Abstract
目的
评估国产伊马替尼（格尼可）与原研伊马替尼（格列卫）治疗初诊慢性期慢性髓性白血病（CML-CP）的疗效和安全性。
方法
回顾性分析2013年6月至2016年3月期间诊断的323例≥18岁初诊CML-CP患者的临床资料，格列卫组205例，格尼可组118例，起始剂量均为400 mg/d。两组患者基线情况差异无统计学意义。比较两组间细胞遗传学疗效、分子学疗效、不良反应发生率及生存的差异。
结果
①格列卫组与格尼可组中位治疗时间分别为13（0.5~36）个月和11（1~31）个月。②格列卫、格尼可组完全血液学反应率差异无统计学意义[98.0%（201/205）对97.5%（115/118），χ2=0.123，P=0.725]。③格列卫、格尼可组3、6、12个月主要细胞遗传学反应率分别为（59.7±3.5）%对（59.1±4.7）%、（79.8±3.1）%对（80.3±4.1）%、（89.2±2.6）%对（87.1±4.3）%，差异无统计学意义（χ2=0.084，P=0.772）；格列卫、格尼可组3、6、12个月完全细胞遗传学反应率分别为（32.9±3.4）%对（35.2±4.5）%、（58.3±3.7）%对（64.8±4.8）%、（87.4±3.0）%对（87.3±4.7）%，差异无统计学意义（χ2=0.660，P=0.417）。④格列卫、格尼可组伊马替尼治疗后6、12个月主要分子学反应率分别为（24.9±3.3）%对（16.3±4.0）%、（57.0±4.1）%对（55.3±7.7）%，差异无统计学意义（χ2=1.617，P=0.204）；格列卫、格尼可组12个月分子学反应MR4.5差异无统计学意义[（14.9±3.2）%对（8.1±2.1）%，χ2=3.628，P=0.057]。⑤中位随访12个月时，格列卫、格尼可组的无进展生存率差异无统计学意义[（96.6±1.4）%对（93.3±2.5）%，χ2=2.293，P=0.130]，无事件生存率差异亦无统计学意义[（95.6±1.5）%对（93.3±2.4）%，χ2=2.124，P=0.145]。⑥格尼可组患者耐受性良好，其不良反应与格列卫组比较差异无统计学意义。
结论
国产伊马替尼格尼可与原研伊马替尼格列卫治疗CML-CP的疗效及安全性无明显差异。
Keywords: 白血病, 髓样, 慢性; 伊马替尼; 生物仿制药; 治疗结果; 药物毒性
Abstract
Objective
To evaluate the efficacy and safety of generic imatinib (Genike, Chiatai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd.) and imatinib (Glevic, Novartis, Switzerland) in newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP).
Methods
A retrospective study of 323 CML-CP patients (205 in Glivec treatment group and 118 in Genike group) who were ≥ 18 years old receiving imatinib monotherapy over the period of June 2013 to March 2016 was done to compare the differences of cytogenetics, molecular curative effect, survival, and adverse reactions between the two groups. The beginning dosage of imatinib was 400mg per day. There was no statistically difference between the two groups of patients on baseline.
