在2008年WHO的髓系肿瘤的分型中，伴有inv（3）/t（3；3）的髓系肿瘤[包括骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）]因特殊的生物学表现及预后，被认为是独特的生物学类型[1]。国外对伴inv（3）/t（3；3）MDS/AML患者的临床特征和预后已经有了较多研究[2]–[4]，但在中国人群中，伴inv（3）/t（3；3）MDS/AML仍缺乏大规模临床资料研究资料[5]–[6]。我们对2005年1月至2018年2月收治的10例伴inv（3）/t（3；3）MDS/AML患者的临床资料进行总结，并进行相关文献复习。
病例与方法
1．病例资料：2005年1月至2018年2月浙江大学医学院附属第一医院收治的伴有t（3；3）的髓系肿瘤（MDS/AML）患者10例，其中男6例，女4例，中位年龄48（19~63）岁。诊断和疗效标准参照《血液病诊断及疗效标准》。其中M0 2例，M2 2例，M5 4例，另有2例为MDS转化AML。
2．治疗方案：10例AML患者在诊断明确后除1例患者自行放弃化疗外其余9例患者均进行化疗。其中5例予HAA方案（高三尖杉酯碱+阿克拉霉素+阿糖胞苷），1例予DA方案（柔红霉素+阿糖胞苷），2例予MA方案（米托蒽醌+阿糖胞苷），1例予IA方案（去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷）。
3．细胞遗传学检测：治疗前取肝素抗凝骨髓标本，采用活细胞直接法和24 h短期培养法制备染色体，采用R显带技术进行核型分析，正常核型分析≥20个分裂象、克隆性异常核型分析≥10个分裂象（未达要求者予以排除），参照《人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN2013）》进行核型描述。
4．随访：采用查阅病历或电话的方式进行随访。随访截止时间为2018年3月1日，主要随访指标为总生存（OS）时间，OS时间定义为从患者确诊至死亡或末次随访的时间。
5．统计学处理：用SPSS 22.0软件进行统计分析。采用Kaplan-Meier法进行生存分析。
结果
1．临床和细胞遗传学特征：10例伴inv（3）/t（3;3）髓系肿瘤患者均有不同程度的贫血，4例PLT增高。10例患者骨髓象均表现为原始细胞异常增高，多数巨核细胞增生异常，以小圆巨核细胞常见。染色体核型分析中10例患者中4例为单纯t（3;3），1例单纯inv（3），3例合并7号染色单体，3例伴随复杂异常，见图1、表1。
图1. t（3;3）髓系肿瘤患者染色体核型.
表1. 10例伴inv（3）/t（3;3）髓系肿瘤患者的临床特征与细胞遗传学结果.
| 例号 | 诊断 | 性别 | 年龄（岁） | WBC(×109/L)（ | PLT×109/L) | HGB(g/L) | 原始细胞比例 | 染色体核型 | 疗效 | 生存期（月） |
| 1 | AML-M2 | 女 | 46 | 3.19 | 154 | 69.0 | 0.535 | 46,XX,t(3;3)(q21;q26)[19]/46，XX[1] | 未缓解 | 3 |
| 2 | AML-M5a | 男 | 31 | 5.00 | 37 | 87.0 | 0.700 | 46,XY,t(3;3)(q21;q26)[1]/45，idem，−7[14]/46，XY[5] | 未缓解 | 6 |
| 3 | AML-M0 | 男 | 50 | 8.00 | 977 | 80.0 | 0.720 | 46,XY,t(3;3)(q21;q26)[10] | 未缓解 | 1 |
| 4 | MDS(RAEB-t)-M2a | 女 | 38 | 3.10 | 94 | 120.0 | 初诊MDS 0.150，转化M2a 0.600 | 初诊MDS：46，XX[20]转化M2a：46，XX，t(3；3)(q21；q26)[10] | 未缓解 | 16 |
| 5 | AML-M2a | 女 | 46 | 15.90 | 236 | 75.0 | 0.495 | 45,XX,t(3;3)(q21;q26),−7[19]/46，XX[1] | 未缓解 | 3 |
| 6 | AML-M0 | 男 | 19 | 82.80 | 604 | 90.1 | 0.790 | 44~45,XY,t(3;3)(q21;p26)[10]，der(6)(q27)[4]，−7/del(7)(q22)[6]，del(8)(q22)[10]，−19[4] | 未缓解 | 2 |
| 7 | AML-M5b | 男 | 63 | 89.00 | 180 | 93.3 | 0.785 | 46,XY,inv(3)(q21q26)[3]/46，XY[7] | 未缓解 | 3 |
