成人儿童型滤泡淋巴瘤五例临床观察

Abstract

目的

探讨成人儿童型滤泡淋巴瘤（PTFL）患者的病理诊断、临床特征、治疗及转归特点。

方法

回顾性分析在江苏省人民医院就诊的5例成人PTFL患者的临床病理特点、实验室检查、诊治经过及随访结果，并结合文献进行综述。

结果

5例PTFL患者均为成年发病，中位年龄22（15~33）岁。起病时表现为局部无痛性淋巴结肿大，无发热、盗汗、消瘦等全身B症状。组织病理表现为典型的大滤泡结构，增殖指数高，存在免疫球蛋白重链基因克隆性重排，组化提示无BCL-2蛋白表达，荧光原位杂交未见BCL-2基因异常。所有患者均为Ⅰ~Ⅱ期，治疗仅通过局部肿块切除，未追加局部放疗或全身系统性免疫化疗。中位随访27个月，5例患者均处于持续缓解状态。

结论

成人PTFL病理增殖指数较高，无BCL-2表达和基因异常，临床多为局限病变，通过局部手术治疗预后较好，与经典成人滤泡淋巴瘤有显著差异。

滤泡淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是一种生发中心B细胞起源的惰性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）。经典成人FL的中位发病年龄为60岁，很少发生在儿童及年轻人，具有治疗指征的经典FL需要接受免疫化学治疗[1]。FL儿科病例因与经典成人FL在流行病学特征、病理组织学、免疫表型、遗传学特点以及治疗转归等方面差异较大，2016年版WHO造血和淋巴组织肿瘤分类将其单列为独立类型，命名为儿童型滤泡淋巴瘤（pediatric-type follicular lymphoma，PTFL）[2]。PTFL成人病例极为罕见，并且容易和成人经典FL混淆，目前国内尚缺乏此类病例的临床诊疗及预后描述，我们结合本院确诊的5例成人PTFL对此种疾病进行深入描述和文献复习。

病例与方法

1．病例：回顾性分析了我院自2016年至今收治的5例成人PTFL患者，均为男性，中位年龄为22（15~33）岁。收集5例患者诊断时临床资料、病理活检、骨髓检查（分子生物学、细胞遗传学等）、影像学检查（PET-CT或增强CT）、治疗、随访、转归等资料进行分析。

2．诊疗经过：5例患者均以无明显诱因下出现头颈部无痛性淋巴结肿大为首发表现，观察等待或短期口服抗生素治疗后未见好转，遂于发现肿物2周至3个月后分别接受了局部切除术，取术中所得组织检测病理形态、免疫组化染色（IHC）、细胞遗传学[FISH t（14;18）探针]和分子生物学[免疫球蛋白重链（IGH）基因重排]，参照WHO 2016标准确诊为PTFL，并进一步完善全身影像学、骨髓及相关实验检查确定疾病范围（表1）。

表1. 5例成年儿童型滤泡淋巴瘤患者临床资料.

例号	性别	年龄（岁）	临床特征			病理学特征				分子生物学及遗传学检查		临床处理	随访时间（月）
			解剖学部位	病灶大小（cm）	临床分期	组织学分级	IHC			IGH基因重排	FISH t（14;18）/IGH/BCL-2
							CD10	BCL-2	Ki-67
1	男	15	右侧腮腺	3.0×1.8	ⅠA	Ⅲ	部分+	-	80%+	+	NA	局部切除（右腮腺肿物及浅叶切除术+面神经解剖术+邻位瓣转移修复术）	27
2	男	16	右侧耳后	NA	ⅠA	ⅢA	+	-	50%+	+	−	局部切除（右腮腺包块及部分腺体切除术+面神经解剖术）	34
3	男	22	右侧颌下	2.5×1.5	ⅡA	Ⅲ	+	-	+	+	NA	局部切除（颈外进路咽旁间隙肿物摘除术）	20
4	男	24	右侧腮腺	NA	ⅠA	Ⅲ	+	-	70%+	+	NA	局部切除（右腮腺肿物探查术+肿物切除活检术+邻近瓣转移修复术）	24
5	男	33	右侧颈部	1.5×1.0	ⅠA	ⅢB	+	-	70%～80%+	+	−	局部切除（右侧颈部包块切除术）	37

