磁共振成像用于血液病患者铁过载评估的初步研究

Abstract

目的

比较磁共振成像（MRI）肝横向弛豫时间（T2*）、心T2*检测和血清铁蛋白（SF）评估铁过载的特征。

方法

对2011年11月至2014年6月69例患者进行肝脏、心脏MRI检查，并采集其各项临床数据进行分析。

结果

肝T2*与调整后铁蛋白（ASF）水平明显相关（P=0.003）。心T2*与肝T2*、ASF水平均无明显相关性。69例患者中，62例肝T2*诊断为铁过载，其中重度铁过载20例（32.26%）；47例ASF诊断为铁过载，其中重度14例（29.79%）；25例心T2*诊断为铁过载，无一例为重度铁过载。

结论

SF易受其他因素影响而无法完全客观地反映机体铁沉积水平；肝T2*检测可信度强、重复性好。心T2*不能正确评估全身铁过载的情况，仅仅是检测心脏铁沉积的一种手段。

铁过载又称铁负荷过多，是指由于铁的供给超过铁的需要，而引起体内总铁量过多，广泛沉积于肝脏、心脏等器官的实质细胞，导致重要脏器的结构损害和功能障碍。在血液病患者中，铁过载不仅损害器官功能，还可能加速白血病进展、增加感染风险而影响患者生存[1]。因此对于易发生铁过载的血液病患者，有必要进行体内铁负荷情况的检测和评估。临床评价机体铁含量的检测方法包括血清铁蛋白（SF）、肝脏活检测定肝铁浓度（LIC）、超导量子干涉仪（SQUID）和MRI检查等。本研究我们以69例患者为研究对象，比较磁共振成像（MRI）肝横向弛豫时间（T2*）、心T2*检测和SF评估铁过载的特征，旨在确定较为合适的铁过载评估方法。

病例和方法

1．病例资料：以2011年11月至2014年6月我科诊治的69例血液病患者为研究对象，男43例，女26例，中位年龄56（20~86）岁，诊断参照文献[2]–[3]标准。骨髓增生异常综合征（MDS）52例，按WHO（2008）标准分型，难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞（RARS）6例，难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）23例，难治性贫血伴原始细胞增多1型（RAEB-1）14例，RAEB-2 9例；骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）2例；再生障碍性贫血2例；骨髓纤维化3例；地中海贫血4例；溶血性贫血4例；多发性骨髓瘤2例。我们将MDS及MDS/MPN患者合并为MDS组，将其他血液病合并为非MDS组。69例患者中15例无输血史；54例输血患者中，中位输血量为32（4~260）U，中位输血频率为每月2（0.5~6）U。本研究获得我院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

2．MRI检测肝T2*及心T2*：采用德国Siemens公司Verio 3.0T磁共振成像系统，由熟练的操作者完成肝脏、心脏MRI的影像采集。腹部常规扫描包括冠状位及横轴位脂肪抑制T2*WI、同/反相位双回波T1*WI及弥散加权成像（DWI）序列。常规扫描后，使用多回波梯度回波序列采集肝脏轴位多回波T2*WI，扫描过程嘱患者呼气末屏气。成像参数：回波时间（TE）（2.0~11.8）ms，回波间隔0.6 ms，共16回波，重复时间（TR）200 ms，层厚10 mm，扫描时长17 s。随后进行心肌T2*成像，依次采集两腔心、四腔心定位像，在四腔心层面选择室间隔横径最大处采集心脏短轴位，使用多回波梯度回波序列，扫描过程嘱患者呼气末屏气。成像参数：TE（2.0~19.4）ms，回波间隔2.5 ms，共8回波，TR 22 ms，成像矩阵256×128，层厚10 mm，扫描时长12 s。

3．生化指标检测：抽取患者外周血20 ml，送我院生化免疫实验室进行检测。主要收集患者血清铁（SI）、SF、总铁结合力（TIBC）、血清C反应蛋白（CRP）及红细胞生成素（EPO）等指标。SF、EPO通过放射免疫法测定，SI、TIBC由常规化学法测定，CRP由免疫透射比浊法测定。由于前期研究发现SF与CRP呈显著正相关（r=0.414，P=0.002），故参照文献[4]方法，使用调整后铁蛋白（ASF）代替SF：当CRP>10 mg/L时，ASF=SF/log_10CRP；当CRP≤10 mg/L时，ASF=SF。

