原发乳腺淋巴瘤的研究进展

原发乳腺淋巴瘤（primary breast lymphoma, PBL）是一种发病率较低的淋巴瘤亚型，约占恶性乳腺肿瘤的0.5%，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1%、结外淋巴瘤的2%[1]–[3]。PBL包含多种组织学亚型，最常见的是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（56%~84%），其他少见的类型包括边缘区淋巴瘤（MZL）（9%~28%）、滤泡淋巴瘤（FL）（10%~19%）、伯基特淋巴瘤（BL）（<6%），罕见的包括间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）、外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）、霍奇金淋巴瘤（HL）等[1],[4]。近年来与隆胸相关的ALCL受到越来越多的关注。

一、PBL的诊断

1972年Wiseman和Liao提出的PBL诊断标准[5]至今仍被广泛使用：病灶位于乳腺，既往无其他部位淋巴瘤史，不存在全身广泛播散及乳腺外淋巴瘤病变，可有同侧腋窝淋巴结累及。

二、PBL的临床特征

PBL主要发生于女性，男性病例偶有报道[6]，提示性激素可能与PBL发病相关。西方国家患者的发病年龄为62~64岁，亚洲国家为45~53岁。多为单侧乳腺发病，右侧多于左侧（62%对37%）[7]，且病变多位于外上象限[8]。4%~13%的患者为双侧发病[7]，多见于妊娠或哺乳期患者[9]。双侧PBL患者的预后较单侧差[10]。Guo等[11]研究了1991至2007年的45例PBL患者，其中42例单侧PBL患者中只有1例累及中枢神经系统（CNS），而3例双侧PBL患者均有CNS累及，双侧PBL患者的无进展生存（PFS）期短于单侧PBL（5.8年对0.7年，P<0.001）。

PBL的临床症状不典型，以无痛性乳腺肿块进行性增大最为常见，肿块直径中位数为3 cm[7]，乳头内陷、橘皮样改变少见，发热、盗汗、体重减轻等全身症状也少见[12]。B症状少见可能与其病灶位置局限，不存在全身广泛播散及乳腺外淋巴瘤病变有关。PBL可以有红斑和水肿等炎性乳腺癌的表现[13]。20%以上患者的病变是在乳腺钼靶X线检查时发现的[4]。乳腺钼靶X线或超声并不能很好地区分乳腺淋巴瘤和乳腺癌，且发现时往往已经有较明显的肿块，因此影像学筛查的诊断作用不大[7]。PET-CT在PBL的诊断、分期、治疗反应评价和监测复发等方面均有价值[14]。乳腺肿块FDG摄取增高时，应考虑到PBL的可能性。单靠临床表现和影像学表现，PBL难以与其他乳腺恶性肿瘤区分，确诊仍需要活检病理证实[4]。

三、PBL分期和预后

PBL的分期依赖于PET-CT和骨髓活检。根据文献[5]的定义，PBL只有ⅠE期（局限于乳腺内）和ⅡE期（累及腋窝淋巴结），诊断时70%的患者为ⅠE期[2]。ⅠE期患者5年总生存（OS）率为78%~83%，ⅡE期患者为20%~57%[4]。对于双侧乳腺发病的患者，到底该归为ⅠE期、ⅡE期还是Ⅳ期仍有争议[4]。以下因素可能预示着较差的预后：Ann Arbor分期>ⅠE、较差的体能状态[15]、高乳酸脱氢酶（LDH）、肿块>4~5 cm[16]、红细胞沉降率>30 mm/1 h[17]、血清可溶性IL-2> 1 000 kU/L[18]、累及双侧乳腺、高肿瘤微血管密度[19]、分期调整的国际预后指数（年龄> 60岁、ECOG≥2分、Ann Arbor分期Ⅱ期、LDH高于正常）评分>2[7],[20]等。

