伴副肿瘤性天疱疮的小淋巴细胞淋巴瘤一例报告并文献复习

副肿瘤性天疱疮（paraneoplastic pemphigus，PNP）是Anhalt等[1]于1990年首次提出的一种伴发于肿瘤的自身免疫性皮肤黏膜疾病，临床上较为罕见，其发病机制尚不明确。PNP可伴发于良性或恶性肿瘤，国外报道较多的为非霍奇金淋巴瘤（47%）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）（27%）、Castleman病（10%）和胸腺瘤（10%）等，我国主要以伴发于Castleman病为主，约占77%[2]。目前关于小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）合并PNP的病例未见报道。我们报道1例伴PNP的SLL并探讨对此类疾病的诊治。

病例资料

患者，男，38岁。于2017年8月20日无明显诱因出现口腔小片糜烂，伴疼痛，并逐渐加重，无关节疼痛、发热等不适症状。2017年8月底四肢皮肤出现散在的淡紫红色斑块，无瘙痒、疼痛等症状，至外院就诊。行口腔黏膜活检组织病理学检查示：黏膜上皮全层剥脱，结缔组织内见较多慢性炎细胞浸润。诊断“扁平苔藓”，予口服泼尼松（15 mg，每日2次）和地塞米松漱口等治疗，无明显好转。为进一步诊治，2017年10月24日来我院皮肤科就诊。既往史：自诉有蚕豆病史，1年前车祸后行右侧锁骨内固定术。家族史：有一姐死于“系统性红斑狼疮”，具体情况不详。

入院后完善相关检查。血常规：WBC 7.49×10⁹/L，ANC 5.47×10⁹/L，淋巴细胞计数2.01×10⁹/L，HGB 111 g/L，PLT 267×10⁹/L。补体成份C3 0.56 g/L。C反应蛋白18.22 mg/L。红细胞沉降率25 mm/1 h。自身抗体：抗核抗体弱阳性（±），余项阴性。X线胸片示左下肺炎症。入院后予地塞米松5 mg/d治疗，行左上臂皮肤活检，常规病理学检查示：组织被覆复层鳞状上皮，表面过度角化，颗粒层增厚，局部基底细胞液化、空泡变性，真皮浅层见炎细胞呈带状浸润（图1）。免疫组化检查示：IgM（−）、IgG（−）、IgA（−）、C1q（−）、C3（基底膜区及血管壁线性+）、C4（−）、Fib（表皮、真皮与交界线性+）。桥粒芯糖蛋白：抗-Dsg1抗体、抗-Dsg3抗体检测结果均为阳性。诊断为PNP。2017年9月21日将激素改为甲泼尼龙40 mg/d，同时行PET-CT检查示：①口腔内、双侧腮腺及其邻近皮下组织、双侧颌下腺、舌下腺、上下牙槽周围、双侧扁桃腺及双侧环杓后肌代谢弥漫不均匀增高，伴软组织肿胀；②左肾明显增大，皮髓质分界不清，内见软组织密度影，相应部位可见轻度异常浓聚影，SUVmax=4.9，SUVave=3.1（图2A）；③颈部双侧（胸锁乳突肌深面、颌下区、颏下区）、双侧腋窝、双侧锁骨上下窝、纵隔内（前上纵隔、上腔静脉后、主动脉弓旁、主肺动脉窗、气管隆突前、气管隆突下）、右侧心膈角处见多个肿大淋巴结影，最大者为2.7 cm×1.1 cm，相应部位可见轻度异常浓聚影，SUVmax=3.1，SUVave=2.5；④左肺上叶下舌段及右肺下叶后基底段少许条索影，左侧胸腔内见少至中量积液，伴左肺下叶膨胀不全（图2B）；⑤全身骨髓和脾脏代谢轻度增高（图2C）。9 d后行左侧腹股沟淋巴结活检，病理学检查示：淋巴结组织内结构消失，见异型小淋巴细胞弥漫浸润，其体积较小，形态较一致，胞质少，核类圆形，染色质颗粒状，核分裂象可见；内见多个增大的增殖中心，主要由中至大淋巴细胞构成，其核圆形、卵圆形，部分可见核仁（图3）。免疫组化检查示：CD3（部分+）、CD2（部分+）、CD20（弥漫+）、PAX-5（+）、CD21（FDC+）、CD5（部分+）、CyclinD1（−）、Bcl-2（弥漫+）、Bcl-6（−）、Ki-67（+，5%）、c-Myc（−）、CD10（+）、CD19（弥漫+）、CD23（+）。考虑为SLL。为进一步治疗于2017年10月24日转入我科。

图1. 患者左上臂皮肤活检组织病理学检查结果（HE染色）.

A：×40；B：×100；C：×200；D：×400

图2. 患者PET-CT检查结果.

A：肾脏；B：肺部；C：全身PET影像

图3. 患者淋巴结活检组织病理学检查结果（HE染色）.