Results
①The median duration of imatinib treatment was 13 (0.5–36) months in Glevic group and 11 (1–31) months in Genike group. ②The rate of complete hematological remission (CHR) had no statistically difference between Glivec and Genike treatment groups[98% (201/205) vs 97.5% (115/118), χ2=0.123, P=0.725]. ③Cumulative rates of major cytogenetic responses (MCyR) at 3, 6 and 12 months after imatinib treatment in Gleevec and Genike groups were (59.7±3.5) % vs (79.8±3.1) %, (89.2±2.6) % vs (59.1±4.7) %, (80.3±4.1) % vs (87.1±4.3) %, respectively, the difference was not statistically significant (χ2=0.084, P=0.772). Cumulative rates of complete cytogenetic response (CCyR) at 3, 6 and 12 months after imatinib treatment in Gleevec and Genike groups were (32.9±3.4) % vs (58.3±3.7) %, (87.4±3.0) % vs (35.2±4.5) %, (64.8±4.8) % vs (87.3±4.7) %, respectively, the difference was not statistically significant (χ2=0.660, P=0.417). ④Cumulative rates of major molecular responses at 6, 12 months after imatinib treatment in Glevic and Genike groups were (24.9±3.3) % vs (57.0±4.1) %, (16.3±4.0) % vs (55.3±7.7) %, respectively, there was no statistical significance (χ2=1.617, P=0.204). Cumulative rates of molecular response 4.5 (MR4.5) at 12 months after imatinib treatment in Glevic and Genike groups were (14.9±3.2) % vs (8.1±2.1) % (χ2=3.628, P=0.057), respectively. ⑤At a median follow-up of 12 months, the difference of progression-free survival (PFS) in Glevic and Genike groups had no statistical significance[(96.6±1.4) % vs (93.3±2.5) %, χ2=2.293, P=0.130]. The difference of event-free survival (EFS) had no statistical significance, either[(95.6±1.5) % vs (93.3±2.4) %, χ2=2.124, P=0.145]. ⑥Genike was well tolerated in patients with CML-CP and had no statistically significant difference in adverse events compared with Glevic group.
Conclusion
There were no statistically significant differences in efficacy and safety between Glevic and Genike treatment in newly diagnosed patients with CML-CP.
Keywords: Leukemia, myeloid, chronic; Imatinib; Biosimilar pharmaceuticals; Treatment outcome; Drug toxicity
伊马替尼作为第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），大大改善了慢性髓性白血病（CML）的疗效和生存，是CML患者的一线治疗选择。原研伊马替尼（瑞士诺华制药有限公司产品，商品名格列卫）治疗慢性期CML（CML-CP）患者预期8年总生存（OS）率为85%，无事件生存（EFS）率为81%，如果只考虑CML相关死亡，其预期8年OS率达93%[1]。但格列卫价格昂贵限制了其临床应用。尽管有慈善援助计划GIPAP资助，上海地区仅有41.9%的CML患者能够接受格列卫治疗[2]。2013年6月，正大天晴药业集团股份有限公司生产的国产伊马替尼（商品名格尼可）由中国食品药品监督管理局（CFDA）批准上市。我们基于中国CML联盟数据，对格尼可与格列卫治疗CML-CP患者的疗效及安全性进行了多中心回顾性比较研究。
