Abstract
目的
比较IPI、美国国家综合癌症网络IPI（NCCN-IPI）及年龄调整的IPI（aa-IPI）三种预后分层模型在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中的预后分层能力。
方法
回顾性分析2003年1月至2012年12月311例初治DLBCL患者资料，根据治疗方案将患者分为CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案及利妥昔单抗（R）-CHOP方案组，分别采用IPI、NCCN-IPI及aa-IPI对DLBCL患者进行危险度分层。采用Harrell's C统计评价不同模型的预后分层能力。
结果
①311例患者中接受CHOP方案治疗者128例，接受R-CHOP方案治疗者183例。②CHOP方案组患者的5年总生存（OS）率结果显示，aa-IPI（71.0%对25.0%，P<0.001）、NCCN-IPI（59.7%对26.8%，P<0.001）和IPI（47.6%对36.6%，P=0.003）均能区分中低危和中高危组患者，但前两者区分效果似乎更佳；而R-CHOP方案组，NCCN-IPI拥有更好的预后分层能力，其低危、中低危、中高危患者的5年OS率分别为96.0%、83.0%、66.5%（P=0.009）。③Harrell's C分析结果显示，IPI、NCCN-IPI及aa-IPI预测接受CHOP方案者OS的一致性指数（C-index）分别为0.546、0.667、0.698；预测接受R-CHOP方案者OS的C-index分别为0.611、0.654、0.695。④在≤60岁患者中，IPI、NCCN-IPI、aa-IPI预测接受CHOP方案者OS的C-index分别为0.534、0.675、0.698；预测接受R-CHOP方案者OS的C-index分别为0.584、0.648、0.695。
结论
NCCN-IPI对于接受利妥昔单抗联合化疗的DLBCL患者有较好的预后分层能力，而aa-IPI对于较年轻的DLBCL患者预后分层能力可能更佳。
Keywords: 淋巴瘤，大B细胞，弥漫性, 预后指数, 预后
Abstract
Objective
To explore the prognostic value of the international prognostic index (IPI), the national comprehensive cancer network IPI (NCCN-IPI) and the age-adjusted IPI (aa-IPI) in diffuse large B cell lymphoma.
Methods
A total of 311 patients with de novo diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) diagnosed from 2003 to 2012 in Nanfang hospital were included. All patients were divided into CHOP (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and prednisone) and R-CHOP (rituximab, CHOP) groups. Survival analysis was compared among IPI, NCCN-IPI and aa-IPI models. Discrimination of three different prognostic models was assessed using the Harrell's C statistic.
Results
A total of 311 patients were analyzed. Among them, 128 patients were treated with CHOP regimen and other 183 patients were treated with R-CHOP regimen. In CHOP groups, both NCCN-IPI (5-year OS: 59.7% vs 26.8%, P<0.001) and aa-IPI (5-year OS: 71.0% vs 25.0%, P<0.001) showed better risk stratification for low-intermediate and high-intermediate group than the IPI (5-year OS: 47.6% vs 36.6%, P=0.003). However, in the patients treated with R-CHOP, NCCN-IPI showed better risk stratification in low, low-intermediate, high-intermediate groups (5-year OS: 96.0% vs 83.0% vs 66.5%, P=0.009). According to the Harrell's C statistic, C-index of IPI, NCCN-IPI and aa-IPI for overall survival (OS) were 0.546, 0.667, 0.698 in CHOP group and 0.611,0.654, 0.695 in R-CHOP group respectively. In patients younger than 60 years old, C-index of IPI, NCCN-IPI and aa-IPI for OS were 0.534, 0.675, 0.698 in CHOP group and 0.584, 0.648, 0.695 in R-CHOP respectively.
Conclusion
The NCCN-IPI is more powerful than IPI and aa-IPI in DLBCL patients receiving R-CHOP. aa-IPI is a preferable model in predicting prognosis than IPI and NCCN-IPI in anthracycline-based chemotherapy without rituximab.
