妊娠期急性早幼粒细胞白血病的治疗

我们通过回顾性分析6例妊娠合并急性早幼粒细胞白血病（APL）患者的临床资料并结合既往报道，对妊娠合并APL的用药安全性及有效性进行探讨，旨在为妊娠合并APL的治疗提供更多的临床指导。

病例与方法

1．一般资料：2010年1月至2018年9月初诊于南京医科大学附属杭州医院的6例妊娠合并APL患者纳入研究。所有患者的诊断符合文献[1]标准。根据就诊时孕龄分为早期妊娠（≤12周）、中期妊娠（13~27周）、晚期妊娠（≥28周）3组。排除标准：妊娠期前患有血液恶性肿瘤的患者。6例患者就诊时平均年龄26岁，平均孕龄26⁺³（9~32）周。4例为初产妇，2例为经产妇。

2．研究方法：收集患者的基本信息、实验室结果、检查结果、治疗过程及随访结果，进行回顾性分析。

结果

一、患者治疗及转归

1．早期妊娠组：1例，孕9⁺⁵周就诊，初诊时无弥散性血管内凝血（DIC），危险度分层为低危，就诊第6天确诊后立即开始全反式维甲酸（ATRA）+亚砷酸（ATO）（ATRA 40 mg每日1次，ATO 10 mg每日1次）诱导治疗，化疗20 d时达完全缓解（CR），化疗后第23天（孕13⁺⁴周）行钳刮术终止妊娠，妊娠终止后给予4个周期IA方案（阿糖胞苷+柔红霉素）巩固治疗，6个周期ATRA+ATO维持治疗，随访4年，仍处于CR状态。

2．中期妊娠组：1例，孕24⁺⁵周就诊，初诊时合并DIC，危险度分层中危，就诊当天开始ATRA+ATO诱导治疗，化疗30 d后达CR，就诊后第32天（孕29周）行引产术终止妊娠，目前ATRA联合复方黄黛片巩固治疗中，随访3个月，仍处于CR状态。

3．晚期妊娠组：4例，就诊平均孕龄31⁺⁴（29⁺⁴~32⁺⁴）周，1例危险度分层中危且合并DIC，1例低危，治疗过程中出现DIC，2例危险度分层为低危，就诊后均立即给予ATRA（40 mg每日1次）单药诱导治疗。4例患者均在病情控制后选择剖宫产提前终止妊娠，终止妊娠时平均孕龄32⁺⁵周，终止妊娠后立即开始ATRA+ATO诱导治疗，3例达CR，1例达部分缓解，改用ATRA+蒽环类药物诱导达CR。随访4年，均处于CR状态（表1）。

表1. 6例妊娠合并急性早幼粒细胞白血病基本情况及胎儿出生情况.

例号	年龄（岁）	既往史	生产史	孕龄（周）	是否合并DIC	危险分层	终止孕龄（周）	终止方式	开始治疗时间	诱导治疗	巩固治疗	维持治疗	CR	生存时间（月）	胎儿体重（g）	Apgar评分	随访结果	胎儿化疗药物暴露时间（d）
1	25	体健	1-0-1-1	9+5	否	低危	13+1	钳刮术	就诊第6天	ATRA+ATO	IA方案	ATRA+ATO+MTX	是	60	-	-	-	-
2	28	体健	1-0-0-1	24+5	是	中危	29	引产	就诊当天	ATRA+ATO	ATRA+复方黄黛片	-	是	2	-	-	-	-
3	20	体健	0-0-0-0	29+4	否	低危	30+2	剖宫产	就诊第2天	ATRA+ATO	IDA	ATRA+ATO	是	59	1 500	8	正常	5
4	30	体健	0-0-1-0	34+3	是	中危	35	剖宫产	就诊当天	ATRA+ATO	IA方案	ATRA+ATO+MTX	是	65	2 310	7	正常	4
5	26	体健	0-0-0-0	32+4	是	低危	34+2	剖宫产	就诊第3天	ATRA+ATO，IDA+ATRA	IA方案	ATRA+ATO	是	54	1 590	8	正常	7
6	27	体健	0-0-0-0	32	否	低危	32+4	剖宫产	就诊第2天	ATRA+ATO	IA方案	ATRA+ATO	是	60	1 670	9	正常	3