注：IHC：免疫组织化学染色；FISH：荧光原位杂交技术；NA：无疾病证据

3．疗效评价：疾病分期和疗效判断根据Lugano标准。

4．随访：采用门诊随访的方式，主要根据患者病史、体格检查和影像学检查等判断疾病状态，中位随访27（20~37）个月，末次随访时间为2018年9月。

结果

1．临床特征：5例PTFL患者均为成年男性，起病中位年龄22（15~33）岁。起病时均表现为无明显诱因发现头颈部无痛性肿大淋巴结（颌下、颈部、腮腺等处），长径2~3 cm，表面光滑，质地偏硬，活动度较差，无明显压痛，无红肿破溃，全身未触及其余浅表淋巴结肿大。经过观察等待或口服抗生素治疗，其中2例患者自觉病灶较前缓慢增大，3例患者病灶未见明显消长。发病前后5例患者均无发热、盗汗、体重减轻等全身B症状以及相应器官损伤表现（表1）。

2．病理组织活检：5例PTFL患者均进行淋巴结活检，镜下可见淋巴结内高度增生的淋巴组织和不规则、匍行的大滤泡结构，周边为淋巴细胞浸润、挤压残存的淋巴组织和低增殖且体积较小的滤泡。病变区内侧可见生发中心表型细胞增生于滤泡树突状细胞（FDC）网中，可伴吞噬现象，呈现出显著的星空现象。5例PTFL患者CD20染色均为阳性，表达CD10，不表达BCL-2，Ki-67指数50%~80%（图1）。均存在IGH重排，提示单克隆B细胞增生，其中2例进行FISH检测提示t（14;18）阴性（表1）。

图1. 成人儿童型滤泡淋巴瘤患者淋巴结病理图（C、D、E、F为免疫组化染色，×40）.

A：HE染色（×40）；B：HE染色（×100）；C：CD20（+）；D：CD10（+）；E：BCL-6（+）；F：BCL-2（−）

3．实验室和影像学检查：5例PTFL患者经PET-CT、增强CT检查可见病变局部及周围稍大淋巴结，未见远处淋巴结肿大及其他异常，提示为局灶性病变。血常规提示血细胞正常；生化检查提示肝肾功能正常；乳酸脱氢酶、β₂微球蛋白等肿瘤负荷相关指标未见异常。骨髓穿刺涂片、活检、IHC、多色流式细胞术免疫分型和分子IGH重排检测均未发现肿瘤细胞累及骨髓。

4．疾病治疗：5例PTFL患者为获取诊断性病理组织标本均接受了局部肿块切除术，并经过全身影像学和骨髓评估均提示仅为局限性病变，所以未追加局部放射治疗、靶向治疗或全身系统性免疫化学治疗。患者每3个月随访疾病状态，中位随访时间为27（20~37）个月，所有患者均仍处于持续缓解状态，未发现疾病进展。

讨论

在成人B-NHL中，FL约占25%，很少见于儿童和青少年（<2%）[3]–[6]。2008年版WHO造血和淋巴组织肿瘤分类中提出“儿童滤泡淋巴瘤”是FL的罕见变异型，好发于青少年或青年男性。随着对这类特殊亚型淋巴瘤认识的不断加深，发现虽然PTFL主要发生于儿童，但也存在成人患者。PTFL患者以男性为主（男女比例3∶1），是异于经典成人FL，具有独特的流行病学、形态学及生物学特征并且预后较好的局部增生性疾病[6]–[9]，故2016年版WHO淋巴瘤分类中将2008年版中作为暂定类型的儿童滤泡淋巴瘤更名为“儿童型FL”，成为FL的一种独立类型[2],[10]。由于PTFL和经典成人FL无论临床特征还是肿瘤生物学本身均存在较大差异，加之目前国内相关的病例较少并缺乏详细临床病理特征、诊治和预后报道，故我们回顾分析本院5例PTFL成人患者，对其临床和肿瘤生物学特征进行详细描述并进行文献复习。

