Abstract
目的
评估Ph染色体和BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者体质性症状负荷。
方法
用骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表（MPN-SAF-TSS）对628例MPN患者进行现场调查。
结果
疲劳在真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）患者中的症状负荷和发生率均最高[分别为（3.46±2.97）、（3.47±2.99）、（4.74±3.04）分和76.0%、76.2%、89.9%]。患者的总症状负荷由高到低依次为PMF、PV、ET[分别为（28.9±19.1）、（19.2±16.8）、（17.1±15.3）分]，PMF与PV、ET比较差异均有统计学意义（χ2=6.371，P=0.021；χ2=14.020，P<0.001），PV与ET之间差异无统计学意义（χ2=2.281，P=0.191）。
结论
MPN-SAF-TSS评估量表可有效评估MPN患者体质性症状，PV、ET和PMF患者中PMF的总症状负荷最高，用MPN-SAF-TSS评估量表进行症状评估应列为MPN治疗研究的评价指标。
Keywords: 骨髓增殖性肿瘤, 骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表, 症状
Abstract
Objective
To investigate the value of myeloproliferative neoplasms Symptom Assessment Form total symptom score (MPN-SAF-TSS) in assessing constitutional symptoms among Ph/BCR-ABL negative myeloproliferative neoplasm (MPN) patients.
Methods
A cohort of 628 MPN patients were evaluated by MPN-SAF-TSS.
Results
Fatigue was the most common symptom (76.0%, 76.2% vs 89.9%) and the highest average severity of all the symptoms (3.46±2.97, 3.47±2.99 vs 4.74±3.04 scores) among polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET) and primary myelofibrosis (PMF) patients. Using the MPN-SAF-TSS analysis, PMF patients showed highest burden of symptoms (28.9±19.1), followed by PV patients (19.2±16.8), and finally ET patients (17.1±15.3). Instinct differences were observed between PMF and PV patients (χ2=6.371, P=0.021), PMF and ET patients (χ2=14.020, P<0.001). No significant difference was found between PV and ET patients (χ2=2.281, P=0.191).
Conclusion
MPN-SAF-TSS was effective in evaluating the symptomatic burden among Ph/BCRABL negative MPN patients and could be used for serial assessment in this clinical setting.
Keywords: Myeloproliferative neoplasms, Myeloproliferative neoplasms symptom assessment Form total symptom score, Symptom
真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）统称为Ph染色体/BCR-ABL阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPN）。此前研究证实PV和ET患者生存期几乎与正常人群没有显著性差别，但疾病相关体质性症状（constitutional symptoms）导致的患者生活质量下降是疾病的主要后果之一[1]。我们用目前国际公认的MPN总症状评估量表（MPN-SAF-TSS）[2]对628例MPN患者进行了症状评估，现将结果报道如下。