注：ATRA：全反式维甲酸；ATO：亚砷酸；IDA：去甲氧柔红霉素；IA：去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷；MTX：甲氨蝶呤；CR：完全缓解；-：不适用

二、胎儿情况

4例胎儿暴露于ATRA平均时间为4.75 d。产后胎儿1 min、5 min Apgar平均评分均为8分，平均体重1 767.5（1 500~2 310）g，目前为止，4例胎儿均无生长畸形或发育迟缓。

讨论

妊娠合并肿瘤临床上并不常见，其发生率约1/1 000[2]。因报道极少，妊娠合并APL的发病率目前尚不清楚。在Verma等[3]关于71例妊娠APL的综述中指出妊娠合并APL发病中位年龄为31岁，就诊时中位孕龄为25周。在本研究中，妊娠合并APL中位年龄为26.5岁，就诊时中位孕龄为30⁺6周，与文献报道基本相符。

目前APL治疗主要分为3个阶段：诱导治疗、巩固治疗及维持治疗。由于妊娠本身的特殊性，在此只讨论诱导治疗方案。目前APL诱导治疗方案主要有：ATRA联合ATO、ATRA联合蒽环类药物（以柔红霉素或去甲氧柔红霉素为主）或ATRA联合ATO及蒽环类药物3种方案[1]。ATRA已被证实可以改善长期生存[4]。国家综合癌症网络（NCCN）指南建议对临床高度怀疑的APL，可立即开始ATRA口服治疗，而无需等待FISH确认。而关于妊娠合并APL的治疗方案，应在遵循指南及专家共识的前提下与患者及其家属充分沟通后实施。文献报道，在妊娠早期，ATRA致畸率达85%[5]，主要表现为胎儿畸形，特别是与骨骼畸形有关，神经管、胸腺、心脏和肾脏的缺陷和异常亦有报道[6]。妊娠中晚期APL患者，使用基于ATRA的治疗方案，很少引起先天性畸形[7]–[9]，但会增加流产、早产、低出生体重、新生儿中性粒细胞减少和败血症的风险[10]。使用ATRA单药治疗，可增加APL分化综合征发生率[11]，与此同时ATRA对胎儿具有心脏毒性，包括可逆性心律失常[7]，因此在用药过程中应加强胎儿监测。

文献报道指出，妊娠合并APL患者的胎儿存活率与诊断时的孕龄和暴露于化学药物的时间相关[1]。我们复习了13例晚期妊娠合并APL患者使用ATRA单药诱导治疗的产妇情况、治疗结果及胎儿情况[8],[12]–[23]（表2），13例胎儿ATRA平均暴露时间为20.690 d，其中1例胎儿发生Potter综合征，在产后30 min内死亡，12例胎儿发育正常。在本研究中，4例晚期妊娠患者在终止妊娠前接受了ATRA诱导治疗，胎儿ATRA平均暴露时间为4.750 d，4例胎儿均存活且无生长畸形或发育迟缓。这提示妊娠晚期合并APL患者选择ATRA单药诱导治疗可能是比较合理的治疗方案。

表2. 晚期妊娠患者选择全反式维早酸（ATRA）单药诱导治疗情况及胎儿情况文献复习总结.

