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. 2018 Sep;39(9):790–792. [Article in Chinese] doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2018.09.019

铁稳态的维持及铁代谢相关疾病

Iron homeostasis and iron-related disorders

李 红敏 1, 龙 章彪 1, 韩 冰 1,
Editor: 刘 爽1
PMCID: PMC7342264  PMID: 30369196

铁是人体必需的微量元素,健康成人体内总铁含量为3~5 g,其中70%为血红素铁,分布在血红蛋白及肌红蛋白中,其余大多数以铁蛋白或含铁血红素的形式储存在肝细胞及网状内皮细胞中。一个健康成人每日可从饮食中摄取铁1~2 mg,而每日用于血红蛋白合成铁则高达20~25 mg。为弥补此不足,机体铁处于一个不断吸收、利用、储存、循环的动态平衡中,即铁稳态。该稳态失衡可导致铁代谢相关疾病的发生,包括铁过载性疾病及铁限制性疾病。铁稳态的维持依赖于机体复杂而精细的调节,近二十年来,随着对铁调素(hepcidin)及一系列铁调节相关蛋白的认识,铁代谢的生理及分子学机制被初步阐明,以hepcidin为靶点的治疗策略也在尝试中。我们从整体及细胞水平上阐述铁稳态的维持及调节,并对常见的铁代谢相关疾病及潜在的以hepcidin为靶点的治疗策略介绍如下。

一、铁的吸收、转运

食物中铁的吸收主要发生在十二指肠及近端小肠,非血红素铁的吸收主要依赖于二价金属离子转运蛋白1(divalent metal ion transporter 1,DMT-1),在十二指肠细胞色素B(duodenal cytochrome B,DcytB)及其他可能还原剂作用下,食物中Fe3+被还原为Fe2+,经DMT-1进入肠上皮细胞。食物中血红素铁进入小肠上皮细胞的过程尚未被完全揭示,有证据显示血红素的吸收依赖于受体介导的细胞内吞作用。进入小肠细胞的血红素在细胞内血红素加氧酶的作用下降解,释放出Fe3+参与下一步生理活动。进入小肠细胞的铁经基底膜铁输出蛋白(ferroportin,FPN)进入循环系统,以Fe3+形式与转铁蛋白(transferrin)结合输送到全身各处。此过程依赖于多铜铁氧化酶,可将Fe2+氧化为Fe3+,包括血浆铜蓝蛋白及其膜结合同系物膜铁转运辅助蛋白(hephaestin),后者被认为是肠上皮细胞主要的铁氧化酶。在铁储备充足的情况下,部分以铁蛋白的形式储存于细胞内随脱落的肠上皮细胞排出体外。

循环中携带铁原子的转铁蛋白与靶细胞表面特异的转铁蛋白受体(TFR)结合,通过网格蛋白介导的内吞作用进入靶细胞。质子流入所引起的内体酸化导致Tf-TFR1复合物发生构象转化而解离,同时释放出Fe3+,后者在细胞内铁还原酶的作用下转化为Fe2+,经DMT-1穿过内体膜进入胞质。除Tf-TFR1途径外,近年研究发现未与转运蛋白结合的铁(non-transferrin-bound iron,NTBI)可经一种膜金属转运蛋白SLC39A14(也称ZIP14)转运进入肝脏或胰腺细胞,可能是引起组织铁过载的重要机制。也有证据显示铁蛋白也可与前体红细胞表面铁蛋白受体结合将铁传递至细胞内。血管内溶血时,游离血红蛋白可与循环中珠蛋白结合而被肝细胞摄取,该途径可一定程度避免机体内铁的丢失。根据靶细胞类型及代谢需要,进入细胞内的铁可参血红素合成、线粒体呼吸等生理活动,或以铁蛋白的形式储存。

二、细胞内铁稳态

铁蛋白是细胞内铁的主要储存形式,也是细胞内铁稳态的重要组成部分。它将铁原子包裹在由24个亚基排列组成的含有大中心腔的球性壳内,将可损伤细胞的铁离子与细胞内结构隔离开,同时形成细胞内铁库供生物学利用,一个铁蛋白分子最多可容纳4 500个铁原子。

目前关于细胞内铁稳态的维持较为熟知的是铁反应原件(iron responsive elements,IRE)/铁调节蛋白(iron regulatory proteins,IRP)调节机制,在转录后水平发挥调节作用。IRE是存在于目标mRNA的一个高度保守的核苷酸序列,与IRP结合形成发夹结构,所产生的效应取决于该原件在目标mRNA中所处位置。在编码铁蛋白、FPN、ALAS2等mRNA中,IRE存在于5′ UTR,与IRP结合导致翻译终止。而在TFR1、DMT-1等mRNA中,IRE存在于3′ UTR,与IRP结合增加mRNA稳定性。当细胞内铁缺乏时,IRP与铁蛋白、FPN、ALAS2等mRNA 5′ UTR结合导致翻译终止,减少细胞内铁的储存、输出及利用;同时,与TFR1、DMT-1等mRNA 3′ UTR结合,保护目标mRNA免被降解,从而增加了细胞的铁摄取。反之,当细胞内铁富足时,IRP不与IRE结合,增加细胞内铁的利用、储存及输出而减少铁摄取,维持细胞内铁在合适浓度范围内。

