Abstract
目的
研究混合谱系白血病（MLL）基因重排阳性急性髓系白血病（AML）患者行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的预后特点。
方法
回顾性分析2009年9月至2016年5月于苏州大学附属第一医院行allo-HSCT的47例MLL基因重排阳性AML患者的临床资料。
结果
全部47例MLL重排阳性AML患者中男24例，女23例，中位年龄30（15~58）岁，M4/M5共36例（76.6%）。移植后2年总生存（OS）率为（64.4±8.4）%，无病生存（DFS）率为（47.3±9.3）%，复发率为41.0%，移植相关死亡率为17.9%。45例患者检出11q23易位，2例染色体核型正常患者检出MLL部分串联重复。t（6;11）组（16例）、t（9;11）组（15例）、其他类型组（16例）的2年OS率差异无统计学意义（χ2=1.509，P=0.472）。多因素分析显示，移植时年龄>45岁是影响OS的独立危险因素[HR=4.454（95%CI 1.314~15.099），P=0.016]，移植前MRD阳性是影响患者DFS[HR=4.236（95%CI 1.238~14.495），P=0.021]、复发[HR=5.491（95% CI 1.371~21.995），P=0.016]的独立不良预后因素，移植前疾病处于非CR状态患者移植相关死亡风险增高[HR=10.370（95%CI 1.043~103.110），P=0.046]。
结论
移植时年龄>45岁、移植前疾病处于非CR状态、移植前MRD阳性为影响allo-HSCT治疗MLL基因重排阳性AML患者预后的危险因素。
Keywords: 白血病，髓样，急性, 混合谱系白血病, 异基因造血干细胞移植, 预后
Abstract
Objective
To investigate the prognosis of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (allo-HSCT) for patients with acute myeloid leukemia and MLL rearrangement.
Methods
From September 2009 to May 2016, the clinical data of 47 patients with MLL-rearranged AML undergoing allo-HSCT in the First Affiliated Hospital of Soochow University were retrospectively analyzed.
Results
Among 47 MLL-rearranged AML patients, 24 were male and 23 female. The median age was 30 (15–58) years old. There are 36 (76%) patients were FAB-types M4/M5. Two-year overall survival (OS), disease-free survival (DFS), relapse incidence and transplant-related mortality (TRM) were (64.4±8.4)%, (47.3±9.3)%, 41.0% and 17.9%, respectively. Of them, 45 patients were detected with 11q23 translocations, and 2 patients with normal karyotype were MLL partial tandem duplication. According to different chromosome karyotype, 47 patients were divided into three groups: 16 cases of t (6; 11), 15 cases of t (9; 11) and 16 cases of other types. Overall survival was compared between the three groups, there was no significant difference (χ2=1.509, P=0.472). On multivariate analysis, independent risk factor on OS was transplant age >45 years [HR=4.454(95%CI 1.314–15.099), P=0.016]. The multivariate analysis also confirmed the higher TRM in patients at non-CR state when transplanted [HR=10.370(95%CI 1.043–103.110), P=0.046]. Positive minimal residual disease (MRD) before transplantation was a negative prognostic factor on DFS [HR=4.236(95%CI 1.238–14.495), P=0.021] and relapse incidence (RI) [HR=5.491(95%CI 1.371–21.995), P=0.016].
Conclusion
Transplant age (>45 years), allo-HSCT in non-CR state adn positive MRD before transplantation were negative prognostic factors in allo-HSCT for MLL-rearranged AML patients.