例号	文献来源	年龄（岁）	诊断时孕龄（周）	治疗	孕妇情况	胎儿情况
1	Tsuda等[12]	34	28	ATRA	CR	29周时剖宫产，发育正常
2	Aragona等[13]	22	36	ATRA	PR，产后死于维甲酸分化综合征	37周时剖宫产，发育正常
3	Nakamura等[14]	30	30	ATRA	CR	32周时剖宫产，发育正常
4	Lipovsky等[15]	34	34	ATRA	CR	38周时经阴道分娩，发育正常
5	Sham[16]	29	29	ATRA	CR	31周时经阴道分娩，产后诊断为Potter综合征，30 min后死亡
6	Terada等[17]	37	29	ATRA	CR	33周时剖宫产，发育正常
7	Maeda等[18]	29	29	ATRA	CR	32周时剖宫产，发育正常
8	Siu等[19]	19	32	ATRA	CR，产后死于维甲酸分化综合征	34周时剖宫产，发育正常
9	宋飞等[20]	30	27	ATRA	CR	36周时剖宫产，发育正常
10	Watanabe等[21]	28	28	ATRA	CR	32周时剖宫产，发育正常
11	Consoli[8]	19	32	ATRA	CR	34周时剖宫产，发育正常
12	Celo等[22]	29	31	ATRA	PR	31周时剖宫产，发育正常
13	Leong等[23]	21	33	ATRA	CR	37周时剖宫产，发育正常

注：CR：完全缓解；PR：部分缓解

ATO是一种强烈的细胞毒药物，因其致畸作用极少应用于妊娠妇女，目前将其用于妊娠期APL的报道极少。国内牛俊杰等[24]报道，ATRA联合ATO治疗晚期妊娠APL，用药20 d后行剖宫产终止妊娠，无妊娠并发症，随访13个月胎儿发育正常。提示ATO用于妊娠晚期可能是安全的，但需要更多的临床资料证明。

蒽环类药物是拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，基于药物安全性，目前治疗首选柔红霉素（DNR），在使用ATRA联合ATO治疗APL前，蒽环类药物是APL最基础的治疗方案，CR率约67%（不同文献报道略有差异）[25]。在Verma等[3]关于妊娠APL的报道中，10例拒绝终止妊娠的早期患者，接受DNR联合阿糖胞苷的诱导化疗方案，8例（80%）患者达CR，其中1例患者发生自然流产，1例发生治疗性流产，1例发生产后出血。因此我们认为，以蒽环类药物为基础的诱导治疗方案在妊娠早期，其致畸率低于ATRA组，但孕妇CR率较ATRA低。我们建议，妊娠早期合并APL患者，首选终止妊娠，如患者拒绝终止妊娠，可选择以蒽环类药物为基础的诱导治疗方案[5]。

目前关于妊娠合并APL终止妊娠的时机以及终止妊娠方式尚未达成共识。这需要产科医师以及血液科医师的充分讨论以及综合家属意见得出。2015年英国血液标准委员会建议：在妊娠早期诊断AML时，建议应及时终止妊娠（2C）；在妊娠中期诊断AML时，建议在告知患者胎儿化学药物暴露风险与选择性分娩早产风险的基础上得出（2C）；妊娠晚期诊断AML时，如孕周在32~36周，推荐终止妊娠后开始化学药物治疗（2C），36周以后，推荐终止妊娠后开始化学药物治疗（1C）[26]。而鉴于APL本身易出血特性，专家建议妊娠首选经阴道分娩，以免增加出血风险，但在血小板条件允许的情况下，亦可以选择剖宫产终止妊娠[27]。在Sanz等[28]的报道中，9例晚期妊娠合并APL患者中有8例产出健康胎儿（6例剖宫产，2例经阴道分娩），1例因产后中性粒细胞减少合并感染死亡。在本文的6例患者中，2例中早期妊娠患者选择治疗性终止妊娠，4例晚期妊娠患者均在疾病控制后，选择剖宫产术终止妊娠，胎儿健康、无产科并发症。

综上所述，妊娠合并APL是罕见疾病，出血、感染风险均较大，因涉及伦理问题，在选择治疗方式前应与患者及家属做好充分的沟通工作。妊娠早期合并APL者，治疗方案首选终止妊娠，并立即开始ATRA联合ATO方案的诱导治疗；中期妊娠合并APL者，因暴露于ATRA时间较长，胎儿流产率及产妇并发症均较晚期妊娠者增高，因此不推荐继续妊娠；晚期妊娠合并APL患者，选择ATRA单药诱导治疗控制病情后进行选择性终止妊娠，对胎儿及孕妇均是较为安全的治疗方案。

Funding Statement

基金项目：浙江省医药卫生科技计划（2018KY567）