Abstract
目的
探讨FLT3-ITD和DNMT3A R882双突变对急性髓系白血病（AML）患者allo-HSCT预后的影响。
方法
使用直接测序法检测206例接受allo-HSCT的AML患者（M3和使用分子靶向药物索拉菲尼的病例除外）初诊时骨髓中常见的基因突变组套（包括FLT3-ITD、DNMT3A、c-kit、CEBPA、FLT3-TKD、NPM1），回顾性分析患者的临床资料，比较各基因突变组的移植预后。
结果
①206例AML患者中男104例，女102例，中位年龄38（3~63）岁。FAB分型：M0 6例，M1 24例，M2 56例，M4 39例，M5 63例，M6 6例，不能分类12例。②全部206例患者根据初诊时的突变基因情况分为4组：FLT3-ITD+ DNMT3A R882+组（A组）19例，FLT3-ITD+ DNMT3A R882−组（B组）38例，FLT3-ITD−DNMT3A R882+组（C组）21例，FLT3-ITD−DNMT3A R882−组（D组）128例。四组间性别、年龄、初诊时白细胞计数、FAB分型、移植前疾病状态、染色体核型、供者类型、预处理方案及GVHD发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。③A组和B、C、D组比较，2年累积复发率较高[分别为（72.2±2.6）%、（38.6±0.6）%、（36.8±1.6）%、（27.8±0.1）%，P值均<0.05]，总生存率较低[分别为（30.9±13.3）%、（67.5±7.8）%、（61.4±12.4）%、（80.1±3.7）%，P值均<0.05]，无白血病生存率较低[分别为（11.3±10.2）%、（47.9±8.4）%、（56.8±12.5）%、（79.7±3.6）%，P值均<0.05]。
结论
伴有FLT3-ITD与DNMT3A R882双突变的AML患者移植后累积复发率较高，总生存率和无白血病生存率较差。
Keywords: 造血干细胞移植, 白血病，髓样，急性, FLT3-ITD突变, DNMT3A R882突变
Abstract
Objective
To investigate the impact of FLT3-ITD and DNMT3A R882 double mutations to the prognosis of acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT).
Methods
FLT3-ITD, DNMT3A, C-kit, CEBPA, FLT3-TKD and NPM1 mutations were detected in 206 newly diagnosed AML patients by Sanger sequencing (M3 and those received FLT3 inhibitor were excluded). Clinical data of AML patients were retrospectively analyzed to compare the prognosis of each gene mutation group.
Results
①Of 206 patients, 104 were male and 102 female with a median age of 38 (3–63) years, including 6 cases of M0, 24 cases of M1, 56 cases of M2, 39 cases of M4, 63 cases of M5, 6 cases of M6 and 12 unclassified cases. ②All 206 patients were divided into four groups according to the mutation gene at the time of diagnosis: FLT3-ITD+ DNMT3A R882+ group (group A), FLT3-ITD+ DNMT3A R882− group (group B), FLT3-ITD− DNMT3A R882+ group (group C) and FLT3-ITD− DNMT3A R882− groups (group D). Gender, leukocyte count at diagnosis, chromosome karyotype, the median age, FAB classification, disease status prior to transplantation, type of donor, conditioning regimen and GVHD were not significantly different between four groups (P>0.05). ③The 2-year cumulative recurrence rate (CIR) of group A was significantly higher than that of other groups [group A (72.2±2.6)%, group B (38.6±0.6)%, group C (36.8±1.6)%, group D (27.8±0.1)%, respectively, P<0.05], while the 2-year overall survival (OS) rate and 2-year leukocyte-free survival (LFS) rate were lower than those of other groups [group A (30.9±13.3)%, (11.3±10.2)%; group B (67.5±7.8)%, (47.9±8.4)%; group C (61.4±12.4)%, (56.8±12.5)%; group D (80.1±3.7)%, (79.7±3.6)%, respectively, P<0.05].
Conclusion
AML patients with FLT3-ITD and DNMT3A R882 double mutations had a very high CIR and low OS, LFS after transplantation.