Keywords: Lymphoma, large B-cell, diffuse; Prognostic index; Prognosis
弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）中最常见的亚型[1]。我国DLBCL的发病率较国外更高，约占NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%[2]。利妥昔单抗联合化疗的广泛应用在显著改善DLBCL预后的同时，也影响了DLBCL的预后分层指标[3]–[6]。IPI作为DLBCL最常用的预后分层指标，在利妥昔单抗时代，其甄别危险分层的能力明显受限[7]。为此在IPI的基础上，逐渐发展出年龄调整的IPI（Age adjusted IPI，aa-IPI）和美国国家综合癌症网络IPI（National comprehensive cancer network-IPI，NCCN-IPI）用于DLBCL的预后分层。然而对于IPI、aa-IPI和NCCN-IPI三种预后分层模型哪种更适合于我国DLBCL患者尚无报道。在本研究中我们回顾性分析了本院收治的311例初治DLBCL患者的临床资料，评价IPI、aa-IPI及NCCN-IPI的预后分层能力。
病例与方法
1．病例：本研究纳入2003年1月至2012年12月本院诊治的311例初发DLBCL患者，所有患者均经淋巴结或淋巴结外侵犯部位病理组织活检确诊为DLBCL，并依据WHO 2008年淋巴造血系统肿瘤分类标准进行诊断[8]，排除HIV感染、特殊类型的DLBCL（包括原发纵隔、中枢神经系统、血管内或睾丸淋巴瘤）、转化的NHL及移植后淋巴细胞增殖性疾病等。
2．方法：收集患者的年龄、性别、生化指标、病理组织学特征、免疫组化、影像学及骨髓检查等资料。根据患者接受的治疗方案分为CHOP和R-CHOP方案组。所有患者均接受6~8个疗程化疗。CHOP方案具体为：环磷酰胺750 mg/m2，第1天；多柔比星40~50 mg/m2或吡柔比星40~50 mg/m2或脂质体多柔比星25~30 mg/m2，第1天；长春新碱1.4 mg/m2（最大剂量2 mg）或长春地辛2.8 mg/m2，第1天；泼尼松100 mg/m2，第1~5天。R-CHOP方案是在CHOP方案基础上联合利妥昔单抗（375 mg/m2，第0天）。
3．预后分层模型：临床分期参照Ann Arbor分期标准[9]。所有患者分别采用IPI、NCCN-IPI、aa-IPI对预后进行判断[10]–[11]，其评分下的危险分层详见表1。
表1. IPI、美国国家综合癌症网络IPI（NCCN-IPI）及年龄调整的IPI（aa-IPI）评分下的危险分层.
| 组别 | IPI评分 | NCCN-IPI评分 | aa-IPI评分 |
| 低危组 | 0～1分 | 0～1分 | 0分 |
| 中危组 | 2分 | 2～3分 | 1分 |
| 中高危组 | 3分 | 4～5分 | 2分 |
| 高危组 | 4～5分 | 6～8分 | 3分 |
4．统计学处理：应用SPSS17.0软件进行统计学分析。非正态分布计量资料用中位数表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。生存分析采用Kaplan-Meier曲线法，生存率的比较采用Log-rank检验；总生存（OS）期定义为确诊日至患者死亡或末次随访的间隔时间。无事件生存（EFS）期定义为确诊日至疾病进展、复发、死亡或末次随访的间隔时间。采用Harrell's C统计评价模型的预后分层能力。以P<0.05（双侧）为差异有统计学意义。
结果
1．临床特征：311例患者中，男199例，女112例，男女比例1.77∶1，中位年龄49（13~81）岁。≤60岁者241例（77.5%）；Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期者191例（61.4%）；LDH升高者161例（51.8%）；ECOG评分≥2分者94例（30.2%）；结外累及>1处者151例（48.6%）。性别、年龄、Ann Arbor分期、ECOG评分、LDH水平及结外累及数在CHOP组及R-CHOP组差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表2）。
表2. 311例初治弥漫大B淋巴瘤患者的临床特征[例（%）].