四、治疗

1．手术治疗：在一项日本的包含380例PBL患者的回顾性研究中，单纯手术的ⅠE期和ⅡE期患者，5年OS率分别为40.5%和20.5%。在手术基础上联合化疗，OS率分别提高至57.2%和47.0%[21]。Jennings等[22]分析了文献报道的465例PBL患者，发现乳房切除术不能改善OS，也不能预防复发。Radkani等[23]回顾了30年收治的28例PBL患者，发现在随访过程中复发或进展的7例患者中6例曾接受过手术治疗。以上3项回顾性研究均未显示手术治疗能够改善患者的生存。更有甚者，国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）的数据提示根治性乳腺切除术增加了死亡风险（HR=2.4，95%CI 1.2~4.8，P=0.030）[10]。应避免明确诊断所需活检之外的手术干预。PBL易被误诊为乳腺癌而行乳腺切除术，一旦明确诊断为PBL，在伤口愈合后应尽快施以放疗加化学免疫治疗[4]。而近年来颇受关注的隆胸相关ALCL，治疗首选手术切除纤维囊和乳房假体。Miranda等[24]随访了1997至2012年文献报道的60例植入性隆胸手术后ALCL患者：42例（70%）患者病变局限于纤维囊内，表现相对惰性，切除纤维囊和乳房假体后完全缓解（CR）率达93%，联合全身化疗并不能改善OS（P=0.44）和PFS（P=0.28）；18例（30%）有乳腺肿块的患者临床表现侵袭，其OS（P=0.052）和PFS（P=0.005）差于病变局限于纤维囊内的患者，CR率为72%。

2．化疗：关于PBL的一线化疗方案目前尚未达成共识，但公认需包含至少4个周期的以蒽环类药物为基础的治疗。Yhim等[25]发现少于4个周期的化疗对5年PFS和OS都有不利影响（P<0.001）。Aviles等[26]分析了104例接受CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+氢化泼尼松）或R（利妥昔单抗）-CHOP方案治疗的原发乳腺DLBCL（PB-DLBCL）患者资料，其中77例为非生发中心（non-GCB）起源。接受R-CHOP方案治疗的患者中，生发中心（GCB）起源型患者的CR率、无病生存（DFS）率、OS率分别为80%、60%、60%，non-GCB型患者分别为77%、56%和66%；接受CHOP方案治疗的患者中，non-GCB起源的患者CR率、DFS率、OS率分别为82%、52%、52%，GCB起源的分别为72%、54%、54%。该研究表明细胞起源及是否使用利妥昔单抗对PB-DLBCL预后影响不大。而Niitsu等[18]分析了30例PBL患者，其中23%采用CyclOBEAP方案（环磷酰胺+长春新碱+博来霉素+依托泊苷+多柔比星+氢化泼尼松），77%采用CHOP方案化疗，non-GCB起源的患者5年PFS率低于GCB组（63.6%对90.9%，P=0.045），两组5年OS率差异无统计学意义（84.8%对90.0%，P=0.720）。

多数研究结果表明，在化疗基础上联合利妥昔单抗并没有显著改善PFS和OS[7],[25]。Aviles等[27]进行了一项前瞻性的单臂研究。32例新诊断的PBL患者接受6个周期利妥昔单抗加CEOP（环磷酰胺+表柔比星+长春新碱+泼尼松）方案治疗，在末次化疗结束后4周接受30 Gy的放疗（照射野包括乳腺、腋窝、锁骨上淋巴结），CR率、无事件生存（EFS）率和OS率分别为87%、75%和63%。患者可以耐受该化疗强度，但临床疗效并未获得提高。目前只有Zhao等[19]的回顾性研究（31例PBL患者）显示利妥昔单抗对PBL有明显的益处。他们分析发现使用R-CHOP方案组5年OS率优于CHOP组（82.0%对67.0%，P=0.038）；该回顾性研究中PBL患者5、10、15年OS率分别为71.2%、56.3%、35.4%，PFS率分别为56.9%、46.4%、29.6%。最近有报道称利妥昔单抗可以降低DLBCL的CNS复发率（3.7%对5.0%~7.0%），尤其是在早期、低IPI评分的患者作用更加明显，在PB-DLBCL尚无明确报道[28]。虽然利妥昔单抗在改善预后方面的效果不尽如人意，但为了更好地根除淋巴瘤及减少CNS复发，利妥昔单抗还是会常规应用于PBL患者的治疗中[1]。