Keywords: Hematopoietic stem cell transplantation; Leukemia, myeloid, acute; FLT3-ITD mutation; DNMT3A R882 mutation
急性髓系白血病（AML）具有较明显的异质性，基因突变导致细胞增殖、分化及凋亡途径的改变是AML的发病基础[1]。FLT3（Fms-related tyrosine kinase 3）是Ⅲ型酪氨酸激酶受体家族成员之一，在早期造血祖细胞的增殖、分化方面起重要作用[2]。FLT3有两个有临床意义的突变形式：近膜区的内部串联重复（internal tandem duplication，ITD）和酪氨酸激酶结构域（tyrosine kinase domain，TKD）活化环内的点突变。FLT3-ITD突变在成人AML中的发生率约为30%，FIT3-ITD突变阳性AML患者通常具有外周血白细胞计数及骨髓原始细胞比例较高、临床预后差、易复发等临床特征[3]，与AML的不良预后相关[4]。FLT3-ITD阳性AML患者allo-HSCT后3年总生存（OS）率可达58%[5]。但FLT3-ITD阳性AML患者allo-HSCT后很快复发，生存时间较短。研究显示，FLT3-ITD突变容易诱发DNMT3A突变的产生，而且这种双突变的AML患者诱导化疗的完全缓解（CR）率明显偏低，复发率较高[6]。在临床中，我们对于这种双突变的AML患者通常在强烈诱导化疗得到CR后尽快行allo-HSCT，争取尽量延长生存时间和改善生存质量。但这种双基因突变的AML患者能否通过allo-HSCT达到延长生存时间和改善生存质量的目的，鉴于目前对于这种基因双突变AML的移植预后情况鲜有报道，我们回顾性分析了该类患者的临床资料，报道如下。
病例与方法
1．病例：本研究纳入2010年1月30日至2014年12月31日在苏州大学附属第一医院和宁波市鄞州人民医院接受allo-HSCT且保留初诊骨髓标本的AML患者206例（M3和使用分子靶向药物索拉菲尼的患者除外），其中男104例，女102例，中位年龄38（3~63）岁。FAB分型：M0 6例，M1 24例，M2 56例，M4 39例，M5 63例，M6 6例，不能分类12例。所有患者均知情同意。
2．突变基因组套检测：患者骨髓标本采用Ficoll分离骨髓单个核细胞，采用Progma公司genomic DNA Purification Kit抽提DNA。ABI公司Hot startaq酶PCR扩增c-kit基因8、17号外显子、NPM1基因12号外显子、FLT3基因20号外显子、DNMT3A基因第882位突变热点区域、CEBPA基因全部外显子。PCR条件：95 °C 5 min；95 °C 30 s，58 °C 30 s，72 °C 90 s，35个循环；72 °C 7 min。PCR产物采用ABI-3730型基因分析仪测序进行突变检测（由苏州大学附属第一医院血液病研究所完成）。
3．化疗：所有患者入院后均接受“3+7”标准诱导方案化疗：去甲氧柔红霉素8~12 mg·m−2·d−1第1~3天，阿糖胞苷（Ara-C）100 mg·m−2·d−1第1~7天。诱导化疗获得CR后，对于年龄<60岁患者，予FA（氟达拉滨30 mg·m−2·d−1第1~5天，Ara-C 1~2 g·m−2·d−1第1~5天）或含中剂量Ara-C（1~2 g/m2每12 h 1次第1~4天）为基础的强化方案巩固化疗1~2个疗程，有合适供者的患者行allo-HSCT；对于年龄≥60岁的患者，以含标准剂量Ara-C（75~100 mg·m−2·d−1×5~7 d）为基础的方案巩固4~6个疗程，有合适供者的患者行allo-HSCT。复发/难治患者选用FLAG（氟达拉滨+Ara-C+G-CSF）、MAE（米托蒽醌+ Ara-C+依托泊苷）等挽救性化疗方案，获得CR后如有合适供者尽快行allo-HSCT。
4．allo-HSCT：单倍型造血干细胞移植（haplo-HSCT）采用骨髓加外周血（或脐血）干细胞移植，亲缘全相合以及无关全相合采用外周血干细胞移植。输注细胞数量：单个核细胞（6~8）×108/kg，CD34+细胞（3~4）×106/kg。16例存在重要脏器功能障碍的患者应用减低强度预处理方案，其余患者均使用改良Bu/Cy预处理方案。接受同胞HLA全相合移植的患者使用甲氨蝶呤（MTX）联合环孢素A（CsA）预防GVHD。接受无关HLA全相合移植和haplo-HSCT的患者使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、MTX、CsA及霉酚酸酯（MMF）预防GVHD。
5．随访：采用门诊定期随访、问卷及电话随访，随访截止至2015年12月31日。206例患者中位随访时间25（1~58）个月。随访研究终点为无白血病生存时间（LFS）及OS时间。
6．统计学处理：四组病例临床资料的比较采用卡方检验和方差分析，OS、LFS的比较采用Kaplan-Meier法，累积复发率的比较采用R软件处理。P值<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．初诊时突变基因的检出情况：接受allo-HSCT的206例AML患者初诊时突变基因检出结果见表1。按突变基因检出率排序，前5位依次为FLT3-ITD+（12.6%），CEBPA双突变（duCEBPA）（9.7%），DNMT3A R882+FLT3-ITD+NPM1+（6.8%），DNMT3A R882+（6.8%），CEBPA单突变（siCEBPA）+（4.4%），其中DNMT3A中的突变点全部在R882位点，未发现DNMT3A非R882突变，其中82例患者未检出任何已知突变。
表1. 接受allo-HSCT的206例AML患者初诊时突变基因的检出情况.