| 8 | AML-M5 | 女 | 50 | 336.00 | 245 | 89.0 | 0.480 | 46,XX,t(3;3)(q21;q26)[20] | 缓解 | 27 |
| 9 | MDS(RAEB-1)-AML | 男 | 58 | 71.20 | 308 | 64.0 | 初诊MDS 0.085，转化AML 0.410 | 初诊MDS：46，XY[20]转化AML：45，XY，t(3；3)(q21q26)，−5，del(12)(p13)[8]/45，idem，del(9)(q13q22)[2] | 未缓解 | 3 |
| 10 | AML-M5b | 男 | 56 | 15.00 | 345 7 | 9.0 | 0.630 | 46,XY,t(3;3)(q21;q26),der(16) t(8;16)(q22;q24)[8]/46，idem，+8，−21[2] | 未缓解 | 2 |
注：AML：急性髓系白血病；MDS：骨髓增生异常综合征；RAEB-t：难治性贫血伴原始细胞增多转化型
2．疗效及生存分析：10例患者中1例在1个疗程诱导治疗后缓解，后进行亲缘全相合异基因造血干细胞移植，存活至今（27个月），其余均未缓解。中位生存时间3（1~27）个月（表1）。
讨论
文献报道inv（3）/t（3;3）常见于除M3外的AML，也可见于MDS[2]，但鉴于两者之间有交叉临床病理学特征、相同分子发病机制及相似临床预后，有学者建议把这两类疾病统一定义为伴有inv（3）/t（3;3）AML或髓系肿瘤，而不管骨髓原始细胞数多少[7]。本研究中，10例患者中有8例初发即为AML，另2例初发为MDS，后转化为AML。
EVIl的异常表达几乎在所有伴有inv（3）/t（3；3）的AML中均能被检测，Bobadilla等[8]报道用间期免疫荧光杂交方法可以检测AML的3q26.2/EVIl重排。既往研究认为3q26位点EVIl基因与3q21位点编码核糖体结合蛋白1（Ribophorin l，RPNl）连接，形成融合基因，此时RPNl基因可以作为EVIl基因的增强序列增加EVIl的表达[9]。然而近期研究发现，inv（3）/t（3;3）促进GATA2的增强子，作用于EVIl，促使后者表达增高，同时伴随GATA2功能减低[10]。本研究只有1例患者进行了EVIl基因检测，其结果为阳性，与遗传学的结果相呼应，这也一定程度上提示EVIl基因与inv（3）/t（3;3）有密切的关系。在白血病细胞株中发现，EVIl基因的异常表达可引起粒系、红系及巨核系的分化异常[11]，可能与inv（3）/t（3;3）AML患者骨髓中三系增生障碍密切相关。本组资料中骨髓粒系、巨核细胞多存在异常增生，尤其是巨核细胞增生较多，多有小圆巨核细胞，这也提示3q21q26位点异常与髓系、巨核系的增生异常是密切相关的。国外多项研究均认为伴inv（3）/t（3;3）的AML患者可表现为外周血PLT升高或正常[2]–[4]，本组10例患者中有4例血小板计数增高（其中2例明显增高），4例血小板计数在正常范围，1例血小板计数接近正常（94×109/L），1例血小板明显减少。
文献报道92%的t（3；3）患者至少存在一系的增生异常，合并染色体异常中以7号染色体单体最为常见[5]–[6]。本研究中3例患者可见7号染色体单体，其中1例为复杂核型，1例可见5号染色体单体伴复杂核型。复杂核型是一种AML预后不良的细胞遗传学标志[12]。这些预后不良的染色体异常可能与inv（3）/t（3；3）存在协同作用，影响伴inv（3）/t（3;3）MDS/AML的发生发展及预后。
目前伴inv（3）（q21q26）/t（3;3）（q21;q26）MDS/AML普遍被认为是一种进展迅速、对常规化疗效果不佳、生存期短的疾病[2]–[4]。本组8例患者化疗后未获得缓解，均在短期内死亡，中位生存时间仅为3个月，表明inv（3）（q21q26）/t（3；3）异常可以作为患者预后判断的一个重要参考指标。另外，文献报道造血干细胞移植能明显改善伴inv（3）/（3；3）AML患者的预后[13]–[14]。本组10例患者中有1例在缓解后进行异基因造血干细胞移植，预后良好。
总而言之，伴inv（3）/t（3;3）（q21;q26）髓系肿瘤是一类具有独特临床特征的疾病，患者常伴巨核细胞增多，血小板计数正常或升高，对化疗不敏感，预后极差，异基因造血干细胞移植可能有助于改善其预后。
Funding Statement
基金项目：国家自然科学基金青年基金（81500111）
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