病例与方法
1．病例：本研究病例资料来自于中国CML联盟4家医院：北京大学人民医院，苏州大学附属第一医院，山东大学齐鲁医院，中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院。入选标准：2013年6月至2016年3月期间按2008版WHO诊断标准诊断的≥18岁初发CML-CP患者，在初次诊断后6个月内接受标准剂量伊马替尼（格列卫或格尼可），应用格列卫或格尼可前未用过其他TKI，可有羟基脲治疗史。共纳入符合入选标准的初诊CML-CP患者323例（格列卫组205例，格尼可组118例）。所有患者伊马替尼疗程均≥3个月。
2．方法：格列卫和格尼可组伊马替尼起始剂量均为400 mg/d。骨髓染色体核型分析采用G显带技术。BCR-ABL转录本水平采用实时定量PCR法检测。根据患者不良反应调整剂量[1]。格列卫组伊马替尼平均剂量为396.9 mg/d，格尼可组为395.1 mg/d。
3．疗效评估及标准：按欧洲白血病网（ELN）2013年CML-CP疗效标准[3]评估疗效：①完全血液学反应（CHR）。②细胞遗传学疗效：分为完全细胞遗传学反应（CCyR）和主要细胞遗传学反应（MCyR）。③分子学疗效：分为主要分子学反应（MMR，BCR-ABL转录本比基线下降3个对数级）和分子学反应MR4.5（BCR-ABLIS≤0.003 2%，ABL转录本>32 000）。④疾病进展：进展到加速期（AP）、急变期（BC）或死亡。
4．安全性评估：按NCI/NIH 3.0版毒性分级标准进行分级。
5．随访：治疗初期每2周复查1次血常规，达稳定的CHR后每个月复查1次血常规，每2周复查1次血液生化指标；随访3个月后，每3个月复查1次血常规及生化指标。患者基线及治疗后3、6、12个月评估骨髓细胞形态学、染色体、骨髓BCR-ABL转录本水平。获得CCyR的患者，每3~6个月检测1次外周血BCR-ABL转录本水平。随访截止日期为2016年6月30日。中位随访期12.0（0.5~36.0）个月。无进展生存（PFS）时间定义为自患者接受治疗至进展至AP或BC或任何原因导致的死亡。EFS时间定义为患者接受治疗至发生任何以下事件：进展至AP或BC、任何原因导致的死亡及ELN2013定义的任何一种治疗失败[3]。
6．统计学处理：应用SPSS13.0软件进行数据分析。两组基线连续变量的比较采用2个独立变量的非参数秩和检验；两组分类变量的比较采用卡方检验；两组间细胞遗传学及分子学累积反应率比较采用Kaplan-Meier生存分析。OS及EFS采用Kaplan-Meier生存分析。
结果
一、临床特征
两组CML-CP患者基线指标（性别、年龄、伊马替尼治疗前病程、发病时Sokal评分、发病时血常规及骨髓原始细胞比例等）差异均无统计学意义（P>0.05），详见表1。格尼可组伊马替尼应用时间短于格列卫组[11（3~31）个月对13（0.5~36）个月，P<0.001]。
表1. 格列卫与格尼可治疗慢性期慢性髓性白血病患者的基线一般资料.
| 特征 | 格列卫组（205例） | 格尼可组（118例） | 统计量 | P值 |
| 年龄[岁，M（范围）] | 42（18~87） | 47（18~80） | −1.307（t值） | 0.192 |
| 男性[例（%）] | 142（69.2） | 72（61.0） | 2.281（χ2值） | 0.131 |
| TKI治疗前病程[月，M（范围）] | 0.5（0~6） | 0.5（0~7） | −0.710（z值） | 0.478 |
| Sokal评分[例（%）] | 2.086（χ2值） | 0.723 | ||
| 低危 | 92（44.9） | 50（42.4） | ||
| 中危 | 65（31.7） | 32（27.1） | ||
| 高危 | 33（16.1） | 25（21.2） | ||
| 数据缺失 | 15（7.3） | 11（9.3） | ||
| 诊断时血常规a | ||||
| WBC[×109/L，M（范围）] | 175（11~649） | 106（16~605） | −1.459（z值） | 0.145 |
| HGB[g/L，M（范围）] | 137（62~182） | 127（62~170） | −1.049（z值） | 0.294 |
| PLT[×109/L，M（范围）] | 357（59~1761） | 349（60~2 284） | −0.576（z值） | 0.565 |
| 骨髓原始细胞比例[M（范围）] | 0（0~0.100） | 0（0~0.090） | −0.792（z值） | 0.427 |
注：TKI：酪氨酸激酶抑制剂。a格列卫组、格尼可组有诊断时血常规资料的患者分别为174、99例
二、两组疗效比较
1．血液学反应：格列卫、格尼可组CHR率差异无统计学意义[98.0%（201/205）对97.5%（115/118），χ2=0.123，P=0.725]。
2．细胞遗传学反应：格列卫组与格尼可组3、6、12个月MCyR率分别为（59.7±3.5）%对（59.1±4.7）%、（79.8±3.1）%对（80.3±4.1）%、（89.2±2.6）%对（87.1±4.3）%，差异无统计学意义（χ2=0.084，P=0.772）（图1A）。格列卫组与格尼可组3、6、12个月CCyR率分别为（32.9±3.4）%对（35.2±4.5）%、（58.3±3.7）%对（64.8±4.8）%、（87.4±3.0）%对（87.3±4.7）%，差异无统计学意义（χ2=0.660，P=0.417）（图1B）。
图1. 格列卫与格尼可治疗慢性期慢性髓性白血病患者的累积细胞遗传学反应.