IRP是胞质内可溶性蛋白,其活性随细胞内铁水平改变。哺乳动物细胞内有两种铁调节蛋白,IRP1及IRP2。IRP1是一种双功能酶,在细胞内铁富足的情况下,IRP1获得铁硫簇,发挥乌头酸酶活性,参与线粒体呼吸。而当细胞内铁不足时,IRP1失去铁硫簇,与IRE结合,参与细胞内铁稳态的调节。不同于IRP1,IRP2没有铁硫簇,不具有乌头酸酶活性,其活性通过泛素介导的蛋白降解途径调节。E3泛素连接酶复合物包含一个F-box蛋白,即FBXL5,含有可与铁及氧结合的蚯蚓血红蛋白区。当细胞缺铁或缺氧时,FBXL5稳定性降低,使E3泛素连接酶复合物活性下降,减少IRP2降解,从而使得更多IRP2与与IRE结合。近年研究表明,IRP1及IRP2功能上互为补偿,又各有侧重。IRP2基因敲除小鼠(IRP2−/−)表现出小细胞低色素性贫血及神经退行性症状,提示其在神经系统及红系造血中的重要作用。而IRP1−/−小鼠表现出红细胞增多症且缺铁饮食会使该症状进一步加重,提示其可能在维持系统性铁稳态及红细胞生成间的平衡方面发挥重要作用。同时,IRP1在心肺系统中的作用也被初步探讨。

三、系统性铁稳态

系统性铁稳态维持依赖于肝细胞分泌的小分子蛋白质——铁调素,其与靶细胞膜表面FPN结合导致FPN内化、降解,从而减少铁输出至循环中。主要的铁输出细胞包括:①脾脏巨噬细胞,为衰老红细胞中铁再利用场所。②肝脏细胞,主要的铁储存场所。③小肠细胞,食物铁吸收场所。机体铁储备丰富时,肝脏合成hepcidin增加,导致肠道铁吸收减少、干细胞及脾脏巨噬细胞铁输出减少;反之,机体缺铁时,肝脏合成hepcidin减少,通过上述途径铁输出增多。

肝脏合成hepcidin的量受多种因素的影响,包括机体铁状态、炎症、缺氧/贫血、红细胞生成活动等。其中,机体铁状态调节hepcidin表达的机制较为复杂,尚未被完全阐明,包括BMP/SMAD蛋白信号通路和依赖TFR2的信号通路。肝窦状内皮细胞分泌的BMP6与肝细胞表面BMP受体(BMPR)结合,导致SMAD蛋白磷酸化,激活hepcidin编码基因HAMP启动子,使hepcidin表达量增加。HJV是由糖基磷脂酰肌醇(GPI)连接的细胞表面蛋白,其作为共受体与BMPR形成复合物,扩大BMP6与受体之间的结合效应。HJV基因HFE2突变可导致青少年血色病。

TFR2主要在肝脏表达,伴有TFR2基因突变的小鼠及人患有严重的血色病且hepcidin水平极低,提示其在hepcidin调节中的重要作用。HFE基因定位于人1q21染色体,其突变可导致严重的血色病,且HFE基因敲除小鼠hepcidin水平降低。研究发现,HFE可能通过与TFR2结合形成复合物发挥作用。在肝细胞系和原代细胞进行的研究发现,TFR2对hepcidin的调控还需要转铁蛋白及血清的参与。提示TFR2/HFE复合物可能通过感知血清中转铁蛋白结合铁发挥调控作用。TFR2/HFE复合物调控hepcidin表达的具体机制尚未阐明,可能与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的激活有关。

四、铁代谢相关疾病

铁稳态调节机制的核心是hepcidin-FPN轴,任何影响hepcidin-FPN轴失衡的因素均会导致铁代谢相关疾病的产生。铁代谢相关疾病分为原发性与继发性两大类。原发性是指由铁代谢调控相关基因突变而引起的铁代谢紊乱,包括遗传性血色病(HH)、铁难治性缺铁性贫血(IRIDA)(表1)。继发性是由铁摄入不足、炎症、红细胞生成活动等继发性因素所致铁代谢紊乱,包括缺铁性贫血(IDA)、炎症性贫血(AI)、地中海贫血、肾性贫血等(表2)。

表1. 原发性铁代谢相关疾病.

