围产期噬血细胞综合征临床诊疗分析

Abstract

Objective

To analyze the clinical features of patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) during perinatal stage.

Methods

From January 2011 to October 2016, the obstetric materials, clinical features, associated disease/factors and therapeutic outcomes were studied in 11 patients with HLH in perinatal period.

Results

In these 11 patients, 9 were primipara. As for the onset time of HLH, 5 were before delivery and 6 were after delivery. Six were complicated with other associated disease/factors, and infection was the commonest (5/6). Treatment included glucocorticoid + fludarabine in 1 case, HLH-94/04 protocols in 9 cases, and monotherapy corticosteroids in 1 case. Two patients died eventually.

Conclusion

Perinatal HLH is commonly observed in the pregnancy/postpartum related HLH (28th week of pregnancy to one week after delivery). Infection is still the commonest associated factors. HLH-94/04 protocols after the cessation of pregnancy may be effective, but the cessation of pregnancy itself may not be enough for the perinatal stage related-HLH. The perinatal stage related-HLH still has a better outcome than the other subtype of secondary-HLH.

噬血细胞综合征（HLH）是一种多器官、多系统受累，并呈进行性加重伴免疫功能紊乱，产生炎性因子风暴，从而出现一系列临床症状的巨噬细胞增生性疾病。疾病可分为由于基因突变导致细胞功能异常的原发性HLH和继发于感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等的继发性HLH[1]。妊娠/产后出现HLH十分罕见，多数相关文献均为个案报道，且尚存在其他协同诱发HLH的病因/相关因素。Tumian等[2]总结既往报道过的共14例妊娠/产后HLH，及Samra等[3]总结的11例HLH患者中，均发现妊娠/产后HLH的最常见发病时间为妊娠中期。我们对本中心围产期（妊娠28周至产后7 d）发生HLH患者进行分析，来探究妊娠/产后HLH的发病高峰时间及可能的发病机制。另外，处于围产期的孕产妇，其各项检查指标本身即可能存在异常，这也给这一时期HLH的诊断带来了困难。此外，围产期作为孕产妇患病及死亡高危期，是否出现HLH这种严重的全身疾病时，预后会更差。为了探究以上问题，我们对围产期HLH患者进行临床观察，并对其临床资料进行分析。

对象与方法

1．研究对象：收集2011年1月至2016年10月首都医科大学附属北京友谊医院诊治的围产期HLH患者11例作为研究对象。

2．诊断标准：11例HLH患者发病时均处于围产期（妊娠28周至产后7 d），且符合HLH-2004诊断标准[4]：符合以下两条中任意一条即可诊断：①经分子生物学检查明确存在家族性/已知HLH遗传缺陷；②以下8条指标中符合5条：ⓐ发热：持续>7 d，体温≥ 38.5 °C；ⓑ脾大；ⓒ血细胞减少（累及外周血两系或三系），HGB<90 g/L，PLT<100×10⁹/L，中性粒细胞<1.0×10⁹/L且非骨髓造血功能减低所致；ⓓ高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3 mmol/L，纤维蛋白原<1.5 g/L；ⓔ在骨髓、肝、脾或淋巴结中找到噬血细胞；ⓕNK（自然杀伤）细胞活性降低或缺如；ⓖ铁蛋白≥500 µg/L；ⓗsCD25（可溶性白细胞介素2受体）升高。

3．临床观察指标：①患者一般情况：年龄、产次、发病时间、生产方式、病因/相关因素（即除妊娠外存在的可能引起HLH的因素，如感染、肿瘤、风湿免疫病等）；②实验室指标：血常规、肝功能指标，血清铁蛋白水平、纤维蛋白原水平、甘油三酯水平、噬血现象、NK细胞活性、可溶性CD25（sCD25）水平。

4．疗效评价标准：根据美国HLH协作组制定的疗效标准修订[5]–[6]，完全缓解（CR）定义为sCD25、铁蛋白、甘油三酯、血红蛋白、中性粒细胞计数、血小板以及ALT恢复正常范围。部分缓解（PR）定义为上述指标中至少2项及2项以上指标的改变符合下述要求：①治疗前中性粒细胞<0.5×10⁹/L者，治疗后提高100%以上并>0.5×10⁹/L；治疗前中性粒细胞（0.5~2.0）×10⁹/L者，治疗后提高100%以上并>2.0×10⁹/L；②血清铁蛋白水平较治疗前下降超过25%；③sCD25水平较治疗前下降超过三分之一；④治疗前ALT>400 U/L者，治疗后水平较前下降超过50%；治疗前ALT<400 U/L者，治疗后水平较前下降超过25%；符合CR和PR标准的患者治疗后体温均需恢复正常范围。

