多发性骨髓瘤诊断及治疗进展

多发性骨髓瘤（MM）患者的生存时间得到明显延长，从20世纪90年代的33个月提高到了2010年的88个月[1]–[2]。笔者就近年来MM诊治方面取得的进展进行综述。

一、诊断标准的改变

2014年，IMWG制定了MM新的诊断标准[3]，在传统的骨髓瘤相关事件CRAB（C：高钙血症；R：肾功能不全；A：贫血；B：骨质破坏）以外，把骨髓中克隆性浆细胞≥60%（S）、游离轻链检测κ/λ≥100或≤0.01（Li）以及MRI检查发现多于1处局灶性病灶（直径>5 mm）（M）这3种情况也定义为骨髓瘤相关事件（MDE）。后3种情况在既往诊断标准中，如果患者没有出现CRAB症状，则归属于冒烟性骨髓瘤（SMM）。研究发现，大多数MM患者来源于意义未明单克隆丙种球蛋白血症（MGUS），MGUS以每年1%的速度进展为SMM，而SMM患者在确诊的前5年中每年有10%进展为症状性骨髓瘤（AMM）[4]。SMM患者若存在以下3种情况，容易在2年内进展为AMM，因此把这3种情况归入MDE：①克隆性浆细胞≥60%[5]–[6]；②游离轻链检测κ/λ≥100或≤0.01[7]–[8]；③MRI检查发现多于1处局灶性病灶[9]。

二、MM疗效评估指标的更新

随着针对MM的新药不断涌现，患者的临床疗效有了大幅提高，需要更深层次的疗效标准进行判断。二十世纪七八十年代，MM的治疗采用的是诸如MP或VAD方案的传统化疗，完全缓解（CR）率只有3%~5%，当时对MM的疗效判断采用的西南肿瘤工作组的客观缓解率（ORR），即M蛋白下降50%来描述[10]。20世纪80年代到90年代，由于auto-HSCT的应用，MM的疗效得到显著提高，原有的疗效标准已不能满足移植治疗时代疗效判定的要求。因此，欧洲/国际/美国骨髓移植登记组（EBMT/IBMTR/ABMTR）制定了MM疗效判定标准，即著名的EBMT或Blade标准（1998年）[11]。这个标准首次引入了免疫固定电泳转阴的完全缓解的定义。该标准在国际上应用了相当长时间未作更新。沙利度胺、硼替佐米、来那度胺等新药在临床广泛应用使MM疗效得到了显著提高，为适应这一显著的疗效进步，2006年国际骨髓瘤工作组（IMWG）制定了IMWG标准，引入了“严格意义的完全缓解（sCR）”这一疗效标准[12]。近年来，随着各类新药及auto-HSCT的应用，代表着2006年及以前最高疗效水平的CR或sCR已远不能满足MM治疗效果的评估。因此比CR更深层次的缓解标准——微小残留病（MRD）随之问世。大量研究证实更深层次的缓解能使MM患者（尤其是高危MM患者）获益。Körger等[13]回顾性分析73例接受auto-HSCT序贯allo-HSCT患者的临床资料，持续MRD阴性患者预后优于MRD阳性患者。因此，IWMG分别在2011、2014年更新了MM疗效评判标准，引入了分子生物学完全缓解（MCR）、免疫学完全缓解（ICR）等定义，推荐采用分子生物学、流式细胞术等方法检测MRD[14]–[15]。

目前，用于MM患者MRD检测包括以下几种方法：①检测细胞克隆水平的流式细胞术、等位基因特异性寡核苷酸杂交PCR（ASO-PCR）及二代测序（NGS）；②检测细胞增殖活性的血清游离轻链检测、液相色谱电离串联质谱；③检测细胞侵袭性的全身MRI、PET-CT等。2016年IMWG规定了用于MRD检测方法为流式细胞术、NGS和PET-CT。

1．多重流式细胞术：传统四色/六色流式细胞术检测MRD的方法临床适用性较好，可用于95%以上的患者，但其敏感度不如ASO-PCR和NGS。八色/十二色流式细胞术可以将检测敏感度提高到10⁻⁴~10⁻⁵。该方法的优点是临床易于开展、适用于大部分患者、可快速得出结果，缺点是要求新鲜标本（采集后48 h内送检）、检测参数不统一，而且目前尚未克服MM细胞在骨髓中不均匀分布及髓外浸润导致的假阴性问题。

