自体造血干细胞移植治疗进展/复发鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤16例临床分析

Abstract

目的

评估含门冬酰胺酶方案化疗桥接自体造血干细胞移植（auto-HSCT）治疗鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）的疗效及安全性。

方法

回顾性分析2012年1月至2017年6月期间接受含门冬酰胺酶方案诱导化疗桥接auto-HSCT的16例进展/复发ENKTL患者的临床资料。

结果

①全部16例患者中男12例、女4例，中位年龄35.5（14~61）岁，移植前处于第1、2次完全缓解（CR₁、CR₂）期的患者分别为11、5例。移植前EB病毒（EBV）DNA（EBV-DNA）阴性、阳性患者分别为13、3例。②16例患者均获得造血重建，中性粒细胞植入中位时间为12（8~17）d，血小板植入中位时间为15.5（12~24）d。③至随访截止，未发生移植相关死亡，3例患者因疾病进展死亡，7例患者总生存（OS）期及无进展生存（PFS）期均超过2年。④移植前CR₁、CR₂患者的OS及PFS差异无统计学意义（P=0.162，P=0.123）。移植前EBV-DNA阴性、阳性患者的OS、PFS差异无统计学意义（P=0.280，P=0.244）。

结论

含门冬酰胺酶方案化疗桥接auto-HSCT治疗进展/复发ENKTL具有较好的疗效和安全性。

结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是非霍奇金淋巴瘤的一种特殊类型，在亚洲和南美洲相对多见[1]–[2]，在中国淋巴瘤患者中占比达11%[3]。ENKTL的发病通常和EB病毒（EBV）感染有关，具有很强的侵袭性，并对常规化疗药物耐药，临床病程进展迅速，预后较差，最佳治疗策略至今尚不明确。局限于鼻腔的早期NK/T细胞淋巴瘤对放疗敏感，但单纯放疗患者中约50%发生原发部位或远隔部位的复发，5年总生存（OS）率为29.8%~66.0%[4]–[7]。近年来，我中心采用含门冬酰胺酶方案诱导化疗桥接自体造血干细胞移植（auto-HSCT）治疗16例ENKTCL患者，报告如下。

病例与方法

1．病例：本研究对2012年1月至2017年6月期间在我院接受auto-HSCT治疗的16例ENKTCL患者进行回顾性分析。所有患者均经病理形态学及免疫组织化学检查确诊，并进行体格检查、血液生化、彩超、全身CT或PET-CT、骨髓穿刺等检查。确诊时对患者进行NK/T细胞淋巴瘤国际预后指数（NKIPI）评分，预后因素有B症状、临床分期、乳酸脱氢酶（LDH）水平和淋巴结侵犯。纳入标准：经病理学确诊并于我院进行auto-HSCT的进展期（Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ期）或复发[一线治疗达完全缓解（CR）至少1个月后复发]ENKTL患者。

2．诱导化疗方案：①COP-L：环磷酰胺+长春新碱+泼尼松+左旋门冬酰胺酶/培门冬酶；②DIEL（地塞米松+异环磷酰胺+依托泊苷+左旋门冬酰胺酶/培门冬酶）；③DICE-L（顺铂+地塞米松+异环磷酰胺+依托泊苷+左旋门冬酰胺酶/培门冬酶）；④Gemox-L（吉西他滨+奥沙利铂+左旋门冬酰胺酶/培门冬酶）。

3．造血干细胞采集：患者接受常规化疗或依托泊苷单药化疗后白细胞降至最低值的第2天给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）8~10 µg·kg⁻¹·d⁻¹皮下注射动员外周血干细胞。采集物目标值：单个核细胞计数（MNC）≥2.0×10⁸/kg、CD34⁺细胞≥2.0×10⁶/kg。回输MNC中位数为7.23（3.12~16.11）×10⁸/kg，CD34⁺细胞中位数为4.25（2.36~14.21）×10⁶/kg。

4．预处理方案：①BEAM方案（卡莫司汀300 mg/m²，−7 d；依托泊苷200 mg·m⁻²·d⁻¹，−6~−3 d；阿糖胞苷200 mg·m⁻²·d⁻¹，−6~−3 d；美法仑140 mg/m²，−2 d）。②BEAC方案（卡莫司汀300 mg/m²，−7 d；依托泊苷200 mg·m⁻²·d⁻¹，−6~−3 d；阿糖胞苷200 mg·m⁻²·d⁻¹，−6~−3 d；环磷酰胺25 mg·kg⁻¹·d⁻¹，−6~−3 d）。