4．铁过载定义：参照文献[5]–[7]，本研究定义肝脏T2*值>6.3 ms为正常，1.4～6.3 ms为轻中度铁过载，<1.4 ms为重度铁过载；心脏T2*值>20 ms为正常，8~20 ms为轻中度铁过载，<8 ms为重度铁过载。ASF>1 000 µg/L诊断为铁过载。

5．统计学处理：应用SPSS 17.0软件进行统计学分析，肝T2*、心T2*与ASF诊断率的比较采用四格表卡方检验，采用线性回归分析肝T2*、心T2*、ASF与输血量及输血频率的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1．患者铁过载情况：69例患者的肝T2*、心T2*中位数分别为2.4（0.6~17.8）ms及21.2（12.7~47.1）ms。62例患者存在肝脏铁过载，其中轻中度42例（67.74%）、重度20例（32.26%）；25例存在心脏铁过载，均为轻中度，无一例重度；同时存在肝铁过载和心铁过载的有23例。ASF中位数为1 434（118~7 419）µg/L，通过ASF诊断为铁过载的有47例。

2．肝T2*、心T2*与ASF之间的关系：分析69例患者，发现肝T2*与ASF水平呈负相关（r=−0.349，P=0.003）；心T2*与ASF水平无明显相关性（P=0.489）；肝T2*与心T2*亦无明显相关性（P=0.490）。

3．肝T2*、心T2*、ASF 3种方法对69例患者的铁过载检测结果：目前尚无明确的铁过载诊断金标准，采用四格表法卡方检验观察T2*、心T2*与ASF铁过载的诊断特征，结果见表1~2。肝T2*发现的铁过载病例数比ASF发现的多15例，而心T2*诊断的铁过载病例数明显较少。肝T2*与ASF的检测铁过载的结果差异有统计学意义（χ²=5.609，P=0.030）；而心T2*与ASF检测结果之间差异无统计学意义（χ²<0.001，P=0.988）。

表1. 肝T2*与调整后铁蛋白（ASF）诊断铁过载的检测结果.

磁共振成像	ASF		合计
	≤1 000 µg/L	>1 000 µg/L
肝T2*>6.3 ms	5	2	7
肝T2*≤6.3 ms	17	45	62
合计	22	47	69

注：χ²=5.609，P=0.030

表2. 心T2*与调整后铁蛋白（ASF）诊断铁过载的检测结果.

磁共振成像	ASF		合计
	≤1 000 µg/L	>1 000 µg/L
心T2*>20 ms	14	30	44
心T2*≤20 ms	8	17	25
合计	22	47	69

注：χ²<0.001，P=0.988

4．肝T2*、心T2*、ASF与输血情况的关系：肝T2*与输血量之间呈低度线性相关（P值分别为0.009、0.021）；心T2*、ASF与输血量之间均无相关性（P值均>0.05）；肝T2*、心T2*、ASF与输血频率之间均呈线性相关（r分别为−0.321、0.253、0.312、0.257，P值分别为0.007、0.036、0.009、0.033）。

讨论

铁过载可诱发一系列生化反应，引起机体抗氧化系统受损，导致细胞膜、DNA的损伤甚至细胞凋亡[6],[8]。铁过载引起上述病理变化的机制尚不完全清楚，但对机体的损害越来越受到临床医师的重视[9]。肝脏是铁储存的最主要部位，肝脏铁过载常伴有不同程度的纤维化或肝硬化，甚至可能导致肝癌。心脏也是铁沉积的靶器官之一，心脏铁过载可伴发心肌收缩功能和舒张功能的下降，严重时可诱发心力衰竭。

SF是临床评估铁水平最常用的便捷方法，但易受其他因素（如感染、炎症、肿瘤等）影响，有时候不能真实反映体内的铁沉积情况[10]，因此在临床上的应用受到一定限制[11]。使用ASF代替实际所测得铁蛋白可减少炎症对铁蛋白的影响[4]。肝脏活检测定LIC曾是诊断铁过载的金指标，但由于创伤性较大，可重复性较差，难以广泛应用于临床[12]。SQUID因设备比较特殊不便于在临床上推广[13]。由于铁过载患者的脏器细胞内含有较多的铁微粒，可破坏磁场均匀性并引起磁野内弛豫时间（T1、T2，尤其T2*）缩短、迟豫率（R2*=1/T2*）延长，从而导致脏器信号强化缺失[14]；已有很多研究表明R2*值（1/T2*）与肝穿刺活检的测量结果呈正相关[15]–[17]。因此，MRI可通过含铁组织T2*的变化来评估铁沉积程度，这种非侵入性检测方法目前已成为评估心肌铁含量和肝铁浓度的金标准[18]。