| 临床特征 | 总体（311例） | CHOP组（128例） | R-CHOP组（183例） | Z值 | P值 |
| 性别 | −1.415 | 0.157 | |||
| 男 | 199（64.0） | 76（59.4） | 123（67.2） | ||
| 女 | 112（36.0） | 52（40.6） | 60（33.8） | ||
| 年龄（岁） | −0.499 | 0.618 | |||
| ≤60 | 241（77.5） | 101（78.9） | 140（76.5） | ||
| >60 | 70（22.5） | 27（21.1） | 43（23.5） | ||
| Ann Arbor分期 | −1.799 | 0.072 | |||
| Ⅰ~Ⅱ | 120（38.6） | 57（44.5） | 63（34.4） | ||
| Ⅲ~Ⅳ | 191（61.4） | 71（55.5） | 120（65.6） | ||
| LDH比值 | −0.061 | 0.952 | |||
| ≤1 | 150（48.2） | 62（48.4） | 88（48.1） | ||
| >1 | 161（51.8） | 66（51.6） | 95（51.9） | ||
| ECOG评分 | −0.203 | 0.863 | |||
| <2 | 217（69.8） | 90（70.3） | 127（69.4） | ||
| ≥2 | 94（30.2） | 38（29.7） | 56（30.6） | ||
| 结外累及数 | −1.117 | 0.264 | |||
| <2 | 160（51.4） | 61（47.7） | 99（54.1） | ||
| ≥2 | 151（48.6） | 67（52.3） | 84（45.9） | ||
| IPI评分 | −0.622 | 0.534 | |||
| 低危 | 94（30.2） | 41（32.0） | 53（29.0） | ||
| 中低危 | 96（30.9） | 42（32.8） | 54（29.5） | ||
| 中高危 | 74（23.8） | 23（18.0） | 51（27.9） | ||
| 高危 | 47（15.1） | 22（17.2） | 15（13.7） | ||
| NCCN-IPI评分 | −0.757 | 0.449 | |||
| 低危 | 55（17.7） | 24（18.8） | 31（16.9） | ||
| 中低危 | 139（44.7） | 59（46.1） | 80（43.7） | ||
| 中高危 | 106（34.1） | 41（32.0） | 65（35.5） | ||
| 高危 | 11（3.5） | 4（3.1） | 7（3.8） | ||
| aa-IPI评分 | −1.407 | 0.159 | |||
| 低危 | 52（21.6） | 25（24.8） | 27（19.3） | ||
| 中低危 | 72（29.9） | 34（33.7） | 28（27.1） | ||
| 中高危 | 82（34.9） | 27（26.7） | 55（39.3） | ||
| 高危 | 35（14.5） | 15（14.9） | 20（14.3） |
注：ECOG评分：美国东部肿瘤协作组体力状态评分；NCCN-IPI：美国国家癌症网络IPI；aa-IPI：年龄调整的IPI；CHOP方案：环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松；R-CHOP方案：利妥昔单抗+CHOP方案
2．治疗与疗效：在311例患者中，128例接受CHOP治疗、183例接受R-CHOP治疗。R-CHOP组中13例患者接受了造血干细胞移植一线巩固治疗。CHOP组和R-CHOP组患者的5年OS率（54.3%对79.3%，χ2=21.604，P<0.001）及EFS率（44.7%对66.9%，χ2=15.105，P<0.001）差异有统计学意义。
3．不同预后分层模型的患者分布：在CHOP、R-CHOP组患者中，根据IPI、NCCN-IPI、aa-IPI评分各危险组患者的分布差异均未见统计学意义（P值均>0.05）（表2）。
4．预后分析：CHOP方案组患者的5年OS率统计结果显示，aa-IPI（71.0%对25.0%，P<0.001）、NCCN-IPI（59.7%对26.8%，P<0.001）和IPI（0.47.6%对36.6%，P=0.003）均能较好地区分中低危和中高危组患者，但前两者区分效果似乎更佳（图1）。在R-CHOP方案组中，NCCN-IPI较IPI、aa-IPI拥有更好的预后分层能力，其低危组、中低危组、中高危组患者的5年OS率分别为96.0%、83.0%、66.5%（P=0.009）（图2）。
图1. 接受CHOP方案治疗患者不同预后分层模型危险分层后的总生存（A~C）和无事件生存（D~F）曲线.