2．NGS：NGS的敏感性可达10⁻⁶。58%传统定义CR的患者用NGS仍然可以检测MRD。但在斑片状骨髓浸润及髓外病变患者中意义不大。NGS的优点：①适用性相对于ASO-PCR更高（约90%）；可以高度特异性地检测肿瘤细胞的克隆性；敏感性高达10⁻⁵~10⁻⁶；②不需要立即进行标本处理；③容易标准化。缺点：①尚无标准化流程，不同实验室之间检测结果的可比性较差；②在斑片状骨髓浸润及髓外病变患者中意义不大；③需要初诊时的样本；④无法测量亚克隆活性；⑤费用较高。

3．影像学检查：流式细胞术和分子生物学检测均针对骨髓内肿瘤细胞，因此MRD检测仅局限于骨髓内残留的瘤细胞。而MM异质性很大，其瘤细胞可以在髓内呈斑片状浸润（不均匀分布），还可同时或仅以髓外浸润作为临床表现，因此单纯以上述方法检测MRD有一定局限性，甚至出现假阴性结果。目前IMWG推荐用PET-CT评估髓外病变、斑片状浸润病灶。PET-CT检测敏感度高（可以检测4 mm大小的病变），基于确诊时的影像结果有75%的患者适用，但也有假阳性（感染或炎症）和假阴性（糖皮质激素治疗）的问题[16]，在作为监测疾病复发指标时要结合临床及其他检测指标。

由于MM的高度异质性，需要根据患者的实际情况决定用何种方法检测MRD。2016年MM疗效判断标准提出的持续MRD阴性，要求用流式细胞术/NGS检测髓内的瘤细胞，同时还需以PET-CT检测骨髓瘤侵袭能力[17]。只有同时阴性，才能称为持续MRD阴性。

MRD的应用使MM患者疗效不再停留在CR层面，而是追求更深层次的缓解，从而使患者获得更好的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。对于高危MM患者而言，追求MRD阴性意义更大。对这部分患者，如果仅达CR，其生存明显劣于标危患者；如达到MRD阴性，其生存则与标危患者无差别。最近一项Meta分析纳入3个临床研究（共609例患者）的MRD数据，其中2个临床研究是接受移植的患者，1个研究是不适合移植的患者，所有患者均在进入研究后9个月检测MRD。结果提示获得CR可以减少患者复发/死亡的风险（P<0.001，P<0.001），而获得MRD阴性则在延长患者PFS和OS上优于CR（P<0.001，P<0.001）；亚组分析提示，对于高危MM患者而言，获得CR不能改善患者的预后（P=0.917，P=0.720），获得MRD阴性则可以明显改善预后（P<0.001，P<0.001）[18]。

三、预后指标的变化

MM相关预后因素包括了患者相关因素、肿瘤生物学指标及肿瘤负荷等。这些预后因素中，某些预后不良因素会随着新药的问世和（或）治疗方案的更新而被克服。

1．肾功能不全：传统化疗时代，肾功能不全是一个独立的预后不良因素。西班牙一项研究中发现，423例MM患者中，有22.3%的患者合并肾功能不全，这些患者的中位OS期仅8.6个月，明显低于肾功能正常组的34.5个月（P<0.01）。HOVON-65/GMMG-HD4研究[19]结果显示，PAD诱导化疗序贯auto-HSCT组肾功能不全和肾功能正常患者的PFS和OS是接近的，而VAD诱导化疗序贯auto-HSCT组肾功能不全患者的预后劣于肾功能正常组，提示含硼替佐米的诱导方案可以克服肾功能不全的不良预后。

2．髓外浸润：传统化疗时代，合并骨旁髓外浸润同样是一个独立的不良预后因素。在意大利一项纳入1 003例MM患者的研究中，起病时合并髓外浸润患者（占7%）的中位PFS期为18个月，而没有髓外浸润患者的中位PFS期为30个月（P=0.003）。在移植时代，合并骨旁髓外浸润不再是独立的预后不良因素。Lee等[20]的研究结果显示，接受auto-HSCT的髓外浸润患者，其PFS和OS与无髓外浸润的患者相比差异均无统计学意义；而没有接受auto-HSCT的髓外浸润患者，其PFS和OS明显劣于无髓外浸润的患者。

因此，在2016年ASH会议上，MM患者的不良预后因素中已经将肾功能不全去除，而在髓外浸润中，非骨旁浸润的髓外浸润（血行播散）才是MM的不良预后因素[21]。

3．预后评估系统：单一因素对MM患者的预后评估存在缺陷，需要根据患者的本身情况、细胞遗传学指标等进行综合分析（但又要避免因素过多不利于临床操作），建立适用于目前治疗方案的预后分层体系十分重要。2015年，国际骨髓瘤工作组分析了11个临床试验的结果，总结了4 445例新诊断的MM患者的数据，发布了R-ISS这一新的MM预后分期系统[22]。这个分期系统在ISS分期基础上，结合是否有高危的细胞遗传学和升高的血清乳酸脱氢酶（LDH）再分层。R-ISSⅠ：在ISS-I期基础上不伴有高危细胞遗传学且LDH水平正常；R-ISS-Ⅲ：在ISS Ⅲ期的基础上伴有高危细胞遗传学异常或高LDH；R-ISSⅡ：包括所有其他可能的组合。R-ISS-Ⅰ、R-ISS-Ⅱ、R-ISS-Ⅲ患者5年OS率分别为82%、62%、40%，5年PFS率分别为55%、36%、24%。但这个分期系统没有纳入中国人群数据，且对3个不良预后因素采取简单等同化的方式，仍有一定的缺陷。