A：主要细胞遗传学反应；B：完全细胞遗传学反应
3．分子学反应：格列卫、格尼可组伊马替尼治疗后6、12个月MMR分别为（24.9±3.3）%对（16.3±4.0）%、（57.0±4.1）%对（55.3±7.7）%，差异无统计学意义（χ2=1.617，P=0.204）（图2A）。格列卫、格尼可组12个月分子学反应MR4.5率分别为（14.9±3.2）%、（8.1±2.1）%，差异无统计学意义（χ2=3.628，P=0.057）（图2B）。格列卫、格尼可组治疗3个月时获得分子学疗效的患者分别为175、95例，两组BCR-ABLIS≤10%的患者分别为125例（71.4%）、61例（64.2%）。
图2. 格列卫与格尼可治疗慢性期慢性髓性白血病患者的累积分子学疗效比较.
A：主要分子学反应；B：分子学反应MR4.5
4．疾病进展与生存：中位随访12个月时，格列卫、格尼可组的PFS率差异无统计学意义[（96.6±1.4）%对（93.3±2.5）%，χ2=2.293，P=0.130]，EFS率差异亦无统计学意义[（95.6±1.5）%对（93.3±2.4）%，χ2=2.124，P=0.145]，见图3。随访时间内，按ELN2013年CML-CP疗效标准[3]，格列卫组15例（7.3%）、格尼可组10例（8.4%）患者发生耐药，差异无统计学意义（χ2=0.139，P=0.829）；疗效警告患者例数：格列卫组27例（13.1%），格尼可组10例（8.4%），差异无统计学意义（χ2=1.695，P=0.276）。格列卫及格尼可组各死亡1例，其中1例治疗后4个月进展为急变死亡，另1例服用格尼可10个月未获细胞遗传学反应，改用达沙替尼后获CCyR，15个月后继发T淋巴母细胞淋巴瘤死亡。
图3. 中位随访12个月时格列卫、格尼可组无进展生存率（A）和无事件生存率（B）比较.
三、不良反应
格列卫组与格尼可组可评价不良反应的患者分别为134、86例。
1．非血液学不良反应：3/4级非血液学不良反应仅为皮疹，格列卫组5例（3.7%）、格尼可组3例（3.5%），差异无统计学意义（χ2=0.230，P=0.750）。8例患者均因皮疹不耐受而中断伊马替尼治疗，格列卫组中位伊马替尼疗程为4.2（1.2~6.0）个月，格尼可组为3（2.8~8.0）个月。其他非血液学不良反应发生率两组间差异无统计学意义。详见表2。
表2. 格尼可与格列卫治疗慢性期慢性髓性白血病患者的不良反应比较[例（%）].
| 不良反应 | 格列卫组（134例） |
格尼可组（86例） |
χ2值 | P值 | ||
| 所有级别 | 3/4级 | 所有级别 | 3/4级 | |||
| 非血液学不良反应 | ||||||
| 皮疹 | 35（26.1） | 5（3.7） | 20（23.3） | 3（3.5） | 0.230 | 0.750 |
| 乏力 | 15（11.2） | 0（0） | 10（11.6） | 0（0） | 0.010 | 1.000 |
| 恶心 | 30（22.4） | 0（0） | 23（26.7） | 0（0） | 0.539 | 0.519 |
| 腹泻 | 17（12.7） | 0（0） | 9（10.5） | 0（0） | 0.251 | 0.674 |
| 骨关节痛 | 26（19.4） | 0（0） | 15（17.4） | 0（0） | 0.134 | 0.859 |
| 肌肉痉挛 | 12（9.0） | 0（0） | 6（7.0） | 0（0） | 0.278 | 0.802 |
| 水肿 | 91（67.9） | 0（0） | 52（60.5） | 0（0） | 1.269 | 0.311 |
| ALT/AST升高 | 4（3.0） | 0（0） | 3（3.5） | 0（0） | 0.043 | 1.000 |
| 血液学不良反应 | ||||||
| 中性粒细胞减少 | 53（39.6） | 14（10.4） | 30（34.9） | 12（14.0） | 0.488 | 0.569 |