IPI评分（A、D）；美国国家癌症网络IPI评分（B、E）；年龄调整的IPI评分（C、F）
图2. 接受R-CHOP方案治疗患者不同预后分层模型危险分层后的总生存（A~C）和无事件生存（D~F）曲线.
IPI评分（A、D）；美国国家癌症网络IPI评分（B、E）；年龄调整的IPI评分（C、F）
5．不同模型的预后分层能力比较：Harrell's C分析结果显示，在所有患者中，无论是接受CHOP方案还是接受R-CHOP方案，NCCN-IPI预测OS、EFS的一致性指数（C-index）均高于IPI（表3）。在≤60岁患者中，针对接受CHOP方案者，IPI、NCCN-IPI、aa-IPI预测OS的C-index分别为0.534、0.675、0.698，预测EFS的C-index分别为0.678、0.557、0.704；针对接受R-CHOP方案者，预测OS的C-index分别为0.584、0.648、0.695，预测EFS的C-index分别为0.570、667、0.664；aa-IPI的危险评估能力可能较IPI、NCCN-IPI更佳。
表3. 不同预后模型根据Harrell's C统计的生存预测比较.
| 预后模型 | CHOP方案 |
R-CHOP方案 |
||||
| C-index | 95%CI | P值 | C-index | 95%CI | P值 | |
| 总生存 | ||||||
| IPI评分 | 0.546 | 0.457～0.635 | <0.001 | 0.611 | 0.506～0.716 | <0.001 |
| NCCN-IPI评分 | 0.667 | 0.582～0.752 | <0.001 | 0.654 | 0.552～0.755 | <0.001 |
| aa-IPI | 0.698 | 0.598～0.798 | <0.001 | 0.695 | 0.572～0.817 | <0.001 |
| 无事件生存 | ||||||
| IPI评分 | 0.564 | 0.486～0.643 | <0.001 | 0.573 | 0.495～0.652 | <0.001 |
| NCCN-IPI评分 | 0.667 | 0.591～0.742 | <0.001 | 0.648 | 0.572～0.724 | <0.001 |
| aa-IPI评分 | 0.704 | 0.615～0.793 | <0.001 | 0.664 | 0.572～0.756 | <0.001 |
注：C-index：一致性指数；NCCN-IPI：美国国家癌症网络IPI；aa-IPI：年龄调整的IPI；CHOP方案：环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松；R-CHOP方案：利妥昔单抗+CHOP方案
讨论
利妥昔单抗联合化疗的广泛应用对IPI在DLBCL中的预后分层能力提出了极大的挑战，为此先后发展出aa-IPI及NCCN-IPI。但是目前国内尚无关于三者在DLBCL中预后分析能力的评价。
自1993年正式提出以来，IPI广泛应用于评价DLBCL的危险分层已有20余年。其通过年龄、LDH、ECOG评分、Ann Arbor分期、结外累及数目5个指标将患者分为低危、中低危、中高危及高危4个危险组，5年OS率分别为84.5%、70.1%、53.1%和64.2%[10]。在本研究中我们采用IPI分层方法对R-CHOP方案组患者的预后情况进行分析，低危组与中低危组、中高危组与高危组的5年OS率差异无统计学意义，与Ngo等[12]的研究结果一致。提示利妥昔单抗时代，IPI并不足以将预后不同的DLBCL区分开来。