四、新药应用及治疗策略的更新

近年来，MM的新药层出不穷。目前应用于MM的诱导治疗的药物主要包括：蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米），免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺、帕马度胺），烷化剂（美法仑、环磷酰胺、苯达莫司汀），糖皮质激素（如地塞米松、泼尼松）以及一些已批准尚未用于一线治疗的药物[如埃罗妥珠单抗（Elotuzumab）、CD38单抗（Daratumumab）]。

目前MM的治疗强调规范治疗。在初诊时，根据患者的年龄、体能状况等分为适合移植组和不适合移植组。适合移植的患者先采用新药诱导4~6个疗程后序贯auto-HSCT，移植后进入维持治疗。不适合移植的患者则诱导化疗8个疗程后进入维持治疗或持续治疗。支持治疗贯穿整个治疗过程。美国Mayo医学中心对非移植患者首选VRD方案（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）诱导治疗，体能差或年龄≥75岁的患者选择RD方案（来那度胺+地塞米松）诱导治疗；对适合移植的患者则采用VRD方案诱导化疗3~4个疗程，后续早期auto-HSCT或继续VRD治疗4个疗程后进入维持治疗，待复发后再进行晚期移植。本中心适合移植MM患者的治疗策略如下：①标危MM患者采用4~6疗程含新药的诱导治疗后序贯auto-HSCT，移植后进入维持治疗；②高危MM患者进入临床研究，诱导治疗后序贯allo-HSCT或双次auto-HSCT；③CD20阳性MM患者：这部分患者相对惰性，对烷化剂效果较好，可以选择传统化疗、免疫调节剂治疗或新药治疗；④血行播散性MM：这部分患者约占初治MM的3%，预后极差，没有标准治疗方案，需要进入临床研究。对于复发难治MM患者，随着复发次数增加，其疗效持续时间逐渐缩短。Mayo中心研究分析了286例对硼替佐米和免疫调节剂复发耐药的MM患者，其中位无事件生存（EFS）期仅5个月，中位OS期9个月[23]。这些结果均提示，对硼替佐米和一、二代免疫调节剂耐药患者的预后极差。

Daratumumab是一种针对CD38的IgG单克隆抗体，通过免疫介导机制杀死肿瘤细胞，并且通过细胞表面抗体交联诱导程序性细胞死亡，还可以通过一些不同的通路发挥免疫调节作用。最近两项研究证实了Daratumumab在复发难治MM患者中的疗效。POLLUX研究[24]比较了DRd方案（Daratumumab+来那度胺+地塞米松）与Rd方案（来那度胺+地塞米松）在既往接受过一线及以上治疗的复发难治MM患者的疗效，DRd、Rd组的2年PFS率分别为68%、41%（P<0.001），其中既往接受过一线治疗患者的2年PFS率分别为70%、45%（P<0.001）。CASTOR研究[25]比较了DVd方案（Daratumumab+硼替佐米+地塞米松）与Vd方案（硼替佐米+地塞米松）在既往接受过一线及以上治疗的复发难治MM患者的疗效。结果显示DRd组、Rd组的18个月PFS率分别为48%、8%（P<0.001），其中既往接受过一线治疗的患者的18个月PFS率分别为68%、12%（P<0.001）。在这两个研究中，与标准治疗组比较，Daratumumab组的MRD阴性率较高、获得MRD较早、MRD阴性持续时间较长。在高危患者中，Daratumumab组分别有18%（DRd方案）和14%（DVd方案）获得MRD阴性。最近一项关于复发/难治MM患者的Meta分析纳入包含临床18种治疗选择的17个随机对照试验，与单用地塞米松、硼替佐米联合地塞米松、来那度胺联合地塞米松比较，DRd方案组分别降低了87%、81%、63%的复发风险[26]。

其他免疫治疗新药还包括程序性死亡受体1（PD-1）、PD-L1单抗、Kld-MHC等免疫检查点（checkpoint）抑制剂以及CAR-T治疗等细胞免疫疗法。上述许多新药在中国处于临床研究阶段或已经上市，相信在未来的几年内，MM的治疗会进入一个新的阶段。