.15 | 52.70 | 22.93 | 49.58 | 100.00 |
| 肺炎克雷伯菌 | 23 | 61.34 | 100.00 | 90.00 | 50.00 | 72.85 | 84.50 | 80.35 | 100.00 |
| 铜绿假单胞菌 | 20 | 40.00 | 100.00 | 100.00 | 50.00 | 34.20 | 100.00 | 100.00 | 92.35 |
| 其他 | 12 | 94.28 | 100.00 | 100.00 | 55.55 | 61.10 | 82.55 | 97.73 | 94.00 |
| 总体 | 108 | 51.08 | 86.70 | 82.80 | 24.55 | 55.05 | 50.63 | 71.48 | 98.00 |
表3. 淋巴肿瘤患者血流感染分离出革兰阴性菌初始抗菌药物应用情况及治疗调整率[治疗调整例次数/血流感染例次数（%）].
| 组别 | 非碳青霉烯类 | 碳青霉烯类 | |||
| 头孢他啶 | 头孢哌酮-舒巴坦 | 哌拉西林-他唑巴坦 | 环丙沙星或莫西沙星 | 亚胺培南或美罗培南 | |
| 大肠埃希菌感染 | 2/2(100.0) | 16/17(94.1) | 3/3(100.0) | 2/2(100.0) | 0/29(0) |
| 肺炎克雷伯菌感染 | 0 | 1/2(50.0) | 3/3(100.0) | 0 | 0/18(0) |
| 铜绿假单胞菌感染 | 0 | 2/4(50.0) | 4/4(100.0) | 1/1(100.0) | 1/11(9.0) |
| 其他血流感染 | 0 | 3/3(100.0) | 1/1(100.0) | 0 | 1/8(12.5) |
| 总体 | 2/2(100.0) | 22/26(84.6) | 11(100.0) | 3/3(100.0) | 2/66(3.0) |
表4. 淋巴肿瘤患者血流感染革兰阳性菌对常用抗菌药物敏感率（%）.
| 病原菌 | 株数 | 哌拉西林 | 哌拉西林-他唑巴坦 | 环丙沙星或莫西沙星 | 红霉素 | 阿米卡星 | 亚胺培南或美罗培南 | 利奈唑胺 | 替加环素 | 万古霉素或替考拉宁 |
| 凝固酶阴性葡萄球菌 | 15 | 2.8 | 14.3 | 43.1 | 22.1 | 50.0 | 8.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
| 屎肠球菌 | 7 | 0 | − | 4.8 | 14.3 | 50.0 | 0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
| 缓症链球菌 | 5 | 100.0 | − | 100.0 | − | − | − | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
| 其他 | 9 | 77.8 | − | 88.9 | 44.4 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
| 合计 | 36 | 27.0 | 14.3 | 52.6 | 32 | 69.5 | 49.3 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
注：−：未进行试验
共50株（34.7%）多药耐药菌，未检出耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）菌株。革兰阴性菌中非发酵菌菌株22株（20.4%），其中铜绿假单胞菌21株，嗜麦芽窄食单胞菌1株，未检出鲍曼不动杆菌菌株。
4．转归：10例患者放弃治疗出院，124例次接受系统抗感染治疗。并发感染性休克8例次。120例次感染控制好转，2例（1.8%）患者死于脓毒败血症，1例患者心源性猝死，1例患者死于HSCT后移植物抗宿主病。
讨论
血液肿瘤患者血流感染病原菌分布呈现以革兰阴性菌为主的转变趋势[3]–[5]。闫晨华等[6]近期报道的国内血液病粒缺伴发热患者菌株分离结果，其中革兰阴性菌占44.54%，革兰阳性菌占37.99%，真菌占17.47%。大肠埃希菌（11.3%）和肺炎克雷伯菌（11.36%）是最常见的革兰阴性菌，随后为铜绿假单胞菌（9.17%）；表皮葡萄球菌（10.04%）是最常见的革兰阳性菌。非发酵菌在革兰阴性菌中的检出率为37.2%。我们对淋巴肿瘤患者细菌性血流感染的回顾性分析结果显示，革兰阴性菌占75.0%，以大肠埃希菌最常见，其次为肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌，非发酵菌菌株在革兰阴性菌的检出率为20.4%；而革兰阳性菌仅占25.0%。其菌株的分布大致情况与闫晨华等[6]一致。