5．支持治疗：所有患者药浴后进入无菌层流病房，行中心静脉置管，口服肠道消毒药物。中性粒细胞绝对计数（ANC）<0.5×10⁹/L时，给予皮下注射G-CSF 5~10 µg·kg⁻¹·d⁻¹。HGB<70 g/L时输注辐照红细胞悬液，PLT<20×10⁹/L时输注辐照机采血小板。

6．随访：采用门诊/电话方式随访，截止日期为2017年11月30日。OS时间：造血干细胞回输至任何原因所致死亡或末次随访；无进展生存（PFS）时间：造血干细胞回输至疾病复发、进展、任何原因所致死亡或末次随访；移植相关死亡：移植后100 d内发生的疾病复发、进展相关死亡以外的死亡。

7．统计学处理：应用SPSS 18.0软件对数据进行统计学分析。应用Kaplan-Meier生存分析计算患者生存率，Log-rank检验比较组间生存率，以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1．一般资料：16例ENKTCL患者中男12例，女4例，中位年龄35.5（14~61）岁。起病时Ann Arbor分期：Ⅱ期4例，Ⅳ期12例。9例患者有B症状（发热、消瘦、盗汗等全身症状）。NK/T细胞淋巴瘤国际预后指数（NKIPI）0~1分2例，2~4分14例。16例患者一般资料见表1。

表1. 16例结外NK/T细胞淋巴瘤患者临床资料.

例号	性别	年龄（岁）	原发部位	Ann Arbor分期	移植前EBV-DNA	诱导化疗方案及疗程	移植前疾病状态	预处理方案	随访时间（月）	转归	PFS（月）	OS（月）
1	男	61	鼻腔	ⅣA	−	DIEL×8	CR1	BEAM	8	存活	8	8
2	女	35	鼻腔	ⅣB	−	DIEL×8	CR1	BEAM	9	存活	9	9
3	男	30	鼻腔	ⅣA	−	Gemox-L×8	CR1	BEAM	13	存活	13	13
4	男	29	非鼻腔	ⅣB	−	Gemox-L×8	CR1	BEAM	20	存活	20	20
5	男	17	鼻腔	ⅡB	−	DICE-L×6	CR2	BEAM	28	存活	28	28
6	男	14	鼻腔	ⅣB	−	DICE-L×8	CR1	BEAC	12	死亡	9	12
7	男	28	鼻腔	ⅣA	−	DICE-L×8	CR1	BEAM	33	存活	33	33
8	女	36	非鼻腔	ⅣB	＋	Gemox-L×8	CR1	BEAM	33	存活	33	33
9	男	44	鼻腔	ⅣA	−	Gemox-L×8	CR1	BEAM	33	存活	33	33
10	男	45	鼻腔	ⅡB	−	DIEL×8	CR2	BEAM	40	存活	40	40
11	男	54	鼻腔	ⅣA	−	DICE-L×8	CR1	BEAM	50	存活	50	50
12	男	21	鼻腔	ⅡB	＋	DIEL×8	CR2	BEAC	7	存活	7	7
13	女	29	鼻腔	ⅡB	−	COP-L×6	CR2	BEAM	16	死亡	10	16
14	男	42	鼻腔	ⅣA	−	DICE-L×8	CR1	BEAC	12	存活	12	12
15	男	51	非鼻腔	ⅣB	＋	DICE-L×8	CR2	BEAM	7	死亡	6	7
16	女	42	鼻腔	ⅣA	−	Gemox-L×8	CR1	BEAM	26	存活	26	26

注：DIEL方案：地塞米松+异环磷酰胺+依托泊苷+左旋门冬酰胺酶/培门冬酶；DICE-L方案：顺铂+地塞米松+异环磷酰胺+依托泊苷+左旋门冬酰胺酶/培门冬酶；Gemox-L方案：吉西他滨+奥沙利铂+左旋门冬酰胺酶/培门冬酶；BEAM方案：卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法仑；BEAC方案：卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+环磷酰胺；PFS：无进展生存；OS：总生存；CR₁、CR₂分别为第1、2次完全缓解

2．移植前疾病状态：纳入研究的所有患者在移植前均接受过含门冬酰胺酶方案化疗，7例患者接受过放疗。16例患者中，11例移植前处于CR₁期，中位化疗6（5~8）个周期；5例移植前处于CR₂期，中位化疗10（6~13）个周期。移植前EBV-DNA阴性13例、阳性3例。