国外学者于2011年曾回顾分析43例MDS患者，发现肝铁过载占81%，心脏铁过载占18.6%[19]。我们观察的54例MDS患者中，肝T2*异常（<6.3 ms）有50例（92.59%），而心T2*异常（<20 ms）有19例（35.19%）。

通过肝T2*、心T2*、ASF三种方法对69例患者进行分析后发现，肝T2*明确的铁过载共62例，ASF诊断的铁过载47例，而心T2*发现的铁过载仅25例。肝T2*诊断的铁过载病例数比ASF多15例，且两者对铁过载的检测结果差异有统计学意义（P=0.030），提示肝T2*对于铁过载的诊断优于ASF。心脏铁过载发生率远低于肝脏铁过载，无法正确评估全身铁过载的情况，只能作为心脏铁沉积水平的一种评估手段。

在研究肝T2*、心T2*与SF、ASF之间的关系时，发现肝T2*与ASF呈线性负相关（P=0.003）。通常情况下，体内铁增多时铁蛋白升高，从而引起靶器官（肝脏）铁沉积增加，表现为肝T2*下降，因此铁蛋白在一定程度上可以反映肝铁沉积状况，故与肝T2*成负相关。然而事实上，肝铁沉积很可能早在铁蛋白达到诊断标准（1 000 µg/L）前就已经开始。在临床实践中，容易受其他因素影响的ASF可能会出现假阳性。本组47例ASF>1 000 µg/L的患者中，有2例患者肝T2*属于正常范围（>6.3 ms），进一步分析这2例患者临床特征，其中1例MDS患者在MRI检查前1周有明显的呼吸道感染伴咳嗽发热，考虑感染导致了ASF明显升高；另1例自身免疫性溶血性贫血患者间接胆红素达75.6 mmol/L，考虑可能是自身免疫性反应导致ASF升高。由此可见，在诊断铁过载时，ASF的影响因素多于肝T2*，故肝T2*的稳定性略好于ASF。

本研究结果还显示，心T2*和肝T2*、ASF均无相关性（P值均>0.05），这与文献[20]–[21]结果一致，说明心脏铁沉积与肝脏铁沉积、全身铁水平间没有明确的关联，故ASF、肝T2*无法评估心脏铁沉积水平，而心T2*也不能反映肝铁过载。在25例心脏铁过载患者中，18例（72%）ASF≥1 000 µg/L，7例（28%）<1 000 µg/L。以上数据提示，虽然心脏铁沉积程度与ASF、肝铁浓度没有线性关系，但是随着ASF升高，合并心脏铁过载的比例随之上升。

在本研究中，肝T2*与输血量之间有明显相关性（P=0.021）；心T2*、ASF与输血量之间无相关性。而肝T2*、心T2*、ASF与输血频率之间均存在线性相关（P值分别为0.007、0.036、0.009）。这说明只要输注红细胞悬液，衰老红细胞内的铁即可进入肝细胞并引起铁沉积，输血越频繁，铁沉积越明显。但是输血并非SF升高的肯定原因，推断可能是MDS疾病本身的无效造血引起了铁蛋白升高；当患者频繁输血后，SF才会明显升高。List等[22]发现地拉罗司可使红细胞输注依赖的MDS患者的SF和LPI水平降低。因此，输血频率与铁过载关系密切，而LPI将有可能成为另一个评估铁过载的血液学指标。

综上所述，SF易受炎症因素影响而无法完全客观地反映机体铁沉积水平。肝T2*与ASF呈明显的线性关系，肝T2*检测可信度、重复性均优于ASF。心T2*和肝T2*、ASF均无相关性，因此ASF和肝T2*无法评估心脏铁沉积水平，而心T2*也不能评估全身铁过载的情况，仅仅是检测心脏铁沉积的一种手段。