淋巴肿瘤患者治疗方案中大部分包含大剂量糖皮质激素，糖皮质激素的应用可降低细胞免疫，增加真菌感染的风险，临床上以肺部真菌感染更多见。本研究中有38例次同时接受了广谱抗真菌治疗。ALL/LBL及侵袭性淋巴瘤治疗中需包含强烈化疗，易导致粒缺，再加之化疗药物对黏膜损伤易并发口腔、肠道、肛周等黏膜相关部位感染，黏膜屏障功能受损后可致菌群移位导致血流感染的发生。Liss等[7]的研究提示血液肿瘤或其他肿瘤患者肠道定植的耐超广谱β内酰胺酶（ESBL）大肠埃希菌是发生ESBL大肠埃希菌血流感染的预测因素。合并局灶性感染（肺炎、肠炎）为复杂临床感染的危险因素之一[8]，增加了感染治疗的难度。本组患者中66例次合并各部位感染，其中合并肺部感染34例次。合并肺部感染的患者退热时间较未合并肺部感染的患者延长。
血液肿瘤患者发生粒缺伴感染时常伴有较高的死亡率。Wisplinghoff等[9]2003年报道粒缺患者血流感染的死亡率为36%，非粒缺患者为31%。在芬兰的一个研究报道中，血流感染7 d和28 d的死亡率分别为5%和10%，革兰阴性菌感染的死亡率（6%和11%）高于革兰阳性菌感染（4%和8%）[10]。在导致死亡的多因素分析中包括血流感染发作时粒细胞缺乏≥10 d、伴急性肾功能衰竭、院内感染、年龄>55岁、耐药革兰阴性菌感染[8]。我们的研究中因血流感染死亡的2例患者均为脓毒血症并发生感染性休克。1例为粒缺患者同时感染多种细菌，分别为温和气单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌。1例患者为MM未缓解状态，感染浅绿气球菌。目前粒缺并发血流感染患者的死亡率已从20世纪70年代的25%大幅下降至近些年的6%[11]。本组病例血流感染死亡率仅1.8%，绝大多数病例经抗感染治疗得到了有效的控制。这与我们对发热的患者尤其是伴粒缺的患者采取及时合理充分的经验性抗感染治疗快速控制感染有关。充分的经验性抗感染治疗定义为采集血培养后24 h内给予抗菌药物治疗，并且血培养分离出的致病菌对至少一种抗菌药物是敏感的。不充分的经验性抗感染治疗为血培养分离出的致病菌对所有应用的抗菌药物耐药/中介，或经验性抗感染治疗在采集血培养24 h后开始或治疗剂量未达标准剂量[12]。多个研究显示未及时充分的进行抗感染治疗是肿瘤患者发生血流感染后死亡的独立危险因素[13]–[16]。对于粒缺期怀疑有感染的患者，应在1 h内启动抗感染治疗[17]。Legrand等[18]的回顾性研究提示，在严重血流感染期间于发生低血压1 h内有效的抗菌药物治疗与改善生存相关，在随后的6 h内抗菌药物治疗每推迟1 h，生存率平均下降7.6%。
本研究中86例次为粒缺高危感染。初始经验性抗菌治疗目的在于降低细菌感染所致的严重并发症和死亡率。《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌临床应用指南（2016年版）》[2]指出，高危患者静脉应用的抗菌药物必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物。ECIL-4指南[19]中对于高危粒缺伴发热患者的初始经验性“降阶梯”治疗策略推荐包含碳青霉烯类药物单药治疗。在对抗假单胞菌单药治疗药物的Meta分析[20]中，头孢他定的全因死亡率较其他药物高，故不作为粒缺发热患者的单药经验用药，哌拉西林-他唑巴坦的全因死亡率较低，碳青霉烯类药物的全因死亡率与其他药物类似，但较其他药物临床失败率和抗菌药物调整率更低。本组患者革兰阴性菌对碳青霉烯类抗生素也体现了低的调整率（3.0%）。我们的抗感染治疗均在感染发生后1 h内开始，初始经验性抗菌选择主要包括碳青霉烯类、头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、哌拉西林-舒巴坦等，其中碳青霉烯类药物初始应用率最高。有80.1%的患者初始用药即为敏感药物，从时间和抗菌药物选择上都做到了初始充分治疗。
目前糖肽类药物并未作为抗感染的一线推荐经验用药，除非高度怀疑存在革兰阳性菌的感染（如导管相关感染、皮肤或软组织感染、肺炎）、血流动力学不稳定、已知的MRSA定植或存在MRSA的流行[21]。最新的Meta分析确认常规应用糖肽类药物覆盖革兰阳性菌并不能改善肿瘤伴粒缺患者的结局[22]。本研究中多数革兰阳性菌血流感染的糖肽类药物是根据药敏结果加用的。
本研究提示淋巴肿瘤患者发生血流感染的菌株分布符合目前血液肿瘤血流感染的趋势，以革兰阴性菌为主，革兰阳性菌中以凝固酶阴性葡萄球菌为主，反映出淋巴肿瘤患者免疫低下状态，使得凝固酶阴性葡萄球菌致病性增强。本组患者合并真菌感染及其他部位感染的比例较高，体现了患者感染的复杂性。充分的初始治疗及根据药敏结果及时调整是控制淋巴肿瘤患者尤其是粒缺患者血流感染的关键。
Funding Statement
基金项目：天津市应用基础与前沿技术研究计划（15JCYBJC27900）
Fund program: Tianjin Research Program of Application Foundation and Advanced Technology（15JCYBJC27900）
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