3．造血重建及移植相关并发症发生情况：13例采用BEAM预处理方案，3例采用BEAC预处理方案。全部患者均在auto-HSCT后30 d内获得造血重建。中性粒细胞植入中位时间为12（8~17）d，血小板植入中位时间为15.5（12~24）d。所有患者均出现口腔溃疡，造血恢复后溃疡愈合。2例患者合并肺部感染，经联合抗感染治疗后好转；1例患者合并消化道出血，经止血、输血、补液、抑酸等治疗后好转；未发生移植相关死亡。3例移植前血EBV-DNA阳性患者中，2例移植后持续转阴，1例短暂转阴后转阳。

4．生存情况：至末次随访，3例患者分别于移植后6、9、10个月因出现疾病进展而死亡。全组患者中7例患者OS及PFS时间均超过2年。移植前CR₁与CR₂患者的OS及PFS差异无统计学意义（χ²=0.169，P=0.162；χ²=0.123，P=0.123）。移植前EBV-DNA阴性患者（13例）的OS、PFS与移植前EBV-DNA阳性患者（3例）差异无统计学意义（χ²=0.280，P=0.280；χ²=1.358，P=0.244）。

讨论

以往研究显示，单纯接受放疗的早期ENKTL患者具有较高的复发率及远处转移率，5年OS率较低[8]–[9]。应用CHOP方案化疗的ENKTL患者的5年OS率仅为7%~25%[10]。ENKTL对CHOP类方案化疗不敏感可能与肿瘤细胞多药耐药基因（MDR1）编码的P糖蛋白过表达有关[11]。CHOP类方案中的阿霉素、长春新碱通过P糖蛋白泵出，从而降低了治疗效果。左旋门冬酰胺酶可水解血清中的天门冬酰胺，使得某些缺乏门冬酰胺合成酶的肿瘤细胞缺少必要的氨基酸，使DNA、RNA及蛋白质的合成受到抑制，从而发挥抗肿瘤作用。体外研究表明门冬酰胺酶能降低正常NK细胞的活性并诱导肿瘤性NK细胞凋亡，而用于淋巴瘤的常规化疗药物不具备这一特性[12]–[13]。我们的前期研究显示，以门冬酰胺酶为基础的联合化疗方案能显著提高ENKTCL患者缓解率并改善其长期生存，但Ⅲ/Ⅳ期患者以及含门冬酰胺酶方案化疗后复发的Ⅰ/Ⅱ期患者的预后仍较差[14]。以往研究结果显示，Ⅲ/Ⅳ期患者5年OS率仅为25.0%~31.0%[15]–[16]，如何进一步提高进展期及复发ENKTL患者的疗效值得探索。

GELA LNH87-2研究[17]及GOELAMS研究[18]确立了大剂量化疗联合auto-HSCT在侵袭性淋巴瘤中的价值，然而，上述研究纳入的多为弥漫大B细胞淋巴瘤患者，T细胞淋巴瘤患者较少。auto-HSCT在ENKTCL患者中的应用仍处于探索阶段。Au等[19]报道18例采用auto-HSCT治疗的ENKTCL患者，移植前CR₁ 8例、CR₂ 5例、NR/PR 5例，7例患者移植后获得持续CR。一项回顾性研究[20]报道了62例接受一线auto-HSCT的ENKTL患者，中位年龄45.5岁，移植前CR患者占61.3%（Ⅰ/Ⅱ期71%，Ⅲ/Ⅳ期51.6%），auto-HSCT后CR率提高至78.3%（Ⅰ/Ⅱ期90.3%，Ⅲ/Ⅳ期65.5%），移植相关死亡率为1.6%，3年OS、PFS率分别为60.0%、52.4%。Lee等[21]回顾性分析了47例行auto-HSCT的ENKTL患者，中位随访116.5个月，OS率明显优于历史对照组（107例未行移植者），亚组分析显示诱导化疗后达CR的ENKTCL患者可通过auto-HSCT获益。

本组16例ENKTCL患者均获得造血重建，未发生移植相关死亡，有7例患者移植后OS、PFS期均超过2年，提示以含门冬酰胺酶方案诱导化疗桥接auto-HSCT治疗进展或复发ENKTCL患者的疗效及安全性较好。