病理活检是PTFL诊断的关键。PTFL特征性地表现为增生而不规则的淋巴滤泡，常可见显著“星空”现象。PTFL为生发中心B细胞来源，故生发中心起源标记CD10和BCL-6阳性而生发中心不表达的BCL-2和MUM1一般为阴性。PTFL增殖指数偏高，Ki-67通常>30%。与经典成人FL相比，PTFL缺乏典型分子遗传学特征，无BCL-2基因重排（40%~50%可有BCL-2蛋白表达），80%以上经典成人FL普遍存在的t（14;18）（q32;q21）一般也为阴性[3]–[4],[9],[11]–[13]。表明发生在成人中的PTFL与经典成人FL包括15%左右不伴t（14; 18）的经典成人FL为完全不同的两种疾病。肿瘤生物学方面高通量测序证实经典成人FL常检测到较频繁的CREBBP、EZH2及KMT2D等组蛋白修饰基因突变，这些基因突变在PTFL中发生频率较低。分析PTFL和经典成人FL基因组拷贝数改变（CNA），发现PTFL基因组CNA的发生率更低（0.5%对10%），复杂性也低于经典成人FL[13]。PTFL的低遗传复杂性和惰性临床病程使得有人认为PTFL可能是具有低度恶性潜能的良性克隆性增生，但是针对PTFL发病的分子机制进行深入研究所得结果并不支持这一观点。既往研究发现PTFL中存在TNFRSF14、MAP2K1和IRF8等频繁发生突变的基因[8]–[9],[11]–[15]。其中TNFRSF14是PTFL中最常发生突变的基因之一。在PTFL中还观察到MAPK通路上复现性的MAP2K1基因突变。TNFRSF14或MAP2K1基因突变均在PTFL中高频出现（约50%），但大多数情况下两基因突变不会同时发生。在p.K66R（c.197A>G）位点发生的IRF8突变（15%~50%）也是PTFL特征性的遗传学改变之一[14],[16]。根据既往对IRF8和TNFRSF14的认识得知二者对免疫系统的发育和功能起重要调控作用，均可调控GCB细胞的激活，且两基因突变存在相伴发生的现象，遂认为IRF8和TNFRSF14在PTFL的发病中可能发挥协同作用[16]–[17]。值得关注的是，PTFL的生物学表现并不因发病年龄而产生差异，发生在儿童群体的PTFL和成人PTFL的基因突变谱系高度相似[7]。

成人PTFL临床主要需要和高级别经典成人FL相鉴别，除了病理学不同外，临床表现上二者亦存在显著差异。PTFL多病变局限，呈惰性临床病程，鲜见疾病进展、复发或转化，仅接受局部切除而未采取后续治疗也罕见疾病复发，临床预后极佳，5年总体生存（OS）率大于95%[8],[14],[18]–[20]。而经典成人FL虽也呈惰性进程但不能治愈，即使接受全身系统治疗后也常见复发[21]。经典成人FL还可能出现向弥漫大B细胞淋巴瘤的组织学转化，其发生率约为每年3%，累及转化率高达30%~70%[22]。本组5例成人PTFL病例形态学可见增大且不规则的淋巴滤泡，淋巴结正常结构消失，多见大量单一形态的中/大型的胚泡细胞，表现为圆形/椭圆形核，小核仁，细而成群的染色质。淋巴结中央区膨胀性生长病变，周边见挤压残存的淋巴组织；病变区内见生发中心表型细胞（由中心细胞、中心母细胞组织、散在的巨噬细胞和双核的FDC组成）匍匐性增生于FDC网中伴滤泡不规则扩大，增生细胞母细胞样伴“星空”现象，符合典型PTFL特征。IHC示CD20、CD10和BCL-6（+），BCL-2（−），Ki-67 50%~80%，且均存在IGH基因克隆性重排，其中2例患者接受了FISH检测BCL-2基因异常，结果均为阴性。

PTFL的发病人群并不局限于儿童，部分在成人中发病，偶尔也可见老年患者，不同年龄段发病的PTFL都表现出相似的惰性临床病程，但是容易和经典FL相混淆。由于PTFL发病较为罕见，国际国内治疗经验有限，故迄今为止PTFL尚无推荐的标准治疗，PTFL成人病例更是如此[20]。以往对于PTFL治疗多参照经典FL，多采用全身化疗或局部放疗，但随着对PTFL认识的加深，其治疗模式也逐步发生转变，目前大部分PTFL患者仅接受单纯外科切除治疗就能获得完全缓解及长期无病生存[8]–[9],[18]–[23]。本组5例PTFL患者为获取病理标本以明确诊断，均已接受局部病灶切除，考虑到病变局限性和PTFL临床预后特征，并未追加额外放化疗或靶向治疗，仅定期随访观察，至今中位随访时间达27（20~37）个月尚无疾病进展或复发的证据。

综上，PTFL不同于经典成人FL，具有其特征性的组织形态学、免疫学、遗传学、分子生物学、临床表现、治疗模式和预后。我们对5例成人PTFL患者进行深入分析，并通过对既往PTFL相关的文献报道进行总结，将上述病例与经典FL进行比较，认为成人PTFL无论病理学、临床特征均与儿童患者相似，而与经典成人FL差异较大，并且都具备早期病变、惰性病程及无BCL-2重排等特征，预后极佳，一般仅采用局部治疗即可获得较好的临床结局。

Funding Statement

基金项目：江苏省优秀青年基金（BK20160099）；江苏省六大高峰人才（2015-WSN-050）

Fund program: Jiangsu Province Science Foundatin for Youths（BK20160099）; Six Peak Talents in Jiangsu Province（2015-WSN-050）