针对≤60岁的年轻患者，欧美工作组同时还提出了aa-IPI评分系统[10]，仅纳入LDH、ECOG评分、Ann Arbor分期三个因素进行危险分层。我们根据aa-IPI评分系统对接受CHOP方案治疗的患者进行危险分层，低危、中低危、中高危及高危患者的5年OS率分别为85.3%、71.0%、25.0%和30.0%，与上述结果大致相同。国内目前尚无aa-IPI评分用于DLBCL预后分层的报道。我们的研究结果显示，对于接受CHOP方案治疗的DLBCL患者，aa-IPI能够很好地区分低危、中低危及中高危患者，结果与Ngo等[12]的报道相似。Harrell's C统计显示，针对接受CHOP方案者，aa-IPI预后分层能力优于IPI及NCCN-IPI，与生存分析结果一致。GELA和MInT试验均证实利妥昔单抗可明显改善老年和年轻低危患者的预后。对于接受R-CHOP方案者，尽管Harrell's C统计显示aa-IPI的危险评估能力可能较IPI、NCCN-IPI更佳，但根据aa-IPI评分的低危、中低危、中高危及高危患者的5年OS率分别为94.1%、88.2%、76.7%和58.5%，提示利妥昔单抗的应用使aa-IPI对危险分层的甄别能力受限。
Zhou等[11]于2014年在原有IPI的基础上，进一步改进提出NCCN-IPI模型，其特点为：①年龄细化。研究显示随着年龄的增长，DLBCL基因变异（例如：MYC、Bcl-2、Bcl-6等）也随之累积。Zhou等[11]的研究数据显示年龄与生存呈一定的线性关系，且以年龄≤40岁为基线，15~20岁为增幅拟合的模型最佳。②LDH标准化。仅将LDH分为正常及升高，无法精确反映患者的肿瘤负荷。有研究结果显示LDH升高倍数与生存明显相关[13]。③结外部位具体化，主要包括骨髓、中枢神经系统、胃肠道及肺等重要器官对生存影响较大。在本研究中我们采用NCCN-IPI评分，各危险组患者的分布比例为17.7%、44.7%、34.1%、3.5%。R-CHOP方案治疗组中，基于NCCN-IPI划分的低危、中低危及中高危组患者5年OS率分别为92.0%、85.0%、67.0%（高危组因例数过少难以得出结果），与Zhou等[11]报道的研究结果相似。
Harrell's C统计由Harrell等[14]于1982年提出，用于有删失情况下比例风险回归模型的风险预测能力评价。该值范围由0到1，其值越大说明模型的预测能力越强。该方法自提出以来，在肿瘤预后、基因等领域被广泛应用[15]–[16]。Harrell's C统计中C-index 0.50~0.70为较低准确度，0.71~0.90为中等准确度，高于0.9为高准确度。本研究中我们使用Harrell's C统计进一步评价IPI、NCCN-IPI、aa-IPI在DLBCL中预后分层能力，尽管在CHOP及R-CHOP方案组NCCN-IPI、IPI的C-index基本均低于0.70，准确度较低，但两组NCCN-IPI及aa-IPI预测OS及EFS的C-index均明显高于IPI，其结果与生存分析结果一致。
综上，NCCN-IPI对于接受利妥昔单抗联合化疗的DLBCL患者具有更好的预后分层能力，而对于单纯化疗的较年轻DLBCL患者，aa-IPI的预后分层能力更佳。但是我们必须注意到，不同IPI分层仅仅基于不同临床特征来评价患者的预后，并不能反应DLBCL的分子生物学特征[12]。综合宿主、肿瘤分子生物学特性及其治疗反应等多种综合指标才能更好的对DLBCL进行预后分层。年轻高危的患者目前尚无标准治疗方案，如何精准地识别这部分群体是指导治疗方案选择的关键。
Funding Statement
基金项目：国家自然科学基金（81600165、81670183）
Fund program: National Natural Science Foundation of China (81600165, 81670183)
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