结果

1．一般资料：共纳入11例围产期HLH患者，中位年龄27（24~31）岁。初产妇9例，经产妇2例。5例产前发病（孕28~36周），其中1例自然分娩，4例行剖宫产终止妊娠；6例产后发病（产后1~7 d），其中自然分娩4例，剖宫产2例。6例患者存在其他病因/相关因素，其中感染（病毒感染2例，细菌、真菌、结核杆菌感染各1例）5例，1例患者诊断HLH后8个月，经颈部淋巴结病理活检确诊为血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤。

2．临床症状和实验室检查特征：发热，噬血现象及铁蛋白升高最为常见（11/11），其次为sCD25升高（7/8），NK细胞活性降低（6/8），纤维蛋白原或甘油三酯升高（9/11），脾大（9/11），外周血两系或三系减少（6/11），另有2例患者出现CNS症状/体征。其他检测结果显示，肝功能异常发生率较高，包括肝酶升高（10/11）和胆红素升高（8/11）。11例患者中10例行外周血EBV-DNA检测，其中2例拷贝数高于正常值。详见表1。

表1. 11例围产期噬血细胞综合征患者临床特点及实验室指标.

指标	例1	例2	例3	例4	例5	例6	例7	例8	例9	例10	例11
发热（体温>38.5 °C）	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1
中枢神经系统症状	0	0	0	0	0	1	1	0	0	0	0
脾大	1	1	0	1	1	1	0	1	1	1	1
WBC（×109/L）	2.0	5.9	2.7	4.0	4.6	3.4	2.5	3.1	1.9	3.8	2.8
HGB（g/L）	91	34	75	73	96	81	80	104	95	58	78
PLT（×109/L）	210	56	47	117	71	179	66	128	123	113	38
纤维蛋白原（g/L）	0.85	2.09	1.38	1.41	0.69	0.26	0.60	0.50	1.66	1.85	6.80
甘油三酯（mmol/L）	3.54	3.04	4.25	3.98	6.34	4.55	11.68	10.14	1.73	4.53	2.37
LDH（U/L）	1 261	5 293	427	830.4	685	782	4 605	1 272	920	927	423
ALT（U/L）	166	62	321	13	280	299	510	449	100	133	52
AST（U/L）	330	355	140	17	169	427	686	556	183	102	87
TBIL（µmol/L）	106.74	69.41	8.65	17.72	11.05	126.01	33.73	123.6	33.59	30.3	8.24
sCD25（ng/L）	-	32 220.8	6 457.8	38 908.4	-	22 000	-	44 000	44 000	5 486	6 868.8
噬血现象	有	有	有	有	有	有	有	有	有	有	有
血清铁蛋白（µg/L）	10 030	69 590	15 856	22 914	15 000	15 000	增高（具体不详）	22 805	>500	16 645	2 404.1
EBV检测结果	0	0	0	0	-	0	106拷贝/ml	0	0	0	102拷贝/ml
NK细胞活性	-	13.96	17.46	15.08	-	20.3	-	10.68	14.78	11.04	13.75

注：-：未检测

3．治疗及转归：初始治疗方面，5例产前发病患者，其中4例妊娠终止后开始初始治疗，治疗方案包括1例FD方案（糖皮质激素+氟达拉滨，因当时标准方案尚未普及），3例HLH-94/04方案，另1例因未终止妊娠，考虑到依托泊苷可能的致畸作用，故采用单药激素治疗；6例产后发病患者，初始治疗方案均为HL-94/04方案。11例接受初始治疗患者，7例达到CR/PR，4例未缓解（NR），总缓解（OR）率为63.6%。4例NR的患者中1例接受DEP方案挽救治疗，治疗后达PR；1例发现结核后经抗结核治疗达PR。剩余2例患者均在初治NR后病情进行性恶化，出现多脏器功能衰竭，无法进行进一步化疗。随访截至2017年2月28日，11例患者中2例死亡，该2例均为产后发病，均死于HLH进展及并发症，且均为初始诱导治疗NR且未行挽救治疗。

讨论

HLH是一种多器官、多系统受累，并呈进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病。其内在病因是在一种或多种因素作用下，引起患者免疫功能紊乱，产生炎性因子风暴，导致一系列临床表现[4]。妊娠但作为一个正常生理过程，该时期人体免疫功能出现一些变化，尤其当合并一些易感因素时，可以导致HLH的发生。既往报道中，普遍认为妊娠HLH多发生于妊娠早中期[2]–[3]，但我中心数据显示，围产期（妊娠28周至产后7 d）亦为HLH的高发期。既往报道的妊娠HLH多存在其他病因/相关因素，考虑可能的发病机制为：妊娠期患者存在免疫紊乱倾向，而其他病因/相关因素的合并打击导致了免疫反应高混乱，从而出现HLH，在我们总结的围产期HLH中，这亦是一种重要的发病形式。但同时，近一半的患者并没有相关因素，可能处于围产期的孕产妇更易出现免疫紊乱，从而不需要其他病因/相关因素刺激即可出现不可控的炎性因子风暴[7]–[8]。