病例与方法
1．病例：自2012年1月至2014年2月共有628例MPN患者纳入研究。入组标准：①符合2008年WHO PV、ET和PMF诊断标准；②无精神疾病、认知障碍，意识清楚，能够准确表达意见；③愿意配合本研究。
2．调查项目：①患者一般资料：包括性别、年龄、婚姻状况、诊断、教育程度、诊断日期、填表日期、血栓史、既往和目前治疗药物（名称／用法／用量/持续时间）；填表当日血常规，主要包括白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（ANC）、血红蛋白（HGB）、血小板计数（PLT）、网织红细胞（Ret），以及肝脾肋缘下是否触及。②MPN-SAF-TSS评估量表包括以下10个症状：疲劳、早饱感、腹部不适、活动力、注意力、夜间盗汗、皮肤瘙痒、骨痛、发热和体重下降，每个症状分为11个等级，从无影响至最严重影响依次计为0~10分，全部10个症状积分相加即为MPN-SAF-TSS积分，范围0~100分。
3．调查方法：研究者以清晰容易理解的语言向患者解释研究内容、填写目的和用途，患者了解后自行填写调查问卷，完成后当场收回。
4．统计学处理：用SPSS18.0统计软件包进行分析。率的比较采用χ2检验，计量资料采用t检验，用均值±标准差表示。双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．临床特征：628例MPN患者中PV患者171例、ET患者269例、PMF患者188例。
171例PV患者中男性99例（57.9%），女性72例（42.1%），中位年龄58(30~82)岁，病史持续时间19(0~276)个月。存在血栓病史40例（23.4%）。肝脏肋缘下触及者5例（2.9%）。脾脏肋缘下触及者32例（18.7%）。患者入组时血常规检查：中位HGB163.5（106~243) g/L，中位WBC 7.30（2.94~30.20）×109/L，中位PLT 259（55~869）×109/L。131例（76.6%）患者接受过阿司匹林、羟基脲或干扰素等单药或联合治疗。
269例ET患者中男性111(41.3%)例，女性158(58.7%)例，中位年龄52(15~80)岁，中位病史持续时间5(0~175)个月。41例（15.2%）有血栓病史。肝脏肋缘下触及者2例（0.7%）。脾脏肋缘下触及者27例（10.0%）。患者入组时血常规检查：中位HGB 136.5（72~180）g/L，中位WBC 8.13（1.85~39.79）×109/L，中位PLT 614 (123~2 032)×109/L。164例（61.0%）接受过阿司匹林、羟基脲或干扰素等单药或联合治疗。
188例PMF患者中男性81(43.1%)例，女性107(56.9%)例，中位年龄55(22~82)岁，中位病史持续时间10(0~247)个月。10例（5.3%）有血栓病史。肝脏肋缘下触及者26例（13.8%）。脾脏肋缘下触及者122例（64.9%）。患者入组时血常规检查：中位HGB 105（33~188）g/L，中位WBC 6.92（0.41~77.73）×109/L，中位PLT 205.5(1~1 083)×109/L。138例（73.4%）接受过沙利度胺、泼尼松、骨化三醇、司坦唑醇或达那唑等单药或联合治疗。
2．MPN各亚型症状负荷：628例MPN患者全部完成MPN-SAF-TSS中10项条症状评估。
PV患者中50％以上存在疲劳（76.0%）、皮肤瘙痒（59.6%）和活动力不佳（50.9%），40%~50％的患者存在注意力不集中（49.1%）、早饱感（46.2%）、盗汗（45.0%）和骨痛（40.4%），30%~40％的患者存在腹部不适（39.8%）和体重下降（35.1%），发热（19.9%）发生率最低。负荷最高、最低的症状分别为疲劳[（3.46±2.97）分]、发热[（0.67±1.64）分]（表1）。
表1. 真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）患者的症状负荷和频率.
| 症状 | PV(171例) |
ET(269例) |
PMF(188例) |
||||||
| 例数 | 负荷(分，x±s) | 发生率(％) | 例数 | 负荷(分，x±S) | 发生率(％) | 例数 | 负荷(分，x±s) | 发生率(％) | |
| 疲劳 | 130 | 3.46±2.97 | 76.0 | 205 | 3.47±2.99 | 76.2 | 169 | 4.74±3.04 | 89.9 |
| 早饱感 | 79 | 1.89±2.70 | 46.2 | 135 | 1.75±2.37 | 50.2 | 130 | 3.27±3.21 | 69.1 |
| 腹部不适 | 68 | 1.53±2.43 | 39.8 | 121 | 1.37±2.09 | 45.0 | 117 | 2.68±3.00 | 62.2 |