| 基因突变 | 例数（%） |
| FLT3-ITD | 26(12.6) |
| duCEBPA | 20(9.7) |
| DNMT3A R882+FLT3-ITD+NPM1 | 14(6.8) |
| DNMT3A R882 | 14(6.8) |
| siCEBPA | 9(4.4) |
| FLT3-ITD+NPM1 | 7(3.4) |
| FLT3-ITD+duCEBPA | 4(1.9) |
| FLT3-TKD | 4(1.9) |
| DNMT3A R882+FLT3-ITD | 4(1.9) |
| c-kit | 3(1.5) |
| NPM1 | 3(1.5) |
| duCEBPA+c-kit | 2(1.0) |
| DNMT3A R882+NPM1 | 2(1.0) |
| siCEBPA+NPM1 | 2(1.0) |
| DNMT3A R882+NPM1+ FLT3-TKD | 2(1.0) |
| FLT3-ITD+siCEBPA | 1(0.5) |
| duCEBPA+ FLT3-TKD | 1(0.5) |
| NPM1+ c-kit | 1(0.5) |
| DNMT3A R882+ FLT3-TKD | 1(0.5) |
| FLT3-TKD+ NPM1 | 1(0.5) |
| DNMT3A R882+NPM1+siCEBPA | 1(0.5) |
| DNMT3A R882+FLT3-ITD+NMP1+c-kit | 1(0.5) |
| DNMT3AR882+NPM1+siCEBPA+FLT3-TKD | 1(0.5) |
| 阴性组 | 82（39.8） |
注：duCEBPA：双突变CEBPA；siCEBPA：单突变CEBPA；阴性组：未检出任何已知突变
2．基因突变情况及临床转归：将全部206例患者根据初诊时的突变基因情况分为4组：①FLT3-ITD+ DNMT3A R882+组19例（A组）；②FLT3-ITD+ DNMT3A R8 82− 组3 8例（B组）；③FLT3-ITD− DNMT3A R882+组21例（C组）；④FLT3-ITD− DNMT3A R882−组128例（D组）。截至随访终点，A组有12例（63.2%）复发，12例（63.2%）死亡，其中5例（26.3%）死于疾病复发，4例（21.1%）死于重度GVHD，2例（10.5%）死于重症感染，1例（5.3%）死于意外事故；B组有14例（36.8%）复发，13例（34.2%）死亡，其中6例（15.8%）死于疾病复发，3例（7.9%）死于重症感染，3例（7.9%）死于重度GVHD，1例（2.6%）死于重症肝炎；C组有6例（28.6%）复发，6例（28.6%）死亡，其中4例（19.0%）死于疾病复发，2例（9.5%）死于重度GVHD；D组有26例（20.0%）复发，28例（21.5%）死亡，其中15例（11.7%）死于疾病复发，6例（4.7%）死于重症感染，4例（3.1%）死于重度GVHD，2例（1.6%）死于重症肝炎，1例（0.8%）死于全身脏器功能衰竭。各组性别、年龄、初诊时白细胞计数、FAB分型、移植前疾病状态、染色体核型、供者类型、预处理方案及GVHD发生率差异无统计学意义（表2）。
表2. 不同基因突变急性髓系白血病患者的临床资料.