此外，在既往报道中，妊娠早期发病的患者，其病因/相关因素中风湿免疫疾病很常见[9]，但本文的11例患者中，无合并风湿免疫疾病的患者。分析不存在相关因素的5例患者的可能发病机制：在妊娠中，Th1细胞分泌促炎性细胞因子，对母体本身的免疫防御反应至关重要；Th2细胞则分泌细胞因子协助母体对胎儿的免疫耐受[8]。子痫前期是母体T淋巴细胞对胎儿抗原识别失败，导致滋养层碎片等大量释放入血，引起Th1和Th2细胞所分泌的细胞因子失衡而产生相应症状[10]。妊娠期HLH的发生机制可能类似于子痫前期。与子痫前期发病有关的细胞因子包括Th1分泌的TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10、IFN-γ等，产程末期进入羊水中促进分娩的细胞因子包括IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α，而这些细胞因子中很多均被发现与HLH发病密切相关[11]，但遗憾的是在本研究中未完善羊水细胞因子等检查，待续进一步研究。

另外，在本研究中，感染仍为最常见的妊娠外病因/相关因素，由此可推测：围产期孕产妇因其免疫功能尚未恢复正常，更易出现感染，因此发生HLH的风险就大大增加。可能的内在机制：在正常妊娠中，因机体需接受外来物（婴儿），所以T细胞辅助细胞从Th1占优势转变为Th2细胞占优，因此更易出现感染[9]，而当出现感染时，Th1细胞不能有效行使细胞免疫功能，则会导致巨噬细胞因替代Th1行使免疫功能而大量激活，引起细胞因子风暴，从而出现HLH的表现。此外，值得注意的是，在本研究中9例患者为初产妇。初产妇相较于经产妇可能对胎儿的免疫耐受更差，从而更易出现免疫失调。

实验室检查结果显示，噬血现象及铁蛋白升高最常见，其次为NK细胞活性降低、sCD25升高。外周血常规变化的阳性率较低，原因可能为：①2例细菌/真菌感染病例的白细胞均不低于正常值，而在围产期HLH中此类非病毒感染占有相当的地位，因此，病因谱的不同可能是导致血常规变化差异的原因。②围产期孕妇存在白细胞应激性升高，全身高凝状态等，因此可能有较高的血常规基数。NK细胞活性降低虽然作为HLH-04诊断标准中的一项，实际临床观察中阳性率却不高，主要原因为：①目前对NK细胞活性的检测方法复杂，难以推广，部分医疗机构无法进行该项检测，导致实际检测率以及检出率不高；②NK细胞活动检测方法多样，不同的检测方法、不同的标准值[12]、不同的精准度等问题，导致NK细胞活性降低阳性率不足够稳定。围产期HLH出现NK细胞活性降低相对常见，可能与围产期孕产妇本身免疫功能异常相关。

目前尚无妊娠/产后HLH的标准治疗方案。本研究中，多数为妊娠结束后开始治疗。对于孕期发病的HLH患者，终止妊娠后使用HLH94/04方案治疗看似最为安全有效。但实际上，许多文献报道孕期发病的HLH在终止妊娠后即获得缓解[9],[13]–[14]，并长期存活无复发。但在本研究中的孕期发病的病例，终止妊娠均无效。除就诊于我中心患者本身疾病程度较重外，围产期患者的炎性因子风暴较孕期其他时间更重，通过终止妊娠难以缓解，似乎是可能的一种解释。这可能提示着孕期不同发病时期的不同治疗策略问题。随着现代医疗水平的提高，以及患者本身对于保胎的期望值的增高，将终止妊娠作为一种治疗手段可能存在一定弊端。既往报道中，有的病例并未终止妊娠，单用大剂量激素即获得缓解并成功产下足月儿[15]。在本研究中，有1例患者于未终止妊娠情况下试用单药激素治疗，虽然并未获得缓解，但该种在对孕妇及胎儿无显著不良影响的前提下尝试治疗，尽量延长孕周，已成为未来妊娠HLH的治疗方向[3]。在转归方面，死亡的2例患者均有中枢神经系统受累表现。神经系统受累是HLH的预后不良因素[16]，这提示该2例患者发病时HLH即已进展至晚期，最终该2例患者死于HLH进展。总体上，围产期HLH使用国际标准方案化疗后缓解率高，与既往报道中的妊娠/产后HLH预后基本相符[15]。

综上，围产期作为妊娠及产后的特殊时期，在该时期发生HLH多见，且常常无其他合并症。围产期HLH仍依照目前HLH-2004国际标准诊断，但存在许多疑点。治疗上，目前没有统一的国际标准，但在终止妊娠后使用HLH的国际标准治疗方案可取得较好的疗效。总体上，围产期HLH的预后较好。临床上仍需对更多围产期HLH病例进行观察与总结，从而对该疾病有更全面的认知。