西达本胺、地西他滨联合CHAG方案治疗复发难治性急性髓系白血病八例疗效分析

化疗是急性髓系白血病（AML）的主要治疗手段，但是对一些复发或难治的患者，化疗的效果并不让人满意。CHAG方案是我单位在原CAG预激方案的基础上改良的化疗方案，一定程度上提高了难治复发性AML患者的疗效[1]。地西他滨的出现为一些复发难治性AML患者提供了更多的治疗选择[2]–[3]。然而仍有许多患者无法达到再次缓解。西达本胺是我国自主研发的口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），治疗T细胞淋巴瘤疗效显著。有研究者发现西达本胺可抑制髓系白血病细胞增殖[4]。我们将西达本胺与地西他滨及CHAG方案联合应用，治疗8例复发难治性AML患者，报告如下。

病例与方法

1．病例：8例患者中位年龄60.5（33~70）岁，其中例1、2为早期复发患者，前期均经标准方案诱导治疗，中剂量阿糖胞苷（Ara-C）巩固治疗，然后以沙利度胺联合人重组干扰素α-1b、人重组白细胞介素-2（“干白沙”、ITI方案）维持治疗半年内复发。6例为难治性患者。例3为继发性白血病，病史7年，间断化疗13个周期，末次化疗8个月后复发，经过IA、DCAG、ITI方案治疗均无法达完全缓解（CR）。例4和例5均为初治患者分别经过5和2个周期化疗后均无法达部分缓解（PR），而就诊于我院。例6外院化疗8个周期，微小残留病（MRD）持续阳性，治疗过程中复发，再诱导治疗失败。例7病史2年，第2次缓解后在大剂量Ara-C巩固治疗过程中再次复发，再诱导治疗失败。例8病史近3年，外院经过包括IA、MA、FLAG、大剂量Ara-C方案治疗16个周期，MRD水平始终>1%，形态学复发后就诊我院。前期合并感染的患者本周期化疗前感染已控制或好转。8例患者临床特征详见表1。

表1. 8例西达本胺、地西他滨联合CHAG方案治疗的复发难治性急性髓系白血病患者临床资料.

例号	性别	年龄（岁）	FAB分型	遗传学特征	患者疾病状态	前期治疗	治疗前骨髓增生程度及原始细胞比例	CHAG时间（d）	第11天骨髓增生程度及原始细胞比例	治疗后骨髓原始细胞比例	转归
1	男	66	M2b	FLT3-ITDt（8；21）	2次复发	IA、ID-Ara-C、CAG共7个周期，ITI＋索拉菲尼维持	活跃，0.052 AE／A＝98.62%	14	减低，0	0 AE／A＝0.48%	CR3个月，治疗中
2	男	70	M5	阴性	首次复发	AA、ID-Ara-C、DA、AA共6个周期，ITI维持	明显减低，0.070	18	明显减低，0.150	0.010	拒绝治疗，CR6个月
3	女	66	M2a	IDH1，PHF6	复发难治	7年病史间断化疗，复发后予以IA、ITI、DCAG	明显活跃，0.598	14	极度减低，0.125	0	CR9个月
4	男	33	M2b	C-KIT，RUNX1，复杂核型	原发难治	MA、HD-Ara-C共5个周期	极度活跃，0.846	21	减低，0.580	0.030	拒绝治疗，CR2个月
5	女	52	M2a	TET2	原发难治	DCAG、MAC2个周期	活跃，0.133	24	极度减低，0.110	0.060	ITI治疗中
6	男	50	M2a	TET2，ASXL1	复发难治	AA、TA、HD-Ara-C共8个周期	活跃，0.800	21	明显活跃，0.848	0.012	CR后行allo-HSCT
7	男	60	M2a	IKZF1，MLH1，ASXL1，PHF6	复发难治	复发后HD-Ara-C、HA共12个周期	减低，0.076	23	明显减低，0.085	0.260	尝试其他方案
8	女	61	M5	MLL-ENL，t（11；19），＋8	复发难治	FLAG、MA、HD-Ara-C、IA等共16周期	活跃，0.432	9	极度减低，0		感染死亡

注：IA：去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷（Ara-C）；ID-Ara-C：中剂量Ara-C；HD-Ara-C：大剂量Ara-C；CAG：阿柔比星、Ara-C、G-CSF；ITI：干扰素α-1b、白细胞介素-2联合沙利度胺；AA：阿柔比星、Ara-C；DA：柔红霉素、Ara-C；DCAG：地西他滨+CAG预激方案；MA：米托蒽醌、Ara-C；MAC：米托蒽醌、Ara-C、环磷酰胺；TA：吡柔比星、Ara-C；HA：高三尖杉酯碱、Ara-C；FLAG：氟达拉滨、Ara-C联合G-CSF；AE/A：AML1-ETO/ABL；CR：完全缓解