Keywords: Leukemia, myeloid, acute; Mixed lineage leukemia; Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation; Prognosis
混合谱系白血病（MLL）基因位于11号染色体长臂2区3带（11q23）。目前研究发现，各种新发恶性血液病及拓扑异构酶Ⅱ抑制剂治疗相关白血病中多见MLL基因重排[1]–[2]，在成人急性髓系白血病（AML）中的发生率较约5%[3]。MLL基因重排包括易位、缺失、重复等，其中易位达70多种[4]。伴MLL基因重排的AML患者大多对常规化疗不敏感、复发率较高、长期生存率较低[5]。2017年欧洲白血病网（ELN）对成人AML的诊断与治疗作出推荐，将t（9;11）（p21.3;q23.3）归为遗传学中等风险组，而涉及其他11q23易位的均归为遗传学不良风险组，伴不良遗传学特征的AML均应在获得完全缓解（CR）后尽早行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）以改善预后[6]。本研究对2009年9月至2016年5月期间47例接受allo-HSCT的MLL基因重排阳性AML患者进行回顾性分析并探讨预后影响因素。
病例与方法
1．病例与诊断：2009年9月至2016年5月于我院行allo-HSCT的47例伴MLL基因重排AML患者纳入研究。其中男24例，女23例，中位年龄30（15~58）岁。诊断符合WHO（2016）标准，包括M0 2例、M1 3例、M2 5例、M4 9例、M5 27例、未分类1例。
2．治疗方案：根据患者病情给予以IA、DA方案为主的诱导缓解治疗。IA方案：阿糖胞苷（Ara-C）100~200 mg·m−2 ·d−1，第1~7天；去甲氧柔红霉素12 mg·m−2 ·d−1，第1~3天。DA方案：Ara-C 100~200 mg·m−2 ·d−1，第1~7天；柔红霉素45 mg·m−2 ·d−1，第1~3天。达CR的患者采用中大剂量Ara-C单药或联合蒽环/蒽醌类方案巩固治疗。部分缓解（PR）或未缓解（NR）的患者接受地西他滨联合预激方案再诱导。所有患者均行allo-HSCT，预处理方案：Bu/Cy（白消安+环磷酰胺）方案44例，NR患者中1例采用CLAG（克拉屈滨+Ara-C + G-CSF）+Bu/Cy方案，1例采用TBI/Cy（全身照射+Cy）方案。HLA全相合者使用环孢素A（CsA）联合短程甲氨蝶呤（MTX）预防GVHD，HLA不全相合者采用CsA、霉酚酸酯（MMF）联合短程MTX预防GVHD，并加用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）。中性粒细胞绝对计数（ANC）≥0.5×109/L持续3 d以上为粒细胞植活，PLT≥20×109/L持续7 d且脱离血小板输注为血小板植活[7]。移植后30 d行骨髓细胞形态学分析、微小残留病（MRD）检测、短串联重复序列（STR）检测等检查评估造血干细胞植入及造血恢复情况。
3．随访：采用门诊、电话等方式进行随访。总生存（OS）时间：造血干细胞回输至死亡或末次随访的时间。无病生存（DFS）时间：造血干细胞回输至疾病进展或死亡或末次随访的时间。复发时间：造血干细胞回输至疾病复发或末次随访的时间。中位随访时间为19（3~73）个月，随访截止时间为2017年2月10日。
4．统计学处理：应用SPSS 17.0软件进行数据分析。生存分析采用Kaplan-Meier法及Log-rank检验，应用Cox比例风险模型进行单、多因素预后分析。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．一般资料：全部47例MLL重排阳性AML患者中，20例（42.6%）初诊WBC≥30×109/L，27例（57.4%）初诊WBC<30×109/L。共34例患者接受Sanger测序，检出FLT3-ITD阳性4例、FLT3-TKD阳性1例、CEBPA单突变2例、DNMT3A突变1例。15例患者接受二代高通量测序，检出FLT3-ITD阳性3例、FLT3-TKD阳性3例、CEBPA单突变2例、DNMT3A突变2例、NRAS突变2例、KRAS突变2例、EP300突变2例、TP63突变1例、IDH2突变1例。45例患者检出11q23易位，2例染色体核型正常患者检出MLL部分串联重复。按染色体核型不同分为三组：t（6;11）组16例，t（9;11）组15例，其他类型16例[包括t（11;19）9例，t（10;11）2例，t（11;17）2例，t（11;22）1例，正常核型2例]。