| 指标 | A组（19例） | B组（38例） | C组（21例） | D组（128例） | 统计量 | P值 |
| 性别（例，男／女） | 8／11 | 15／23 | 7／14 | 74／54 | 7.598（χ2值） | 0.055 |
| 年龄［岁，M（范围）］ | 41(21～59) | 40(15～58) | 47(27～60) | 35(15～57) | 1.703（F值） | 0.087 |
| 初诊WBC［×109／L，M（范围）］ | 38.0(10.8～279.0) | 35.0(1.0～403.0) | 30.0(1.9～121.0) | 13.0(0.7～307.0) | 2.069（F值） | 0.051 |
| FAB分型（例） | 20.388（χ2值） | 0.311 | ||||
| M0 | 0 | 2 | 0 | 4 | ||
| M1 | 0 | 3 | 0 | 21 | ||
| M2 | 5 | 9 | 7 | 35 | ||
| M4 | 4 | 9 | 4 | 22 | ||
| M5 | 8 | 12 | 10 | 33 | ||
| M6 | 0 | 0 | 0 | 6 | ||
| 未分类 | 2 | 3 | 0 | 7 | ||
| 移植前疾病状态（例） | 1.680（χ2值） | 0.641 | ||||
| CR1 | 14 | 27 | 18 | 98 | ||
| ≥CR2 | 5 | 11 | 3 | 30 | ||
| 染色体核型（例） | 7.713（χ2值） | 0.052 | ||||
| 中危 | 19 | 35 | 20 | 105 | ||
| 高危 | 0 | 3 | 1 | 23 | ||
| 供者类型（例） | 1.261（χ2值） | 0.738 | ||||
| 全相合 | 11 | 23 | 14 | 87 | ||
| 单倍型 | 8 | 15 | 7 | 41 | ||
| 预处理方案（例） | 0.390（χ2值） | 0.942 | ||||
| 改良Bu／Cy | 17 | 35 | 19 | 119 | ||
| RIC | 2 | 3 | 2 | 9 | ||
| 急性GVHD（例） | 0.223（χ2值） | 0.974 | ||||
| Ⅰ＋Ⅱ度 | 4 | 11 | 5 | 31 | ||
| Ⅲ＋Ⅳ度 | 3 | 6 | 3 | 16 | ||
| 慢性GVHD（例） | 0.488（χ2值） | 0.921 | ||||
| 局限型 | 3 | 5 | 2 | 16 | ||
| 广泛型 | 1 | 4 | 1 | 9 |
注：A组：FLT3-ITD+ DNMT3A R882+；B组：FLT3-ITD+ DNMT3A R882−；C组：FLT3-ITD−DNMT3A R882+；D组：FLT3-ITD−DNMT3A R882−。CR：完全缓解；CR1：第1次完全缓解；≥CR2：第2次及以上完全缓解。Bu/Cy：白消安+环磷酰胺；RIC：减轻强度预处理
3．伴有FLT3-ITD及DNMT3A R882双突变AML患者的临床特征：FLT3-ITD+ DNMT3A R882+组共19例，初诊时中位WBC 38.0（10.8~279.0）×109/L；FAB分型：M2 5例，M4 4例，M5 8例，不能分类2例；18例染色体核型正常，1例染色体核型为47,XY,+21[3]/46,XY[7]；除4例为FLT3-ITD+DNMT3A R882双突变外，14例合并NPM1突变（FLT3-ITD+DNMT3A R882+NPM1），1例合并NPM1+c-kit突变（FLT3-ITD+DNMT3A R882+NPM1+c-kit）；第1疗程诱导化疗达CR的有10例；移植前状态：CR1 14例，CR2 5例；allo-HSCT后2例患者发生Ⅲ度急性GVHD，1例发生Ⅳ度急性GVHD。allo-HSCT后6个月内复发7例，12个月内复发9例。allo-HSCT后6个月内死亡5例，1年内死亡9例。
4．各基因突变组复发及生存比较：A组2年累积复发率[（72.2±2.6）%]高于B组[（38.6±0.6）%]、C组[（36.8±1.6）%]（P=0.018，P=0.026），2年OS率[（30.9±13.3）%]低于B组[（67.5±7.8）%]、C组[（61.4±12.4）%]（χ2=6.704，P=0.010；χ2=4.860，P=0.027），2年LFS率[（11.3±10.20）%]亦低于B组[（47.9±8.4）%]、C组[（56.8±12.5）%]（χ2=4.926，P=0.026；χ2=6.469，P=0.011）。B组、C组的2年累积复发率均高于D组[（38.6±0.6）%对（27.8±0.1）%，P=0.032；（36.8±1.6）%对（27.8±0.1）%，P=0.044]，2年OS率低于D组[（67.5±7.8）%对（80.1±3.7）%，χ2=4.606，P=0.032；（61.4±12.4）%对（80.1±3.7）%，χ2=4.301，P=0.044]，LFS率亦低于D组[（47.9±8.4）%对（79.7±3.6）%，χ2=17.605，P<0.001；（56.8±12.5）%对（79.7±3.6）%，χ2=5.538，P=0.019]。各组生存及复发曲线见图1。
图1. FLT3-ITD与DNMT3A R882双突变对急性髓系白血病allo-HSCT后复发（A）、总生存（B）和无白血病生存（C）的影响.