A：×40；B：×400

转入后完善淋巴结活检组织FISH检查，结果提示17p缺失阴性。诊断：SLL（Binet B期），合并PNP。因患者存在B症状（3个月来体重下降10余斤）且腹部淋巴结肿大>10 cm，有治疗指征，于2017年11月21日起行RC方案化疗，具体为：利妥昔单抗375 mg/m²第1天，环磷酰胺250 mg/m²第2~4天。同时给予甲泼尼龙60 mg/d治疗PNP，化疗结束后出院，院外服用伐昔洛韦、复方磺胺甲噁唑等预防感染。但出院后1周患者自行停用伐昔洛韦、复方磺胺甲噁唑。患者口腔糜烂疼痛较前明显好转，2017年12月5日于我院皮肤科就诊，将甲泼尼龙减量至48 mg/d。12月10日患者出现咳嗽（咳白色黏痰）、气促，12月13日再次入住我科，胸部CT示肺部感染，血气分析示Ⅰ型呼吸衰竭，给予抗细菌、抗病毒、抗真菌等治疗。患者呼吸衰竭进行性加重，次日转入ICU，行气管插管呼吸机辅助通气，纤维支气管镜检查+肺泡灌洗术，送到外院（12月14日）和我院肺泡灌洗液检查结果均示巨细胞病毒（CMV）DNA阳性。诊断CMV肺炎，经更昔洛韦+大剂量静脉丙种球蛋白等治疗，患者病情无好转，氧合指数逐渐下降，呼吸衰竭加重并最终死亡。

讨论及文献复习

PNP在临床上较为罕见，主要临床特征是顽固性、疼痛性黏膜糜烂、溃疡、出血以及多形性皮疹。组织病理多表现为角质形成细胞坏死和淋巴细胞浸润、表皮裂隙、基底液化变性导致的界面改变。免疫病理示有免疫球蛋白和补体沉积于表皮细胞间和（或）基底膜带[3]。PNP因临床表现复杂，皮疹易与多形红斑、扁平苔藓、天疱疮、重症药疹等疾病混淆。本例患者以口腔黏膜糜烂起病，在外院曾根据临床表现及病理学诊断为扁平苔藓，忽略了肿瘤相关PNP的可能。因激素治疗效果不佳到我院进一步检查，发现淋巴结肿大，经病理活检确诊为SLL；结合免疫学中补体C3在基底膜区及血管壁线性阳性，桥粒芯糖蛋白抗-Dsg1抗体、抗-Dsg3抗体均为阳性，诊断为伴PNP的SLL。提示PNP的诊断需要结合临床表现、病理学、免疫学检查以及原发肿瘤诊断等进行综合判断。

PNP的治疗主要包括针对原发肿瘤和皮肤黏膜病变的治疗。大剂量激素是最重要的治疗手段之一，其常与环孢素A、硫唑嘌呤、环磷酰胺及甲氨蝶呤等免疫调节剂联合应用。近年来，许多个案报道利妥昔单抗和Alemtuzumab（抗CD52人源化单抗）能够缓解PNP的临床症状[4]–[5]。周娜等[6]报道的2例CLL伴PNP患者，其中1例使用RC方案+激素治疗后症状缓解并存活，而使用RFC（利妥昔单抗+氟达拉滨+环磷酰胺）方案治疗的患者死亡。本例患者接受了RC方案+激素治疗后，皮肤黏膜症状逐渐好转，但无法改变患者的最终转归。因此，对于此类患者的治疗仍需进一步探讨。

30%以上的PNP患者存在闭塞性细支气管炎（BO），其机制可能为呼吸道存在纤毛柱状上皮与基底细胞层剥离，黏膜下层炎症细胞浸润，进而堵塞细支气管腔[7]。合并BO的患者多预后不良。Nikolskaia等[8]总结了28例合并PNP的Castleman病的患者资料，其中22例死于BO引发的呼吸衰竭。提示我们PNP患者肺部损害也可能是导致疾病进展的重要原因，需要临床医师予以重视。本例患者在入住我院后行X线胸片及PET-CT检查均发现左肺炎症，考虑可能合并肺部感染的同时，也不能完全除外PNP导致BO。最终患者因呼吸衰竭出现病情进展，提示在PNP诊断早期需考虑到肺部损害的可能，必要时需行肺活检予以明确。

国外报道PNP病死率可达80%以上，多数患者在诊断后2年内死于并发症[9]。因肿瘤患者本身体质较差，抵抗力较低，且长期使用激素和免疫抑制药物等，容易合并各种细菌、病毒感染。因此，在积极治疗肿瘤及皮肤、黏膜损害时，还要注意避免感染等其他并发症。本例患者开始原发病治疗后给予伐昔洛韦预防病毒感染，但患者自行停药，最终合并CMV肺炎，导致患者病情很快进展，最后死亡。提示进行PNP治疗的同时需警惕各种病原体感染，尤其是病毒的早期防治，以提高患者生存率。