2．诱导化疗缓解率：47例MLL重排阳性AML患者中，1个疗程获CR 27例，2个及以上疗程获CR 14例，总缓解率为87.2%（41/47）。后续予以中大剂量Ara-C单药或联合蒽环/蒽醌类方案巩固治疗，巩固疗程中位数为1（0~3），其中保持CR者34例，7例出现复发（经地西他滨联合预激方案再诱导化疗达CR2 4例、PR 1例，NR 2例）。诱导化疗未达CR的6例患者中，2例分别经3、4个疗程化疗达PR，4例患者经多个疗程化疗仍为NR。
3．移植特征：移植前疾病状态：CR 38例，PR 3例，NR 6例。主要移植特征见表1。回输单个核细胞（MNC）及CD34+造血干/祖细胞的中位数分别为9.87（1.28~21.10）×108/kg、4.06（1.90~6.77）×106/kg，粒细胞植入中位时间为12（10~18）d、血小板植入中位时间为12（8~33）d。移植后3个月内27例（57%）患者发生急性GVHD，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度分别为7例（15%）、12例（25%）、2例（4%）、6例（13%）。移植3个月后23例（49%）患者发生慢性GVHD，其中局限型慢性GVHD 16例（34%）（皮肤7例，肝脏2例，皮肤+肝脏2例，皮肤+口腔1例，肠道1例，肝脏+肺1例，皮肤+肝脏+肺1例，皮肤+肝脏+口腔1例），广泛型慢性GVHD 7例（15%）。6例移植前NR患者中1例因肺部真菌感染、多器官功能衰竭于+15 d死亡，1例因Ⅲ度急性GVHD于+40 d死亡，2例因肝脏慢性GVHD、肝功能衰竭于移植后3个月死亡。
表1. 47例MLL重排阳性急性髓系白血病患者移植特征.
| 移植特征 | 结果例（%） |
| 移植类型 | |
| HLA全相合 | 22（46.8） |
| HLA不全相合 | 25（53.2） |
| 移植时年龄 | |
| ≤45岁 | 39（83.0） |
| >45岁 | 8（17.0） |
| 移植前疾病状态 | |
| CR | 38(80.8) |
| PR | 3(6.4) |
| NR | 6(12.8) |
| 移植前MRD | |
| 阳性 | 24（51.1） |
| 阴性 | 23（48.9） |
| 供者性别 | |
| 男 | 28（59.6） |
| 女 | 19（40.4） |
| 预处理方案 | |
| Bu/Cy | 44(93.6) |
| TBI/Cy | 3(6.4) |
| 造血干细胞来源 | |
| 骨髓 | 1（2.0） |
| 外周血 | 21（45.0） |
| 外周血＋脐血 | 4（8.5） |
| 骨髓＋脐血 | 4（8.5） |
| 骨髓＋外周血 | 8（17.0） |
| 骨髓＋外周血＋脐血 | 9（19.0） |
| ATG／ALG使用 | |
| 是 | 25（53.2） |
| 否 | 22（46.8） |
| GVHD预防方案 | |
| CsA+MTX | 16(34.0) |
| CsA+MMF+MTX | 31(66.0) |
| 巨细胞病毒感染 | |
| 有 | 7（14.9） |
| 无 | 40（85.1） |
| EB病毒感染 | |
| 有 | 3（6.4） |
| 无 | 44（93.6） |
| 出血性膀胱炎 | |
| 有 | 7（14.9） |
| 无 | 40（85.1） |
注：CR：完全缓解；PR：部分缓解；NR：未缓解；MRD：微小残留病；Bu：白消安；Cy：环磷酰胺；TBI：全身照射；CsA：环孢素A；MTX：甲氨蝶呤；MMF：霉酚酸酯；ATG：抗胸腺细胞球蛋白；ALG：抗淋巴细胞球蛋白