A组：FLT3-ITD+ DNMT3A R882+；B组：FLT3-ITD+ DNMT3A R882−；C组：FLT3-ITD−DNMT3A R882+；D组：FLT3-ITD−DNMT3A R882−
讨论
FLT3-ITD和DNMT3AR882都是AML预后不良的因素，allo-HSCT可以改善分别伴有这两种基因突变的AML的预后[7]–[8]，然而allo-HSCT是否可以改善伴有FLT3-ITD和DNMT3AR882双突变的AML的预后，目前鲜有报道。为此我们分析了19例接受过allo-HSCT的双突变的AML患者的临床资料，发现双突变组移植后无论OS率还是LFS率均较低，而累积复发率率高，移植预后恶劣。
FLT3是Ⅲ型酪氨酸激酶受体家族成员之一，在早期造血祖细胞的增殖、分化方面起重要的作用，具有FIT3-ITD突变的AML临床预后较差[9]。FLT3-ITD阳性AML患者诱导化疗CR率与FLT3-ITD阴性AML患者相似[10]，但获得CR后即使给予高剂量Ara-C巩固化疗也易发生早期复发[11]。Lin等[7]报道，伴有FLT3-ITD阳性AML患者接受allo-HSCT后可以获得与FLT3-ITD阴性AML患者相似的OS率，不接受allo-HSCT者OS时间明显缩短。然而Ahn等[12]报道，FLT3-ITD阳性组AML患者的移植预后较FLT3-ITD阴性组差。本研究结果也提示FLT3-ITD+ DNMT3A R882−组移植后2年OS率及LFS率均低于FLT3-ITD− DNMT3A R882−组，2年累积复发率高于FLT3-ITD− DNMT3A R882−组。可见FLT3-ITD突变是AML预后不良的指标。
DNMT3A是近年来在AML患者中新发现的基因突变。DNMT3A阳性提示AML预后不良[13]。以往研究结果显示，诱导化疗获得CR后桥接allo-HSCT DNMT3A阳性AML患者的3年OS率、无病生存率优于强化巩固化疗组[8]。Ribeiro等[14]研究显示，DNMT3A是AML不良预后的独立因素。
DNMT3A的热点突变是R882，少部分还包括移码突变、无义突变等，这些非R882突变的临床预后与R882突变存在差异，Gaidzik等[15]报道R882突变和非R882突变有相反的临床预后，R882突变提示较低的无复发生存率，然而非R882突变提示更好的OS率。Ahn等[12]比较了DNMT3A R882阳性组和非R882 DNMT3A组及野生型DNMT3A三组患者allo-HSCT后的预后情况，发现DNMT3A R882阳性组与另外两组比较，allo-HSCT后5年OS率、无事件生存率较低，复发率较高。本研究DNMT3A R882阳性组（C组）与DNMT3A R882阴性组（D组）比较，allo-HSCT后2年OS率及LFS率较低，2年累积复发率较高。R882位点突变导致AML不良预后的具体机制尚不清楚，可能的原因是DNMT3A R882对DNA甲基化转移酶的抑制作用更强[16]。
FLT3-ITD阳性AML患者中DNMT3A突变的检出率明显增高，有报道显示在白血病复发时，表观遗传学修饰基因突变（DNMT3A）容易诱发FLT3-ITD突变[17]；还有报道FLT3-ITD阳性AML患者中DNMT3A突变的检出率达41.7%，而FLT3-ITD阴性AML患者中DNMT3A突变的检出率只有23.7%，而且这种双突变AML患者诱导化疗的CR率明显偏低，复发率较高，allo-HSCT的疗效也很差[3]。Ahn等[12]对115例诱导化疗获CR后桥接allo-HSCT的AML患者进行了回顾性研究（其中伴有DNMT3A R882和FLT3-ITD双突变11例），结果显示DNMT3A R882和FLT3-ITD双突变是AML患者移植后不良预后的独立因素，相比其他突变，这种双突变患者移植后的5年OS率（9.1%）、无事件生存率（9.1%）明显降低，复发率（81.8%）明显升高。本研究中FLT3-ITD和DNMT3A R882双突变AML患者移植后2年OS率、LFS率、累积复发率分别为（30.9±13.3）%、（11.3±10.2）%、（72.2±2.6）%，相比FLT3-ITD和DNMT3A R882单突变组差异有统计学意义。
综上所述，本研究显示，伴有FLT3-ITD和DNMT3A R882双突变的AML患者allo-HSCT后2年累积复发率偏高、OS率和LFS率偏低，有待扩大样本量、延长随访时间继续进行探索。
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