疾病 致病基因 表现形式 遗传方式
HH 1型 HFE hepcidin减低 AR
HH 2A型 HFE2(HJV) hepcidin减低 AR
HH 2B型 HAMP hepcidin减低 AR
HH 3型 TFR2 hepcidin减低 AR
HH 4A型 SLC40A1 FPN功能缺失 AD
HH 4B型 SLC40A1 FPN功能增强 AD
IRIDA TMPRSS6 hepcidin升高 AR

注:HH:遗传性血色病;IRIDA:铁剂难治性缺铁性贫血;hepcidin:铁调素;FPN:铁输出蛋白;AR:常染色体隐性遗传;AD:常染色体显性遗传

表2. 继发性铁代谢相关疾病.

疾病 贫血特点 血清铁 转铁蛋白饱和度 铁蛋白 铁调素
缺铁性贫血 小细胞低色素 减低 减低 减低 减低
炎症性贫血 小细胞低色素 减低 减低 升高 升高
地中海贫血 小细胞低色素 升高 升高 升高 减低
肾性贫血 正细胞正色素 正常 正常 升高 升高

1.HH:HH是由于铁代谢调控相关基因突变所致机体铁过载,大量沉积在肝脏、胰腺、心脏等器官,引起相应器官肿大及功能障碍。根据受累基因的不同分为不同亚型,各种类型HH相应基因突变见表1

2.IRIDA:IRIDA是一种以小细胞低色素为特征的常染色体隐形遗传病。表现为血清铁降低、铁蛋白增加、hepcidin水平增高。其发病机制为编码跨膜丝氨酸蛋白酶(matriptase-2,又称TMPRSS6)的基因发生突变,导致matriptase-2失活。matriptase-2是存在于肝细胞表面的丝氨酸蛋白酶,其活化后可裂解HJV,解除其在BMP/SMAD信号通路中的扩大效应。该酶失活后HJV清除障碍,导致BMP/SMAD信号通路持续增强,hepcidin过度表达。

3.继发性铁代谢相关疾病:IDA是由于铁摄入不足或丢失过多导致机体总铁量下降不足以满足红细胞生成活动所需而引起的贫血。肝细胞中铁感知蛋白(BMP6、TFR2、HFE等)下调BMP/SMAD或依赖TFR2的信号通路,使hepcidin表达下降,通过FPN将更多铁输送至循环中。临床表现为血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度均下降。

AI也称慢性病贫血,在感染、慢性炎症和肿瘤性疾病状态下,机体产生过多的IL-6,通过与受体结合激活JAK2/STAT信号通路,磷酸化的STAT与HAMP启动子上的位点结合,启动HAMP的转录、翻译过程,导致hepcidin产生增加。临床表现为小细胞低色素性贫血、血清铁下降、铁蛋白增高。

地中海贫血是一系列以无效红细胞生成为特征的疾病的铁代谢异常的典型代表,包括骨髓增生异常综合征(MDS)、先天性红细胞生成异常性贫血(CDA)等。由于无效造血致骨髓代偿性增生,红系前体细胞释放大量调节因子,包括转化生长因子家族(TGF)中GDF15、TWSG1及ERFE,这些因子使得HAMP表达下调,hepcidin产生减少,机体铁过载。

肾性贫血是由于肾小管功能障碍致红细胞生成素(EPO)分泌减少所导致的贫血。慢性肾功能不全(CKD)患者体内hepcidin水平增高。相关研究显示EPO没有直接调控hepcidin表达的作用。CKD患者hepcidin水平增高是由于经尿排泄减少及机体本身炎症状态所致,但可一定程度导致铁蛋白增加。

五、以hepcidin为靶点的治疗策略

Hepcidin在铁代谢调节机制中的核心作用使其成为潜在的治疗靶点。作为hepcidin类似物,Minihepcidin含有FPN结合区,在β地中海小鼠模型中具有生物活性,可改善小鼠的无效造血、贫血及铁过载。通过反义寡核苷酸技术降低Hfe−/−血色病小鼠的matriptase-2 mRNA水平,可获得较好治疗效果。炎症和恶性肿瘤通常与高hepcidin水平有关,导致严重贫血。通过下调JAK2/STAT信号途径,IL-6单抗Siltuximab可明显改善Castleman病(CD)患者的贫血症状,同时患者hepcidin水平显著下降。Hepcidin高亲和力拮抗剂NOX-H94的初步临床试验显示了较好的疗效及安全性。最近的研究发现,用于骨髓纤维化治疗的JAK1/2激酶抑制剂Momelotinib可通过影响BMP/SMAD信号通路下调HAMP表达,使慢性病贫血小鼠血红蛋白恢复至正常水平。其他以hepcidin-FPN轴为靶标的hepcdin拮抗剂也在研制中。

六、结论

铁稳态的维持有赖于机体各个层面铁调节机制的正常运作,细胞内铁代谢途径及其潜在的分子学机制有待进一步研究。系统性铁调节的核心为hepcidin-FPN轴,围绕该核心的一系列铁代谢相关疾病已被认识。目前,以hepcidin为靶点的治疗策略也在不断尝试中,这有望为HH及AI患者提供更有效的治疗途径。


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