4．生存分析：截止到2017年2月10日，47例MLL重排阳性AML患者中31例存活，16例死亡。2年OS率为（64.4±8.4）%，2年DFS率为（47.3±9.3）%，2年复发率为41.0%，2年移植相关死亡率（TRM）为17.9%。将可能影响预后的相关指标纳入Cox单因素分析：移植前疾病处于非CR状态、女性供者、移植前MRD阳性为影响患者OS[HR=5.135（95%CI 1.552~16.983），P=0.007；HR=5.095（95%CI 1.148~22.613），P=0.032；HR=2.635（95%CI 0.891~7.792），P=0.080]及DFS[HR=3.572（95%CI 1.189~10.732），P=0.023；HR=3.816（95%CI 1.103~13.196），P=0.034；HR=4.461（95%CI1.534~12.976），P=0.006]的预后不良因素，而移植时年龄>45岁、移植前疾病处于非CR状态、移植前MRD阳性分别为影响OS[HR=2.775（95%CI 0.927~8.310），P=0.068]、TRM[HR=21.057（95%CI 2.341~189.432），P=0.007]、复发[HR=3.622（95%CI 1.051~12.485），P=0.042]的预后不良因素。移植类型（HLA是否全相合）、初诊WBC是否≥30×109/L对患者生存的影响无统计学意义。按染色体核型分组，三组OS曲线比较差异无统计学意义（χ2=1.509，P=0.472）（图1）。将单因素分析中P<0.1的预后因素（移植年龄、供者性别、移植前疾病状态、移植前MRD）纳入Cox比例风险模型进行多因素分析，结果表明：移植年龄>45岁是影响患者OS[HR=4.454（95%CI 1.314~15.099），P=0.016]的独立危险因素，移植前MRD阳性是影响患者DFS[HR=4.236（95%CI 1.238~14.495），P=0.021]、复发[HR=5.491（95%CI 1.371~21.995），P=0.016]的独立预后不良因素，移植前疾病处于非CR状态者移植相关死亡风险增高[HR=10.370（95%CI 1.043~103.110），P=0.046]。详见表2。
图1. 不同类型MLL基因重排急性髓系白血病患者异基因造血干细胞移植后生存曲线.
表2. 影响MLL基因重排AML患者生存的多因素分析结果.
| 预后因素 | P值 | HR（95%CI） |
| 总生存 | ||
| 移植时年龄>45岁 | 0.016 | 4.454（1.314～15.099） |
| 移植前非CR | 0.087 | 3.173（0.844～11.929） |
| 移植前MRD（＋） | 0.122 | 2.828（0.757～10.559） |
| 无病生存 | ||
| 移植时年龄>45岁 | 0.073 | 2.812（0.910～8.693） |
| 移植前非CR | 0.372 | 1.704（0.529～5.487） |
| 移植前MRD（＋） | 0.021 | 4.236（1.238～14.495） |
| 复发 | ||
| 移植时年龄>45岁 | 0.051 | 3.786（0.995～14.413） |
| 移植前非CR | 0.427 | 0.422（0.050～3.542） |
| 移植前MRD（＋） | 0.016 | 5.491（1.371～21.995） |
| 移植时相关死亡 | ||
| 移植时年龄>45岁 | 0.813 | 1.304（0.144～11.805） |
| 移植前非CR | 0.046 | 10.370（1.043～103.110） |
| 移植前MRD（＋） | 0.486 | 2.329（0.215～25.182） |
注：MLL：混合谱系白血病；AML：急性髓系白血病；MRD：微小残留病；CR：完全缓解
讨论
MLL基因所编码的野生型蛋白能正向调控早期胚胎发育和造血过程，其结构中包含具有甲基化转移酶活性的SET区，可甲基化组蛋白H3K4，从而激活下游HOX基因的转录[8]。MLL基因通常在其断裂点簇区发生易位断点，其5′端与伙伴基因融合，产生融合蛋白。MLL融合蛋白因缺失SET区而不能甲基化H3K4，导致HOX基因表达异常，从而诱发白血病[9]。近年来，MLL相关白血病表观遗传学的研究还揭示了染色质重塑、组蛋白修饰在MLL融合蛋白介导的白血病发生中的重要作用[10]。