| 活动力不佳 | 87 | 2.22±2.78 | 50.9 | 133 | 1.81±2.43 | 49.4 | 149 | 3.59±3.16 | 79.3 |
| 注意力不集中 | 84 | 2.04±2.69 | 49.1 | 148 | 2.12±2.69 | 55.0 | 126 | 3.02±3.15 | 67.0 |
| 夜间盗汗 | 77 | 1.85±2.71 | 45.0 | 111 | 1.60±2.51 | 41.3 | 122 | 3.31±3.49 | 64.9 |
| 皮肤瘙痒 | 102 | 2.54±2.78 | 59.6 | 127 | 1.67±2.45 | 47.2 | 100 | 2.26±2.92 | 53.2 |
| 骨痛 | 69 | 1.78±2.70 | 40.4 | 114 | 1.64±2.47 | 42.4 | 99 | 2.17±2.91 | 52.7 |
| 发热 | 34 | 0.67±1.64 | 19.9 | 49 | 0.44±1.19 | 18.2 | 51 | 0.85±1.89 | 27.1 |
| 体重下降 | 60 | 1.50±2.54 | 35.1 | 96 | 1.24±2.18 | 35.7 | 111 | 3.09±3.53 | 59.0 |
ET患者中50％以上存在疲劳（76.2%）、注意力不集中（55.0%）和早饱感（50.2%），40%~50％的患者存在活动力不佳（49.4%）、皮肤瘙痒（47.2%）、腹部不适（45.0%）、骨痛（42.4%）和盗汗（41.3%）。体重下降占35.7%，发热（18.2%）发生率最低。与PV患者一样，疲劳负荷最高[（3.47±2.99）分]，发热最低[（0.44±1.19）分]（表1）。
PMF患者中除发热（27.1%）低于50%，其余各症状的发生率均高于50%，而疲劳的症状负荷[（4.74±3.04）分]和发生率（89.9%）均最高。
3．MPN各亚型患者MPN-SAF-TSS症状负荷：628例完成MPN-SAF-TSS评估量表的MPN患者累计积分在0~90之间，各亚型总症状负荷由高到低依次为PMF[（28.9±19.1）分]（图1A）、PV[（19.2±16.8）分]（图1B）和ET[（17.1±15.3）分]（图1C）。PMF与PV、ET相比差异均有统计学意义（χ2=6.371，P=0.021；χ2=14.020，P<0.001），而PV与ET之间差异无统计学意义（χ2=2.281，P=0.191）。
图1. 原发性骨髓纤维化（A）、真性红细胞增多症（B）和原发性血小板增多症（C）患者总症状评分分布.
讨论
皮肤瘙痒、体重下降、性功能障碍、腹部不适、骨痛、发热等体质性症状是Ph染色体／BCR-ABL阴性的MPN患者最常见主诉[3]。依据MPN的常见症状，2011年美国、意大利和瑞典国际合作组制定了MPN症状评估表（MPN-SAF）[3]，2012年Emanuel等[2]在MPN-SAF的基础上制定了MPN-SAF-TSS。MPN-SAF-TSS评分仅用1个数值表示，比MPN-SAF更加直观，使MPN症状评估更加方便、精确，更加适用于临床应用，尤其是动态随访。
既往研究证实MPN-SAF-TSS评估量表对MPN各种疾病在其病程演进过程中均能通过症状负荷的高低清楚显示患者的疾病状态[2]。本研究结果表明，PMF患者的症状负荷和发生率均高于PV和ET患者，进一步证实了症状负荷反映疾病的严重程度，与Emanuel等[2]的研究结果相似。
既往对于MPN的治疗手段极其有限，主要以缓解症状和预防脏器功能损害为主，MPN的常规治疗药物（包括羟基脲）不能有效改善症状负荷[2]。2005年在Ph染色体/BCR-ABL阴性的患者中发现JAK2V617F突变[4]–[6]，2011年11月FDA批准第1个JAK抑制剂芦可替尼（Ruxolitinib）用于治疗国际预后积分系统（IPSS）中危-2和高危组PMF患者[7]–[8]，2014年12月该药被FDA批准用于治疗羟基脲疗效不佳或不能耐受的PV患者[9]。已有研究均证实与现有常规MPN治疗药物相比，芦可替尼可显著减轻患者的体质性症状[10]。MPN-SAF-TSS为这些新药的临床疗效评估提供了一个较为精准的工具。
综上，本研究再次证实MPN-SAF-TSS评估量表可有效评估MPN患者体质性症状，在PV、ET和PMF患者中PMF的总症状负荷最高，用MPN-SAF-TSS评估量表进行症状评估应列为MPN治疗研究的评价指标。
Funding Statement
基金项目：国家自然科学基金（81270585、81470297、81370611、81530008）
Fund program: National Natural Science Foundation of China（81270585, 81470297, 81370611, 81530008）
References
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