3．放疗：多数研究者认为，化疗联合局部放疗能获得较好的结果[23]。放疗部位一般包括患侧乳房、胸壁、同侧腋窝和锁骨上淋巴结区[3]，剂量大多在30~45 Gy[1]。Jennings等[22]分析了465例PBL患者，发现放疗可以改善患者的OS率（47.9%对37.1%，P=0.070），特别是在没有腋窝淋巴结累及的情况下，未接受放疗的患者死亡风险是接受放疗患者的2.42倍（P=0.002）。接受化疗或化疗联合放疗的淋巴结阳性ⅡE期患者生存明显改善（P=0.001），但化疗联合放疗组的生存与单独化疗组无明显差异。Shao等[20]回顾性分析了30例PBL患者，发现接受放疗患者的PFS优于未接受放疗患者（P=0.02），含蒽环类药物的化疗联合放疗组的OS优于单纯化疗或者放疗组（P=0.001）[10],[22]。Aviles等[29]在2005年进行了关于PBL（DLBCL）的随机试验。他们将患者随机分为化疗联合放疗、单纯化疗（CHOP-21）、单纯放疗（45 Gy）三组，EFS率分别为83%、57%、50%（P<0.01），10年OS率分别为76%、50%、50%（P<0.01）。化疗联合放疗患者的EFS率和OS率都有改善。Martinelli等[30]回顾性研究了36例原发乳腺FL（PB-FL）和24例原发乳腺MZL（PB-MZL）患者，8例接受放疗的PB-FL患者以及8例接受放疗的PB-MZL患者在照射野范围内均无复发，8%的复发发生在远处，因此推荐将放疗纳入PB-FL和PB-MZL的一线治疗。在利妥昔单抗时代，放疗的长期获益需要更多的证据支持[1]。

4．CNS复发的预防：由于PBL例数较少，CNS受累的发生率难以评估。Hosein等[7]回顾性分析了北美多中心PBL协作组1992至2012年间的76例患者资料，发现CNS复发率达16%（软脑膜受累占5%，8%累及脑实质，3%软脑膜和脑实质均累及）。由于部分高危的患者在病程中进行了CNS预防，实际的CNS复发率可能更高。Yhim等[31]对25例PB-DLBCL患者和75例DLBCL进行配对分析发现，R-CHOP治疗后的PB-DLBCL和淋巴结DLBCL相比，CNS复发的3年累积发生率分别为23.6%和1.4%（P<0.001）。值得注意的是，2例使用甲氨蝶呤鞘内注射预防的PB-DLBCL患者均未发生CNS复发。有理由认为PB-DLBCL的CNS复发风险高于淋巴结DLBCL[32]。与淋巴结DLBCL的CNS复发相似，PB-DLBCL的CNS复发也多发生在治疗结束后2年内[7]。Caon等[2]研究了50例PBL患者，中位随访3.50（0.07~17.50）年，其中16例组织学类型为惰性（包括MALT、MZL、SLL、FL1级、FL 2级、FL3a、LPL等），34例为侵袭性（包括DLBCL、BL、FL3b、MCL等），4例CNS复发均发生在侵袭性患者，CNS复发患者的中位生存期只有5（1~58）个月，侵袭性患者确诊后5年内CNS复发率为16%，12例接受R-CHOP治疗的患者均未发生CNS复发。PBL患者CNS受累的主要部位是脑实质，全身预防性化疗（如大剂量甲氨蝶呤）可能优于CNS鞘注。ⅡE期（26%对11%）和高IPI（24%对13%）患者可能更易出现CNS复发[7]。虽然CNS复发患者的中位生存期很短，但由于资料有限，对PBL患者进行CNS预防的必要性仍有争论。鉴于其较高的发生率，在有高危因素（高IPI评分、LDH升高、双侧乳腺累及等）存在时，建议进行预防性鞘注降低CNS复发的风险[1]。

五、结语

PBL是一种罕见的疾病，无特征性的临床和影像学表现。对于PBL的治疗以及是否需要CNS预防，多个研究中心进行了回顾性和前瞻性研究，但至今仍没有定论。但已有证据表明PB-DLBCL比淋巴结DLBCL疗效更差。近年来，来那度胺、依鲁替尼等治疗淋巴结DLBCL的新型药物层出不穷，但这些药物对于PBL的疗效有待进一步研究。