2．治疗：患者均接受西达本胺、地西他滨联合CHAG方案治疗，治疗开始前均取得患者书面知情同意。方案具体用法：西达本胺片30 mg，每周2次早餐后30 min口服，于应用地西他滨前2 d开始；地西他滨25 mg，静脉滴注，第1~3天；阿柔比星（Acla）20 mg，静脉滴注，第4、6、8、10、12、14天；高三尖杉酯碱（HHT）2 mg，静脉滴注，第4~11天；Ara-C 25 mg每12 h 1次，皮下注射，标准应用时间为14 d，如果第11天骨髓形态学提示原始细胞比例下降<50%或者残留白血病细胞比例仍>0.200，则相应延长Ara-C应用时间。

3．疗效标准：参考文献[5]评价疗效。

结果

8例患者中，5例获得CR，1例达PR，1例疾病进展（PD），1例早期死亡。例6达CR后即进行同胞全相合异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。例1~3患者因年龄原因未进行allo-HSCT，例1和例3接受其他方案的巩固治疗，均达到MRD阴性，CR持续时间分别为3和9个月，后出现MRD转阳，目前继续治疗中。例2因经济原因在西达本胺、地西他滨联合CHAG方案治疗达CR后拒绝继续化疗，而是转用ITI方案维持治疗，CR期达6个月后复发，因脑出血死亡。例4患者较年轻，CR后因无匹配供者而放弃任何治疗，CR期达2个月后复发并放弃治疗。例5骨髓抑制期原始细胞比例为0.040，造血恢复后原始细胞比例为0.060，疗效评价为PR，因无合适供者，无法进行allo-HSCT，同时拒绝继续化疗，而用ITI方案维持，维持治疗2个月复查时骨髓原始细胞比例为0.080，血常规基本正常，无需住院输注成分血，生活质量良好，目前仍在维持治疗中。例7化疗时间较长，化疗结束后第15天造血不恢复，骨髓象示原始细胞比例升高，治疗失败，转求其他挽救治疗方案。例8化疗第11天复查骨髓象示增生极度减低，因患者入院即合并肺部感染，粒细胞缺乏期后感染加重，于第12天停止化疗，最后因感染加重合并心功能衰竭死亡。

讨论

预激方案自日本学者应用以来[6]，被我国血液科医师广泛应用，并进行了诸多改进[7]–[11]。我中心前期不仅对比观察了CHG（Ara-C、HHT、G-CSF三药联合）与CAG（Ara-C、Acla、G-CSF三药联合）方案的临床疗效[8]，还提出了四药联合应用的CHAG方案[12]。并且根据患者难治程度，预激方案过程中及时复查骨髓象，根据患者骨髓情况，调整预激方案化疗药物应用时间[13]，提高了复发难治性AML的缓解率。

单独的预激方案仍然有其局限性，随着白血病发病机制研究的深入，人们认识到越来越多的分子改变参与其中[14]，并直接影响患者预后。表观遗传学的改变受到人们越来越多的关注，DNA去甲基化药物和HDACi是当前AML治疗中的研究热点[15]。地西他滨作为我国应用的第一个DNA去甲基化药物，目前在白血病治疗中应用广泛[10],[16]，疗效确切。西达本胺是我国自主研发的口服HDACi药物，治疗T细胞淋巴瘤效果显著。体外实验显示其具有抗白血病作用[17]–[18]，我们前期的实验也提示其可抑制Kasumi-1细胞增殖[19]。曹利红等[20]应用西达本胺联合化疗治疗2例初治AML患者均获得CR。国外有研究者报道HDACi在临床应用及体外实验中均显示有抗白血病作用，与其他药物联合应用可提高治疗效果[21]–[22]。目前西达本胺在复发难治性白血病中的应用尚未见报道。我们中心应用西达本胺治疗的这8例患者均为复发难治性患者，其中2例为原发耐药的难治患者，2例为维持治疗短期复发的患者，4例为其他方案治疗失败的患者，临床治疗难度较大，经1个周期西达本胺、地西他滨联合CHAG预激方案治疗后，5例达到CR，1例PR，1例PD，总有效率为75%。CR患者中，2例患者甚至达到MRD阴性。提示西达本胺、地西他滨联合CHAG预激方案治疗复发难治性AML疗效显著。同时，预激方案作为小疗程、长时间的方案，方案应用时间十分关键，时间过短，可能使能够达到CR的患者错过缓解机会，而时间过长可能带来长时间的骨髓抑制，增加治疗风险及费用。本文8例患者中5例为延长应用。

总之，西达本胺作为我国目前唯一的HDACi药物，与地西他滨及CHAG方案联合应用对复发难治性AML疗效确切，值得临床推广。