| 贫血 | 50（37.3） | 13（9.7） | 31（36.0） | 10（11.6） | 0.036 | 0.887 |
| 血小板减少 | 53（39.6） | 14（10.4） | 35（40.7） | 7（8.1） | 0.029 | 0.889 |
2．血液学不良反应：格列卫、格尼可组3/4级中性粒细胞减少的发生率分别为10.4%（14/134）、14.0%（12/86），3/4级贫血发生率分别为9.7%（13/134）、11.6%（10/86），3/4级血小板减少的发生率分别为10.4%（14/134）、8.1%（7/86），两组间差异均无统计学意义。格列卫组2例、格尼可组1例患者因血液学不良反应而换用其他TKI，伊马替尼疗程分别为11、8个月。详见表2。
讨论
TKI治疗CML是肿瘤分子靶向治疗的典范。原研伊马替尼治疗初诊CML-CP获得了卓越的长期疗效，CML的NCCN治疗指南也因此而改变。尽管二代TKI尼洛替尼及达沙替尼早已成为CML-CP的一线治疗选择，伊马替尼以其卓越疗效及良好的耐受性仍是一线治疗首选的TKI之一[4]–[6]。
IRIS研究5年数据显示，接受格列卫一线治疗的553例CML-CP患者12个月累积MCyR、CCyR分别为85%、69%，6年累积最佳MCyR、CCyR分别为89%、83%[7]。ENESTnd研究[8]主要比较了尼洛替尼与伊马替尼的分子学疗效，对照组264例初治CML-CP患者接受了标准剂量的原研伊马替尼，67%的患者3个月时BCR-ABLIS≤10%，12个月MMR比例为27%。在达沙替尼与伊马替尼一线治疗初诊CML-CP的随机对照研究（DASASION）中，260例接受伊马替尼治疗的患者3个月BCR-ABLIS≤10%的比例为64%[9]–[10]。
格列卫一线治疗中国人群初发CML-CP也获得了卓越的疗效。2011年北京大学血液病研究所报道73例初诊CML-CP患者，接受格列卫作为一线治疗，6、12个月累积CCyR率分别为75%及89%，12个月MMR率为48%，中位随访40个月的PFS率为98%[11]。周励等[12]报告了达沙替尼与格列卫治疗初发CML-CP的多中心随机临床研究结果，19例应用格列卫治疗，中位随访38个月，12、36个月累积CCyR分别为68%、89%，18个月累积MMR为76%。多项研究显示，伊马替尼一线治疗初发中国CML-CP患者，12个月累积CCyR率及MMR率均高于欧美患者[11]–[13]。
2013年6月，国产仿制伊马替尼格尼可上市，给中国CML患者接受TKI治疗提供了更多选择。本研究首次回顾性比较了格尼可与格列卫治疗初发CML-CP患者的有效性和安全性。两组患者基线资料比较差异无统计学意义。由于格尼可上市时间较短以及各中心临床应用比较谨慎，故格尼可组病例数少于格列卫组，中位治疗时间亦较短，但两组疗效比较差异仍无统计学意义。
近年研究显示，早期分子学反应（3个月及6个月）不仅与更高的生存率有关，也与后期取得更深的分子学反应（如MMR、MR4.5）有关[9],[14]。本研究中，格列卫组与格尼可组伊马替尼治疗后3个月时BCR-ABLIS≤10%的比例分别为71.4%、64.2%，与ENESTnd（67%）[8]及DASASION（69%）[9]–[10]研究结果一致。本研究格列卫组与格尼可组12个月分子学反应MR4.5分别为（14.9±3.2）%、（8.1±2.1）%，差异无统计学意义（P=0.057）。格列卫与格尼可两组PFS、EFS比较差异也无统计学意义，与格列卫的既往报道基本一致。
两组间非血液学不良反应中，3/4级不良反应仅为皮疹，两组3/4级皮疹分别占5.2%（格列卫组）及3.5%（格尼可组）。其他不良反应两组间差异无统计学意义。
总之，本回顾性研究基于中国CML联盟的多中心数据，证实了国产伊马替尼格尼可治疗初治CML-CP患者的疗效及安全性与格列卫比较差异无统计学意义，为格尼可在临床广泛应用提供了临床数据支持。
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