11q23/MLL基因重排是影响预后的重要因素。MLL重排阳性AML中最常见的染色体易位有t（9;11）、t（6;11）、t（11;19）、t（10;11）。t（9;11）/MLL-AF9被列为预后中危组，其他t（v;11q23）归为预后高危组。其中t（6;11）/MLL-AF6被证实预后最差，其机制可能在于MLL-AF6除通过组成性自缔合或与DOT1L合作从而激活异常基因表达途径外，还能通过在细胞核内保留AF6蛋白来增强RAS途径的活性[11]。本研究t（6;11）、t（9;11）和其他类型组OS率比较差异无统计学意义（P=0.472），可能的原因是allo-HSCT克服了MLL基因重排对预后的影响。以往研究显示，成人11q23/MLL与单核细胞白血病高度相关[12]–[13]。本组病例中M4/M5占57%，与文献[12]–[13]结果一致。以往研究显示，MLL重排阳性AML突变类型主要为RAS通路成员[14]。本组共2例患者检出KRAS突变，2例患者检出NRAS突变。FLT3-ITD突变是AML患者独立的预后不良指标，在MLL重排阳性AML患者中的检出率约为8%[15]。本组病例中共4例患者检出FLT3-ITD突变，因例数较少，未进行统计学分析。
目前，11q23/MLL重排阳性AML患者的治疗仍以化疗和allo-HSCT为主。Krauter等[16]报道49例MLL重排阳性AML患者获CR1后行allo-HSCT，与79例未接受移植患者比较，除t（6;11）核型组外，移植组均表现出更好的预后。Chen等[17]报道的39例（24例为CR1）MLL重排阳性AML患者接受allo-HSCT与55例单纯化疗组相比，5年OS率更高（39%对13%）。本研究中所有患者均行allo-HSCT。多因素分析显示：移植时年龄>45岁、移植前MRD阳性分别是影响患者OS、DFS的独立危险因素，移植前MRD阳性患者复发率较高，移植前疾病处于非CR状态患者移植相关死亡率较高。目前研究热点主要针对目的基因转录和信号转导通路的靶向治疗。DOT1L是唯一已知的组蛋白H3-赖氨酸79（H3K79）甲基转移酶，已被证实对MLL基因重排白血病细胞的存活和增殖至关重要[18]。目前已经开发了EPZ004777和EPZ-5676等选择性DOT1L抑制剂，后者被用于进一步的药物研发，拟进行治疗成人MLL基因重排急性白血病的Ⅰ期临床试验[18]–[19]。此外，靶向RAS通路是t（6;11）核型患者的新型潜在治疗策略[11]。蛋白质精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）、HOX、MEIS1等基因有望成为治疗MLL基因重排白血病新的靶点[8]。
综上所述，本研究结果显示，allo-HSCT是治疗11q23/MLL重排阳性AML的有效方法。移植时>45岁、移植前疾病处于非CR状态、移植前MRD阳性是影响allo-HSCT治疗MLL重排阳性AML患者预后的危险因素。
Funding Statement
基金项目：国家重点研发计划（2016YFC0902800）；国家自然科学基金（81470346）；江苏省自然科学基金（BK20171205）；江苏省创新能力建设专项（BM2015004）
Fund program: National Key Research and Development Program of China (2016YFC0902800); National Natural Science Foundation of China (81470346); Jiangsu Provincial Natural Science Foundation (BK20171205); Jiangsu Provincial Special Program of Innovation Capability (BM2015004)
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